本发明涉及一种取代二氢菲咯啉类化合物的合成方法。
背景技术：
联吡啶和菲咯啉作为双齿氮配体常用于稳定过渡金属配合物，在均相催化中应用很广泛，可作为有机、无机和超分子化学通用的起始材料，在分析检测、光电材料、传感器、生物医药等领域也有着广泛的用途。而二氢菲咯啉从电性上来讲，类似于联吡啶，从骨架的刚性上来看，更类似于菲咯啉，二氢菲咯啉作为金属的配体将存在特殊的性质。因此，开发高收率、官能团兼容性广、反应条件温和，绿色环保的合成方法，用于合成取代的二氢菲咯啉是吸引人的。
目前，合成二氢菲咯啉骨架有几种途径可以实现。比如以6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮和3-氨基丙烯醛为起始原料，乙二醇作溶剂，在180℃下反应50h可以获得二氢菲咯啉(j.org.chem.1985,50,3824)；通过苯乙醛、b-氨基酮盐酸盐和nh4oac在乙醇作溶剂的条件下回流也可得到单芳基取代的二氢菲咯啉(synthesis2003(17):2667-2670)；用zn(otf)2做催化剂，乙腈作溶剂，光照条件下3-乙烯-2,2-联吡啶可以发生电环化反应关环生成取代的二氢菲咯啉(chem.commun.,2008,609-611)等。与现有的方法相比，本发明无需使用金属催化剂，反应条件温和，底物适用性广，且通过调节温度或延长反应时间均能以高产率获得相对应的产物，体系简单。
技术实现要素：
本发明的目的是开发一种条件温和、操作简单、且底物适用广的取代二氢菲咯啉类化合物的高效合成方法。
本发明的技术方案如下：
一种合成取代二氢菲咯啉类化合物的方法，所述方法为：
以式(i)所示2-取代6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮、式(ii)所示炔丙胺类化合物为原料，醇为反应溶剂，于70～130℃(优选90℃)下反应3～24h(优选3h)，之后冷却至室温(20～30℃)，经分离纯化获得产物式(iii)所示取代二氢菲咯啉类化合物；
式(i)、式(ii)或式(iii)中：
r1为氢、卤素、烷基、苯基、取代苯基或杂芳基；所述卤素为氯或溴，所述烷基为c1～c3烷基；所述取代苯基的苯环上被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为c1～c3烷基、c1～c3烷氧基、氟或三氟甲基；所述杂芳基为吡啶、呋喃或噻吩；
r2为氢、甲基或苯基。
进一步，上述方法中：
所述式(i)所示2-取代6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮、式(ii)所示炔丙胺类化合物的物质的量之比为1：1.5～4；
所述反应溶剂为无水乙醇、苄醇、乙二醇或正丁醇，优选正丁醇；
所述反应溶剂的体积用量以式(i)所示2-取代6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮的物质的量计为3～5l/mol；
所述分离纯化的方法为：反应液冷却至室温，经减压浓缩后，进行柱层析分离，以石油醚/乙酸乙酯体积比8～3：1(优选5：1)的混合液为洗脱溶剂，200～300目碱性氧化铝为固定相，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，即得产物式(iii)所示取代二氢菲咯啉类化合物。
具体的，推荐如下操作方法：
将式(i)所示2-取代6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮、式(ii)所示炔丙胺类化合物、正丁醇和磁子加入到二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，反应液经减压浓缩后，以200～300目碱性氧化铝为固定相，石油醚/乙酸乙酯体积比5：1的混合液作淋洗剂，柱层析分离目标产物(iii)；
其中：式(i)所示2-取代6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮、式(ii)所示炔丙胺类化合物的物质的量之比为1：1.5；正丁醇的体积用量以式(i)所示2-取代6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮的物质的量计为5l/mol。
另外，也推荐如下操作方法：
将式(i)所示2-取代6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮、式(ii)所示炔丙胺类化合物、正丁醇和磁子加入到二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，接着升温至回流(130℃)继续反应12～24h，降至室温，反应液经减压浓缩后，以200～300目碱性氧化铝为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比5：1的混合液作淋洗剂，柱层析分离目标产物(iii)；
其中：式(i)所示2-取代6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮、式(ii)所示炔丙胺类化合物的物质的量之比为1：1.5；正丁醇的体积用量以式(i)所示2-取代6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮的物质的量计为5l/mol。
本发明的有益效果在于：
本发明合成方法无需加入金属作为反应的催化剂，反应条件温和，底物适用性广，且通过调节温度或延长反应时间均能以高产率获得相对应的产物，具有安全清洁的优点。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步阐述本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮和炔丙胺环合制备5,6-二氢-1,10-菲咯啉
原料酮为
将6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮(147mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为5:1做淋洗剂，柱层析分离5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到138mg红棕色液体，分离收率76％。产物的表征数据如下：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.68(d,j＝3.3hz,1h),7.52(d,j＝6.3hz,1h),7.19(dd,j＝7.6,4.7hz,1h),2.95(s,2h).
实施例2：2-甲基-四氢喹啉-8-酮和炔丙胺环合制备2-甲基-5,6-二氢-1,10-菲咯啉
原料酮为
将2-甲基-四氢喹啉-8-酮(161mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为5:1做淋洗剂，柱层析分离2-甲基-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到161mg红棕色固体，分离收率82％。产物的表征数据如下：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.67(d,j＝4.7hz,1h),7.52-7.50(m,1h),7.41(d,j＝7.7hz,1h),7.17(dd,j＝7.6,4.8hz,1h),7.07(d,j＝7.7hz,1h),2.91(s,4h),2.66(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ157.7,152.1,151.1,149.0,136.2,135.8,133.8,130.8,123.4,27.7,27.2,24.7.
实施例3：2-异丙基-四氢喹啉-8-酮和炔丙胺环合制备2-异丙基-5,6-二氢-1,10-菲咯啉
原料酮为
将2-异丙基-四氢喹啉-8-酮(189mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，升温至回流继续反应21h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为5:1做淋洗剂，柱层析分离2-异丙基-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到134mg红棕色液体，分离收率60％。产物的表征数据如下：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.73(d,j＝4.7hz,1h),7.52(dd,j＝15.9,7.7hz,2h),7.22–7.15(m,2h),3.37(dt,j＝13.9,7.0hz,1h),2.95(s,4h),1.35(d,j＝7.0hz,6h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ167.2,152.3,150.7,149.1,136.2,135.7,133.9,131.2,123.2,119.8,36.7,27.8,27.3,23.2.
实施例4：2-氯-四氢喹啉-8-酮和炔丙胺环合制备2-氯-5,6-二氢-1,10-菲咯啉
原料酮为
将2-氯-四氢喹啉-8-酮(182mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为5:1做淋洗剂，柱层析分离2-氯-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到164mg淡黄色固体，分离收率76％。产物的表征数据如下：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.69(d,j＝4.7hz,1h),7.54(d,j＝7.6hz,1h),7.49(d,j＝8.0hz,1h),7.22(dd,j＝8.0,6.3hz,2h),2.95(s,4h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ152.2,150.7,149.2,138.6,135.9,133.8,132.3,124.2,124.0,27.2,26.7.
实施例5：2-溴-四氢喹啉-8-酮和炔丙胺环合制备2-溴-5,6-二氢-1,10-菲咯啉
原料酮为
将2-溴-四氢喹啉-8-酮(225mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，升温至回流，继续反应12h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为8:1做淋洗剂，柱层析分离2-溴-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到169mg淡黄色固体，分离收率65％。产物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.71(d,j＝4.6hz,1h),7.55(d,j＝7.5hz,1h),7.40(s,2h),7.23(dd,j＝7.6,4.8hz,1h),2.96(s,4h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ152.9,150.6,149.3,141.3,138.4,136.0,133.8,132.8,128.1,124.1,27.2,26.9.
实施例6：2-苯基-四氢喹啉-8-酮和炔丙胺环合制备2-苯基-5,6-二氢-1,10-菲咯啉
原料酮为
将2-苯基-四氢喹啉-8-酮(223mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为5:1做淋洗剂，柱层析分离2-苯基-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到175mg淡黄色固体，分离收率68％。产物的表征数据如下：1hnmr(500mhz,cdcl3)δppm:8.75(d,j＝4.8hz,1h),8.15-8.11(m,2h),7.67(d,j＝7.8hz,1h),7.61(d,j＝7.8hz,1h),7.56(d,j＝7.6hz,1h),7.48-7.44(m,2h),7.39(t,j＝7.3hz,1h),7.23(dd,j＝7.6,4.8hz,1h),3.00(s,4h).
实施例7：2-(2,4,6-均三甲基苯基)-四氢喹啉-8-酮和炔丙胺环合制备2-(2,4,6-均三甲基苯基)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉
原料酮为
将2-(2,4,6-均三甲基苯基)-四氢喹啉-8-酮(265mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为5:1做淋洗剂，柱层析分离2-(2,4,6-均三甲基苯基)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到234mg淡黄色固体，分离收率78％。产物的表征数据如下：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.70(d,j＝4.7hz,1h),7.59(d,j＝7.7hz,1h),7.55(d,j＝7.5hz,1h),7.19(dd,j＝7.6,4.8hz,1h),7.14(d,j＝7.7hz,1h),6.89(s,2h),3.03(s,4h),2.30(s,3h),2.06(s,6h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ159.3,152.3,151.8,149.1,138.2,137.1,136.1,136.0,135.7,133.8,131.6,128.1,124.8,123.3,27.8,27.5,21.1,20.5.
实施例8：2-(2,4,6-三异丙基苯基)-四氢喹啉-8-酮和炔丙胺环合制备2-(2,4,6-三异丙基苯基)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉
原料酮为
将2-(2,4,6-三异丙基苯基)-四氢喹啉-8-酮(349mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，升温至回流，继续反应24h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为6:1做淋洗剂，柱层析分离2-(2,4,6-三异丙基苯基)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到257mg淡黄色固体，分离收率67％。产物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.66(d,j＝3.1hz,1h),7.56(dd,j＝18.5,7.6hz,2h),.22(d,j＝7.6hz,1h),7.18(dd,j＝7.6,4.7hz,1h),7.04(s,2h),3.05(s,4h),2.94-2.87(m,1h),2.65–2.54(m,2h),1.26(d,j＝7.0hz,6h),1.14(d,j＝6.8hz,6h),1.10(d,j＝6.9hz,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ159.2,152.2,151.4,149.0,148.6,146.5,137.0,135.6,135.48,133.8,131.5,125.1,123.3,120.7,34.5,30.5,27.7,27.5,24.3,24.1.
实施例9：2-(2-甲基苯基)-四氢喹啉-8-酮和炔丙胺环合制备2-(2-甲基苯基)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉原料酮为
将2-(2-甲基苯基)-四氢喹啉-8-酮(237mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为5:1做淋洗剂，柱层析分离2-(2-甲基苯基)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到193mg淡黄色固体，分离收率71％。产物的表征数据如下：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.71(d,j＝4.7hz,1h),7.60(d,j＝7.8hz,1h),7.56(d,j＝7.6hz,1h),7.48(d,j＝9.5hz,1h),7.32(d,j＝7.7hz,1h),7.26(d,j＝1.0hz,1h),7.25-7,24(m,2h),7.20(dd,j＝7.6,4.7hz,1h),3.02(s,4h),2.40(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ159.3,152.2,151.4,149.1,141.0,136.0,135.8,133.9,131.8,130.5,130.0,128.0,125.8,124.1,123.4,27.7,27.4,20.5.
实施例10：2-(3-甲基苯基)-四氢喹啉-8-酮和炔丙胺环合制备2-(3-甲基苯基)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉
原料酮为
将2-(3-甲基苯基)-四氢喹啉-8-酮(237mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为5:1做淋洗剂，柱层析分离2-(3-甲基苯基)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到218mg淡黄色固体，分离收率80％。产物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.74(d,j＝4.7hz,1h),8.04(d,j＝8.2hz,2h),7.65(d,j＝7.9hz,1h),7.58(d,j＝7.9hz,1h),7.55(d,j＝7.6hz,1h),7.27(d,j＝8.4hz,2h),7.22(dd,j＝7.6,4.7hz,1h),2.98(s,4h),2.39(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.0,152.1,151.5,149.0,139.5,138.3,136.6,135.9,134.1,132.4,129.62,128.5,128.1,124.3,123.5,120.8,27.7,27.4,21.6.
实施例11：2-(4-甲基苯基)-四氢喹啉-8-酮和炔丙胺环合制备2-(4-甲基苯基)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉
原料酮为
将2-(4-甲基苯基)-四氢喹啉-8-酮(237mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为5:1做淋洗剂，柱层析分离2-(4-甲基苯基)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到207mg淡黄色固体，分离收率76％。产物的表征数据如下：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.75(d,j＝4.6hz,1h),8.00(s,1h),7.87(d,j＝7.7hz,1h),7.67(d,j＝7.9hz,1h),7.62(d,j＝7.9hz,1h),7.58(d,j＝7.4hz,1h),7.36-7.34(m,1h),7.24(dd,j＝7.5,4.8hz,1h),7.21(d,j＝7.4hz,1h),3.01(s,4h),2.45(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ156.7,152.2,151.5,149.1,138.6,136.7,136.6,135.8,134.1,132.1,129.3,127.1,123.4,120.3,27.8,27.4,21.3.
实施例12：2-(3-甲氧基苯基)-四氢喹啉-8-酮和炔丙胺环合制备2-(3-甲氧基苯基)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉
原料酮为
将2-(3-甲氧基苯基)-四氢喹啉-8-酮(253mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为5:1做淋洗剂，柱层析分离2-(3-甲氧基苯基)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到190mg淡黄色固体，分离收率66％。产物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.73(d,j＝4.7hz,1h),7.72–7.64(m,3h),7.62(d,j＝7.9hz,1h),7.57(d,j＝7.2hz,1h),7.38(t,j＝7.8hz,1h),7.24(dd,j＝7.5,4.8hz,1h),6.95(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),3.91(s,3h),3.01(s,4h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ152.9,150.6,149.3,141.3,138.4,136.0,133.8,132.8,128.1,124.1,27.2,26.9.
实施例13：2-(4-甲氧基苯基)-四氢喹啉-8-酮和炔丙胺环合制备2-(4-甲氧基苯基)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉
原料酮为
将2-(4-甲氧基苯基)-四氢喹啉-8-酮(288mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为5:1做淋洗剂，柱层析分离2-(4-甲氧基苯基)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到219mg淡黄色固体，分离收率76％。产物的表征数据如下：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.73(d,j＝4.7hz,1h),8.10(d,j＝8.9hz,2h),7.61(d,j＝7.9hz,1h),7.57-7.56(m,1h),7.56-7.54(m,1h),7.21(dd,j＝7.6,4.8hz,1h),6.98(d,j＝8.9hz,2h),3.85(s,3h),2.97(s,4h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ160.40,156.44,152.26,151.44,149.06,136.60,135.80,134.13,132.29,131.76,128.58,123.42,119.90,114.03,55.42,27.83,27.35.
实施例14：2-(3-三氟甲基苯基)-四氢喹啉-8-酮和炔丙胺环合制备2-(3-三氟甲基苯基)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉
原料酮为
将2-(3-三氟甲基苯基)-四氢喹啉-8-酮(291mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为5:1做淋洗剂，柱层析分离2-(3-三氟甲基苯基)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到248mg淡黄色固体，分离收率76％。产物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.76(d,j＝4.0hz,1h),8.39(d,j＝7.6hz,1h),8.32(s,1h),7.71(d,j＝7.9hz,1h),7.68(d,j＝7.9hz,1h),7.65(d,j＝7.6hz,1h),7.61-7.59(m,2h),7.29–7.26(m,1h),3.04(s,4h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ155.2,151.8,151.7,149.0,140.3,136.8,135.8,134.1,133.2,130.9(q,j＝32.2hz),125.3(q,j＝4.0hz),130.7,124.3(q,j＝272.3hz),123.9(q,j＝3.2hz),123.7,120.7,27.5,27.3.
实施例15：2-(4-三氟甲基苯基)-四氢喹啉-8-酮和炔丙胺环合制备2-(4-三氟甲基苯基)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉
原料酮为
将2-(4-三氟甲基苯基)-四氢喹啉-8-酮(291mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为8:1做淋洗剂，柱层析分离2-(4-三氟甲基苯基)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到189mg淡黄色固体，分离收率58％。产物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.75(d,j＝4.7hz,1h),8.24(d,j＝8.1hz,2h),7.71(d,j＝8.3hz,2h),7.69(d,j＝7.9hz,1h),7.66(d,j＝7.9hz,1h),7.58(d,j＝7.6hz,1h),7.25(dd,j＝7.2,4.4hz,1h),3.02(s,4h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ155.2,152.0,151.8,149.2,142.9,136.9,134.2,133.4,130.6(q,j＝32.1hz),127.6,125.6(q,j＝3.6hz),124.3(q,j＝270.1hz),123.7,120.9,27.6,27.4.
实施例16：2-(4-氟苯基)-四氢喹啉-8-酮和炔丙胺环合制备2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉
原料酮为
将2-(4-氟苯基)-四氢喹啉-8-酮(241mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，升温至回流，继续反应12h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为8:1做淋洗剂，柱层析分离2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到193mg淡黄色固体，分离收率70％。产物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.75(d,j＝3.8hz,1h),8.17–8.09(m,2h),7.63(s,2h),7.59(d,j＝7.4hz,1h),7.27-7.25(m,1h),7.14(t,j＝8.5hz,2h),3.02(s,4h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ164.3,162.7,155.8,151.9,151.6,149.0,136.8,136.0,135.7(d,j＝2.4hz),134.2,132.4,129.1(d,j＝8.4hz),123.6,120.3,115.6(d,j＝21.7hz),115.4,27.7,27.3.
实施例17：2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-四氢喹啉-8-酮和炔丙胺环合制备2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉
原料酮为
将2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-四氢喹啉-8-酮(241mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为5:1做淋洗剂，柱层析分离2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到185mg淡黄色固体，分离收率67％。产物的表征数据如下：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.71(d,j＝3.3hz,1h),7.61(s,2h),7.56(d,j＝7.5hz,1h),7.32(s,2h),7.23(dd,j＝7.5,4.8hz,1h),3.98(s,6h),3.88(s,3h),3.00(s,4h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ156.8,153.5,152.0,151.5,149.0,139.0,136.6,135.8,135.6,134.1,132.4,123.6,120.7,104.8,61.0,56.4,27.7,27.4.
实施例18：2-(2-呋喃)-四氢喹啉-8-酮和炔丙胺环合制备2-(2-呋喃)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉原料酮为
将2-(2-呋喃)-四氢喹啉-8-酮(213mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为8:1做淋洗剂，柱层析分离2-(2-呋喃)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到159mg淡黄色固体，分离收率64％。产物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.72(d,j＝4.7hz,1h),7.63(d,j＝7.9hz,1h),7.57(d,j＝7.9hz,1h),7.54(d,j＝7.6hz,1h),7.52(d,j＝1.0hz,1h),7.24(d,j＝3.4hz,1h),7.22(dd,j＝7.6,4.8hz,1h),6.52(dd,j＝3.4,1.7hz,1h),2.97(s,4h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ153.7,151.7,151.5,149.0,148.8,143.0,136.5,135.8,134.1,132.2,123.6,118.8,112.0,109.1,27.6,27.4.
实施例19：2-(3-呋喃)-四氢喹啉-8-酮和炔丙胺环合制备2-(3-呋喃)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉原料酮为
将2-(3-呋喃)-四氢喹啉-8-酮(213mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为8:1做淋洗剂，柱层析分离2-(3-呋喃)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到159mg淡黄色固体，分离收率64％。产物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.71(d,j＝4.7hz,1h),8.18(s,1h),7.56-7.54(m,2h),4.48-7.47(t,j＝1.7hz,1h),7.39(d,j＝7.8hz,1h),7.22(dd,j＝7.6,4.7hz,1h),7.01(d,j＝1.8hz,1h),2.97(s,4h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ151.9,151.6,151.2,149.01,143.5,141.7,136.5,135.8,134.1,132.0,127.0,123.5,120.3,109.2,27.7,27.4.
实施例20：2-(2-噻吩)-四氢喹啉-8-酮和炔丙胺环合制备2-(2-噻吩)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉原料酮为
将2-(2-噻吩)-四氢喹啉-8-酮(229mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为8:1做淋洗剂，柱层析分离2-(2-噻吩)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到166mg淡黄色固体，分离收率63％。产物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.73(d,j＝4.7hz,1h),7.68(d,j＝3.6hz,1h),7.58(d,j＝7.9hz,1h),7.55-7.54(m,2h),7.37(d,j＝5.0hz,1h),7.22(dd,j＝7.6,4.8hz,1h),7.10(dd,j＝5.0,3.7hz,1h),2.97(s,4h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ152.0,151.7,151.5,149.1,144.9,136.6,135.8,134.1,132.3,127.9,127.1,124.8,123.6,119.2,27.7,27.4.
实施例21：2-(3-噻吩)-四氢喹啉-8-酮和炔丙胺环合制备2-(3-噻吩)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉原料酮为
将2-(3-噻吩)-四氢喹啉-8-酮(229mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为8:1做淋洗剂，柱层析分离2-(3-噻吩)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到171mg淡黄色固体，分离收率65％。产物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.72(d,j＝3.4hz,1h),8.07(d,j＝1.9hz,1h),7.77(d,j＝5.0hz,1h),7.60–7.53(m,3h),7.37(d,j＝5.0hz,1h),7.23(dd,j＝7.5,4.8hz,1h),2.98(s,4h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ153.0,152.0,151.5,149.0,142.3,136.6,135.9,134.2,132.2,126.7,125.9,124.0,123.5,120.5,27.7,27.4.
实施例22：2-(2-吡啶)-四氢喹啉-8-酮和炔丙胺环合制备2-(2-吡啶)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉原料酮为
将2-(2-吡啶)-四氢喹啉-8-酮(224mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为8:1做淋洗剂，柱层析分离2-(2-吡啶)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到155mg淡黄色固体，分离收率60％。产物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.74(d,j＝3.9hz,1h),8.69(d,j＝7.9hz,1h),8.67(d,j＝4.7hz,1h),8.35(d,j＝7.9hz,1h),7.83(t,j＝7.7hz,1h),7.70(d,j＝7.9hz,1h),7.58(d,j＝7.5hz,1h),7.30–7.28(m,1h),7.24(dd,j＝9.4,4.7hz,1h),3.03(s,4h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ156.2,155.5,152.0,151.2,149.0,137.0,136.0,134.2,129.8,128.7,126.5,123.7,122.0,121.2,27.6.
实施例23：2-(3-吡啶)-四氢喹啉-8-酮和炔丙胺环合制备2-(3-吡啶)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉原料酮为
将2-(3-吡啶)-四氢喹啉-8-酮(224mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为8:1做淋洗剂，柱层析分离2-(3-吡啶)-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到220mg淡黄色固体，分离收率85％。产物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.22(d,j＝1.6hz,1h),8.73(d,j＝4.7hz,1h),8.62(d,j＝4.8hz,1h),8.53(d,j＝8.0hz,1h),7.69-7.66(m,2h),7.58(d,j＝7.6hz,1h),7.40(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),7.26–7.24(m,1h),3.02(s,4h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ154.1,152.1,151.7,149.7,149.1,148.2,136.9,136.0,135.2,134.2,133.3,123.7,120.7,27.6,27.4.
实施例24：2-氯-四氢喹啉-8-酮和1-甲基-2丙炔胺环合制备2-氯-9甲基-5,6-二氢-1,10-菲咯啉
原料酮为
将2-氯-四氢喹啉-8-酮(182mg,1mmol)、1-甲基-2丙炔胺(138mg,2.0eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为8:1做淋洗剂，柱层析分离2-氯-9甲基-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到133mg淡黄色固体，分离收率58％。产物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.51(d,j＝7.9hz,1h),7.46(d,j＝7.7hz,1h),7.24(d,j＝7.9hz,1h),7.12(d,j＝7.7hz,1h),2.94(s,4h),2.68(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ158.0,152.5,150.7,149.8,138.6,136.3,132.5,130.9,124.03,27.0,24.7.
实施例25：2-甲基-四氢喹啉-8-酮和1-苯基-2丙炔胺环合制备2-甲基-9-苯基-5,6-二氢-1,10-菲咯啉
原料酮为
将2-甲基-四氢喹啉-8-酮(161mg,1mmol)、1-苯基-2丙炔胺(524mg,4.0eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为8:1做淋洗剂，柱层析分离2-甲基-9-苯基-5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到136mg淡黄色固体，分离收率50％。产物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.16(dd,j＝8.3,1.2hz,2h),7.68(d,j＝7.9hz,1h),7.62(d,j＝7.9hz,1h),7.49-7.45(m,3h),7.40(t,j＝7.3hz,1h),7.11(d,j＝7.7hz,1h),2.98-2,96(m,4h),2.71(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.8,156.5,151.7,151.2,139.6,136.7,136.2,132.6,131.1,128.8,128.6,127.2,123.4,120.3,27.6,27.4,24.7.
对比例1：6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮和炔丙胺环合制备5,6-二氢-1,10-菲咯啉
原料酮为
将6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮(147mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、cof2.4h2o(8.05mg,5mol％)、无水乙醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应12h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为5:1做淋洗剂，柱层析分离5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到22mg红棕色液体，分离收率12％。
对比例2：6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮和炔丙胺环合制备5,6-二氢-1,10-菲咯啉
原料酮为
将6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮(147mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、乙酰丙酮镍(12.9mg,5mol％)、无水乙醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应12h，降至室温，碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为5:1做淋洗剂，柱层析分离5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到4mg红棕色液体，分离收率2％。
对比例3：6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮和炔丙胺环合制备5,6-二氢-1,10-菲咯啉
原料酮为
将6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮(147mg,1mmol)、炔丙胺(83mg,1.5eq.)、正丁醇(5ml)和磁子加入到25ml二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在70℃下反应12h，降至室温，以碱性氧化铝(200～300目)为固定相，石油醚/乙酸乙酯的体积比为5:1做淋洗剂，柱层析分离5,6-二氢-1,10-菲咯啉，得到120mg红棕色液体，分离收率66％。
1.一种合成取代二氢菲咯啉类化合物的方法，其特征在于，所述方法为：
以式(i)所示2-取代6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮、式(ii)所示炔丙胺类化合物为原料，醇为反应溶剂，于70～130℃下反应3～24h，之后冷却至室温，经分离纯化获得产物式(iii)所示取代二氢菲咯啉类化合物；
式(i)、式(ii)或式(iii)中：
r1为氢、卤素、烷基、苯基、取代苯基或杂芳基；所述卤素为氯或溴，所述烷基为c1～c3烷基；所述取代苯基的苯环上被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为c1～c3烷基、c1～c3烷氧基、氟或三氟甲基；所述杂芳基为吡啶、呋喃或噻吩；
r2为氢、甲基或苯基。
2.如权利要求1所述合成取代二氢菲咯啉类化合物的方法，其特征在于，所述式(i)所示2-取代6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮、式(ii)所示炔丙胺类化合物的物质的量之比为1：1.5～4。
3.如权利要求1所述合成取代二氢菲咯啉类化合物的方法，其特征在于，所述反应溶剂为无水乙醇、苄醇、乙二醇或正丁醇。
4.如权利要求1所述合成取代二氢菲咯啉类化合物的方法，其特征在于，所述反应溶剂的体积用量以式(i)所示2-取代6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮的物质的量计为3～5l/mol。
5.如权利要求1所述合成取代二氢菲咯啉类化合物的方法，其特征在于，所述分离纯化的方法为：反应液冷却至室温，经减压浓缩后，进行柱层析分离，以石油醚/乙酸乙酯体积比8～3：1的混合液为洗脱溶剂，200～300目碱性氧化铝为固定相，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，即得产物式(iii)所示取代二氢菲咯啉类化合物。
6.如权利要求1所述合成取代二氢菲咯啉类化合物的方法，其特征在于，所述方法为：
将式(i)所示2-取代6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮、式(ii)所示炔丙胺类化合物、正丁醇和磁子加入到二口玻璃瓶中，二口玻璃瓶连接冷凝管，在90℃下反应3h，降至室温，反应液经减压浓缩后，以200～300目碱性氧化铝为固定相，石油醚/乙酸乙酯体积比5：1的混合液作淋洗剂，柱层析分离目标产物(iii)；
其中：式(i)所示2-取代6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮、式(ii)所示炔丙胺类化合物的物质的量之比为1：1.5；正丁醇的体积用量以式(i)所示2-取代6,7-二氢喹啉-8(5h)-酮的物质的量计为5l/mol。
7.如权利要求6所述合成取代二氢菲咯啉类化合物的方法，其特征在于，在90℃下反应3h，接着升温至回流(130℃)继续反应12～24h。
技术总结