本发明涉及一种盐酸小檗红碱的制备方法。
背景技术：
小檗红碱（berberrubine）又称9-脱甲基小檗碱，9-脱甲基黄连素等，因其红色而得名。分子式为c19h16no4cl，分子质量为321.33u，是高共轭电中性醌式结构，暗红色针状晶体，熔点280℃-282℃，碘化铋钾反应和亚甲二氧基反应阳性。与小檗碱（berberine）一样，是黄连等中药材的有效成分之一，属于原小檗碱类化合物，是一类异喹啉生物碱。已有研究和临床应用结果表明，原小檗碱类化合物具有抗肿瘤、降血糖、抗炎、降血脂、抗病原微生物、抗阿尔茨海默病、抗老年痴呆、抗心律失常等广泛的药理活性。
小檗红碱最先是从berberisevalgarisl分离得到的一种生物碱，从黄连中也能分离得到该化合物。小檗碱加热分解脱甲基可得到小檗红碱，研究表明，小檗碱体内代谢主要产物之一是小檗红碱。
当前，化学合成小檗红碱制备方法工艺繁琐，条件苛刻，产率低，产物纯度低，不利于大规模工业生产。
例如《现代应用药学》杂志第五卷第三期（浙江医科大学药学系陆道仁）公开了一种小檗红碱的制备方法，其工艺繁琐，反应时间长，产率只有75%～80%。
又例如中国专利文献cn109705113a（申请号201910020241.5）公开了一种以邻苯二酚为原料全合成小檗红碱的方法，包括以下制备过程：第一步，以邻苯二酚为原料，其纯度（w%）99，二甲基亚砜为溶剂，碳酸钾为缚酸剂，与二氯甲烷在130℃条件下，进行亚甲基化反应得到胡椒环；第二步，以乙酸乙酯为溶剂，胡椒环与2-氯乙胺在65℃以及催化剂条件下，一步法加成反应得到胡椒乙胺；第三步，以无水乙醇为溶剂，聚乙二醇和氢氧化钠为催化剂，邻苯二酚与二氯甲烷在60℃条件下，甲基化反应得到邻甲氧基苯酚；第四步，以乙腈为溶剂，三乙胺为缚酸剂，氯化镁为催化剂，邻甲氧基苯酚与多聚甲醛在65℃条件下，选择性甲酰化反应得到2-羟基-3-甲氧基苯甲醛；第五步，2-羟基-3-甲氧基苯甲醛与胡椒乙胺分别加入反应釜内,真空条件下，85℃，缩合反应25min，保温30min；降温后，继续投入镍基催化剂和溶剂，开启加压，加氢，升温至115℃，反应50min继续保温20min，产物降温至75℃，开启减压，蒸出部分溶剂；反应生成物加入盐酸，降温结晶，过滤得到结晶物；第六步，将盐酸盐缩合物晶体，加入热水中精制，除去杂质；第七步，将结晶物与乙二醛，在醋酸醋酐溶剂中，加入铜基催化剂，120℃条件下，保温反应2h，进行环合反应；反应液降温至80℃，减压蒸出部分溶剂；第八步，反应液降温至室温，向反应产物中加入盐酸和氧化剂，进行精制反应；第九步，向反应液中加入氨水，升温至80℃，并加入活性炭，进行精制反应，过滤得到反应液；第十步，向反应液中加入盐酸，降温结晶，过滤得到产物晶体初品；第十一步，用乙醇洗涤，干燥，得到产品小檗红碱。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种收率和纯度较高的盐酸小檗红碱的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是一种盐酸小檗红碱的制备方法，包括以下步骤：
①将盐酸小檗碱加入n-甲基吡咯烷酮中，加热至150℃～180℃，在该温度下反应至盐酸小檗碱消失。
②将步骤①得到的反应液降温至20℃～30℃，搅拌1～1.5小时。
③将步骤②得到的反应液缓慢滴加入惰性溶剂中，滴加完毕继续搅拌2～3小时。
④将步骤③得到的物料抽滤、洗涤、烘干得到盐酸小檗红碱固体。
上述步骤①中，每1kg盐酸小檗碱加入2l～3l的n-甲基吡咯烷酮中。
上述步骤③中，惰性溶剂为甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙醚、异丙醚中的一种或一种以上的组合物。
进一步的，步骤③中，相对于每1kg起始原料盐酸小檗碱，惰性溶剂用量为10l～15l。
上述步骤④中，洗涤时使用的洗涤剂，与步骤③中的惰性溶剂相同。
本发明具有积极的效果：本发明制备盐酸小檗红碱以盐酸小檗碱为原料，将盐酸小檗碱与n-甲基吡咯烷酮混合加热，反应完毕降温后加入惰性溶剂搅拌析晶得到盐酸小檗红碱。本发明采用新的合成路线和析晶工艺，大幅度提高了产品收率和纯度，路线收率达到85%～90%，产品纯度达到95%以上，且操作简单，条件温和，有利于大规模工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的盐酸小檗红碱的hplc图谱。
图2为实施例1制备的化合物的核磁共振h图谱。
图3为实施例1制备的化合物的核磁共振c图谱。
具体实施方式
本发明的盐酸小檗红碱的制备反应式如下：
（实施例1）
本实施例的盐酸小檗红碱的制备方法包括以下步骤：
①将1kg盐酸小檗碱加入2l的n-甲基吡咯烷酮中，加热至150℃～155℃，在该温度下反应，取样hplc检测中控，待盐酸小檗碱消失反应完毕；本实施例中反应3小时。
②将步骤①得到的反应液降温至25℃并搅拌1小时。
③将步骤②得到的反应液缓慢滴加入15l甲基叔丁基醚中，滴加完毕继续搅拌2小时。
④将步骤③得到的物料抽滤，抽滤得到的固体用1l甲基叔丁基醚洗涤，然后烘干得到盐酸小檗红碱固体864.3g，收率90%。
本实施例制备的盐酸小檗红碱的hplc图谱见图1，纯度为97.0%。
本实施例制备的化合物的核磁共振氢谱图见图2，核磁共振碳谱图见图3，确证为盐酸小檗红碱。
（实施例2）
本实施例的盐酸小檗红碱的制备方法包括以下步骤：
①将1kg盐酸小檗碱加入2.5l的n-甲基吡咯烷酮中，加热至155℃～160℃，在该温度下反应，取样hplc检测中控，待盐酸小檗碱消失反应完毕；本实施例中反应2小时。
②将步骤①得到的反应液降温至23℃，搅拌1.5小时。
③将步骤②得到的反应液缓慢滴加入15l正己烷中，滴加完毕继续搅拌2.5小时。
④将步骤③得到的物料抽滤，抽滤得到的固体用1.5l正己烷洗涤，然后烘干得到盐酸小檗红碱固体825.9g，收率86%。本实施例制备的盐酸小檗红碱的纯度为97.6%。
（实施例3）
本实施例的盐酸小檗红碱的制备方法包括以下步骤：
①将1kg盐酸小檗碱加入2l的n-甲基吡咯烷酮中，加热至160℃～165℃，在该温度下反应，取样hplc检测中控，待盐酸小檗碱消失反应完毕；本实施例中反应2小时。
②将步骤①得到的反应液降温至25℃，搅拌1.5小时。
③将步骤②得到的反应液缓慢滴加入10l正庚烷中，滴加完毕继续搅拌2小时。
④将步骤③得到的物料抽滤，抽滤得到的固体用1l正庚烷洗涤、烘干，得到盐酸小檗红碱固体835.7g，收率87%，纯度96.8%。
（实施例4）
本实施例的盐酸小檗红碱的制备方法包括以下步骤：
①将1kg盐酸小檗碱加入3l的n-甲基吡咯烷酮中，加热至165℃～170℃，在该温度下反应，取样hplc检测中控，待盐酸小檗碱消失反应完毕；本实施例中反应2.5小时。
②将步骤①得到的反应液降温至21℃，搅拌1小时。
③将步骤②得到的将反应液缓慢滴加入15l乙醚中，滴加完毕继续搅拌2小时。
④将步骤③得到的物料抽滤，抽滤得到的固体用1l乙醚洗涤、烘干，得到盐酸小檗红碱固体835.5g，收率87%，纯度97.1%。
（实施例5）
本实施例的盐酸小檗红碱的制备方法包括以下步骤：
①将1kg盐酸小檗碱加入3l的n-甲基吡咯烷酮中，加热至175℃～180℃，在该温度下反应，取样hplc检测中控，待盐酸小檗碱消失反应完毕；本实施例中反应2小时。
②将步骤①得到的反应液降温至22℃，搅拌1.5小时。
③将步骤②得到的将反应液缓慢滴加入15l异丙醚中，滴加完毕继续搅拌2小时。
④将步骤③得到的物料抽滤，抽滤得到的固体用1l异丙醚洗涤、烘干，得到盐酸小檗红碱固体826.1，收率86%，纯度96.5%。
1.一种盐酸小檗红碱的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
①将盐酸小檗碱加入n-甲基吡咯烷酮中，加热至150℃～180℃，在该温度下反应至盐酸小檗碱消失；
②将步骤①得到的反应液降温至20℃～30℃，搅拌1～1.5小时；
③将步骤②得到的反应液缓慢滴加入惰性溶剂中，滴加完毕继续搅拌2～3小时；
④将步骤③得到的物料抽滤、洗涤、烘干得到盐酸小檗红碱固体。
2.根据权利要求1所述的盐酸小檗红碱的制备方法，其特征在于：步骤①中，每1kg盐酸小檗碱加入2l～3l的n-甲基吡咯烷酮中。
3.根据权利要求1所述的盐酸小檗红碱的制备方法，其特征在于：步骤③中，惰性溶剂为甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙醚、异丙醚中的一种或一种以上的组合物。
4.根据权利要求3所述的盐酸小檗红碱的制备方法，其特征在于：步骤③中，相对于每1kg起始原料盐酸小檗碱，惰性溶剂用量为10l～15l。
5.根据权利要求1所述的盐酸小檗红碱的制备方法，其特征在于：步骤④中，洗涤时使用的洗涤剂，与步骤③中的惰性溶剂相同。
技术总结