本发明属于药物化学领域，具体涉及pkb抑制剂、其制备方法以及医药用途。
背景技术：
磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)及其下游蛋白akt(又称蛋白激酶b，pkb)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)组成的pi3k/akt/mtor通路作为细胞内非常重要的信号转导途径，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等过程中发挥着极其重要的生物学功能。该通路的异常激活会引起一系列的疾病，包括癌症、神经病变、自身免疫性疾病和血液淋巴系统疾病。
akt具有三种亚型：akt1、akt2和akt3。作为典型的蛋白激酶，每种亚型均由氨基末端的ph结构域(pleckstrinhomologydomain)、中部结合atp的激酶结构域以及羧基末端的调节结构域组成。3种亚型约80％的氨基酸序列同源，仅在ph结构域和激酶结构域连接区变化较大。
目前，针对pi3k/akt/mtor信号通路的靶向药物主要是pi3k抑制剂和mtor抑制剂，而akt处于该信号转导通路的核心部位。抑制akt活性既可避免抑制上游pi3k造成的严重副作用，也可避免抑制下游mtor引起的负反馈机制影响药效。因此，寻找有效和选择性的akt抑制剂是当前肿瘤靶向药物研发的重要方向。
技术实现要素：
一方面，本发明提供了一种式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
r1和r2各自独立地选自h或c1-c6烷基；
m选自0或1；
a为任选被1-5个r3取代的苯基，其中每个r3各自独立地选自卤素或c1-c6烷基，其中c1-c6烷基可以任选被卤素取代；
g选自5-6元杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或苯基任选地被r4取代，且r4选自卤素或c1-c6烷基；
l为
y1选自cy11y12或ny13，y2选自o、cy21y22或一根键，且满足当y2选自o时，y1选自cy11y12，且，
y11和y21各自独立地选自h、oh、卤素或c1-c6烷基，其中c1-c6烷基可以任选被卤素、oh、c1-c3烷氧基或cn取代，
y12和y22各自独立地选自h或c1-c6烷基；
y13选自h或c1-c6烷基，其中c1-c6烷基可以任选被卤素、oh、c1-c3烷氧基或cn取代。
在一些实施方案中，r1和r2各自独立地选自h、甲基、乙基或异丙基；优选的，r1选自h，r2选自h、甲基、乙基或异丙基；更优选的，r1选自h，r2选自h或异丙基；最优选的，r1选自h，r2选自h。
在一些实施方案中，m选自1。
在一些实施方案中，a为被1或2个r3取代的苯基。
在一些实施方案中，a选自如下基团：
在一些实施方案中，r3独立地选自f、cl、br、i、ch3、c2h5或cf3；在一些典型的实施方案中，r3选自f、cl或cf3；在一些更典型的实施方案中，r3选自f或cl；在一些最典型的实施方案中，r3选自f。
在一些实施方案中，a选自如下基团：
在一些典型的实施方案中，a选自如下基团：
在一些典型的实施方案中，a选自如下基团：
在一些更典型的实施方案中，a选自
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，g选自：五元杂芳基、吡啶基或苯基，其中所述五元杂芳基、吡啶基或苯基任选地被r4取代，且r4选自卤素或c1-c6烷基。
在一些实施方案中，r4选自ch3、f或cl；在一些典型的实施方案中，r4选自ch3或f。
在一些实施方案中，g选自任选被r4取代的下列基团：
其中，
r4的定义同上文。
在一些典型的实施方案中，g选自任选被r4取代的下列基团：
其中，r4的定义同上文。
在一些更典型的实施方案中，g选自任选被r4取代的下列基团：
其中，r4的定义同上文。
在一些更典型的实施方案中，g选自下列基团：
在一些更典型的实施方案中，g选自下列基团：
在一些更典型的实施方案中，g选自下列基团：
在一些实施方案中，y1选自cy11y12，其中y11选自h、oh或c1-c6烷基，其中c1-c6烷基可以任选被f取代；在一些典型的实施方案中，y11选自h、ch3或cf3；在一些更典型的实施方案中，y11选自ch3或cf3；在一些最典型的实施方案中，y11选自ch3。
在一些实施方案中，y12选自h或ch3。
在一些实施方案中，y1选自ny13，其中y13选自h、ch3、c2h5、ch2ch2ch3、chch3ch3、ch2oh、c2h4oh、c3h6oh、ch2och3、ch2oc2h5、c2h4och3、ch2cn或c2h4cn；优选的，y13选自ch3、c2h4oh或ch2cn；在一些更典型的实施方案中，y13选自ch3。
在一些实施方案中，y2选自o、cy21y22或一根键，其中y21和y22均为h；在一些典型的实施方案中，y2选自ch2或一根键。
在一些实施方案中，l选自如下基团：
在一些典型的实施方案中，g选自以下基团：
在一些更典型的实施方案中，g选自以下基团：
另一方面，本发明提供了一种式ii所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，a、g、l、r1和r2的定义同式i化合物。
另一方面，本发明提供了一种式iii-1所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，a、r1、r2和g的定义同式i化合物，r31同式i化合物y11，r32同式i化合物y12。
另一方面，本发明提供了一种式iii-2所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，a、r1、r2和g的定义同式i化合物，r33同式i化合物y13的定义。
另一方面，本发明提供了一种式iii-3所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，a、r1、r2和g的定义同式i化合物，r34同式i化合物y11，r35同式i化合物y12。
另一方面，本发明提供了一种式iii-4所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，a、r1、r2和g的定义同式i化合物，r36同式i化合物y13的定义。
另一方面，本发明提供下列化合物或其药学上可接受的盐：
另一方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗akt蛋白激酶介导的疾病或疾病状态的方法，其包括向有需要的个体给予本发明的式i化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明还提供了用于预防和/或治疗akt蛋白激酶介导的疾病或疾病状态的本发明的式i化合物或其药学上可接受的盐。
还一方面，本发明提供一种制备式i化合物的方法，包括但不限于以下合成方案：
其中，g、a的定义如前文所述；y1、y2的定义如前文所述或者是被保护基取代的衍生物；x为离去基团例如卤素；p1为c1-c6烷基，优选甲基、乙基或异丙基；p2、p3选自h或一起与其相连的原子形成硼酸酯；“*”表示化合物可以是光学纯形式或两种及以上光学纯形式的混合物。
式1-1化合物与式1-2化合物在碱(例如碳酸铯)、催化剂(例如pd(dppf)cl2)和溶剂(例如1,4-二氧六环)存在下反应生成式1-3化合物；式1-3化合物经水解反应制备式1-4化合物；式1-4化合物与式1-5化合物在碱(例如n,n-二异丙基乙胺)、缩合剂(例如bop)和溶剂(例如dmf)存在下反应生成式1-6化合物；式1-6化合物在水合肼条件下生成式1-7化合物。
具体实施方式
相关定义
除非有特定说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
本发明所述的“化合物”包括所有的立体异构体和互变异构体。
本发明化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。外消旋体、非对映异构体、对映异构体都包括在本发明的范围之内。
本发明化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“选自”是指随后描述的事件或情况必然发生。
本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如，“c1-c6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
术语“被取代的”是指特定原子或基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子或基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被1-5个r所取代，则所述基团可以任选地至多被5个r所取代，并且每种情况下的r都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括直链的或支链的饱和烃基，所述烃基具有所示出的碳原子数。如术语“c1-c6烷基”包括包括c1烷基、c2烷基、c3烷基、c4烷基、c5烷基、c6烷基，实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基、3-己基等。其可以是二价的，例如亚甲基、亚乙基。
术语“烷氧基”指具有-o-烷基结构的基团，烷基为包括直链的或支链的饱和一价烃基。如“c1-c3烷氧基”包括-och3、-oc2h5、-oc2h4ch3和-och(ch3)2。
术语“5-6元杂芳基”指包含至少一个独立地选自氮、氧和硫杂原子的5元或6元环的芳基。杂芳基的实例包括，但不限于，咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、恶唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,3-三嗪基。
术语“元”是指组成环的骨架原子的数目。例如，“5-6元”是指组成环的骨架原子的数目为5个或6个。
术语“药学上可接受的盐”是指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱加成盐(包括有机碱和无机碱)。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
m：mol/l
mm：mmol/l
nm：nmol/l
h：小时
min：分
1hnmr：核磁共振氢谱
lc/ms：液相/质谱联用
diad：偶氮二甲酸二异丙酯
dcm：二氯甲烷
bop：苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
boc：叔丁氧羰基
制备方法：
下面更具体地描述本发明的化合物的制备方法，但这些具体的制备方法不对本发明的范围构成任何限制。此外，反应条件如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于下面的实例。
本发明的化合物还可以任选地将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便制得，这样的组合可由本领域的技术人员容易地进行。
制备例1
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-羧酸甲酯的合成
将2.0g5-溴噻吩-3-甲酸甲酯、3.0g联硼酸频那醇酯、0.34g[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和1.8g醋酸钾溶于20ml二氧六环中，氮气保护下加热至回流，4h后停止加热，反应液减压蒸干后柱层析得1.6g白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.33(d,j＝1.1hz,1h),8.04(d,j＝1.1hz,1h),3.86(s,3h),1.35(s,12h).
制备例2
4-溴-5-甲基噻吩-2-羧酸的合成
将2.2g液溴溶于5ml醋酸，室温条件下滴加入30ml含2.0g5-甲基噻吩-2-甲酸与0.46g三氯化铁的醋酸溶液中，室温搅拌5h后，倒入冰水，有固体析出，抽滤，滤饼冰水洗涤后烘干得黄色固体2.66g。lc/ms(esi ):221.0(m h)
制备例3
4-溴-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯的合成
室温下，将2.65g4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸溶于50ml甲醇，加入3ml浓硫酸后，加热到50℃，12h后将反应液冷却至室温，倒入冰水中，用2m的naoh溶液调节ph至10～11，dcm萃取，取有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸干得2.7g棕色固体。lc/ms(esi ):234.9(m h).1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.71(d,j＝1.4hz,1h),3.82(s,3h),2.43(s,3h).
制备例4
5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将2.0g4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯及2.8g联硼酸频那醇酯，0.3g[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和1.7g醋酸钾溶于30ml二氧六环中，氮气保护下加热至回流，4h后停止加热，反应液减压蒸干后柱层析得1.9g白色固体。lc/ms(esi ):283.1(m h).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(s,1h),3.86(s,3h),2.72(s,3h),1.34(s,12h).
制备例5
2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-羧酸甲酯的合成
将0.9g5-溴-2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯、1.46g联硼酸频那醇酯、0.28g[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和0.74g醋酸钾溶于20ml二氧六环中，氮气保护下加热至回流，4h后停止加热，反应液减压蒸干后柱层析得0.65g白色固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.72(s,1h),3.78(s,3h),2.71(s,3h),1.28(s,12h).
制备例6
3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将4-溴-3-氟噻吩-2-甲酸甲酯(2.0g)及联硼酸频那醇酯(2.8g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.3g)、醋酸钾(1.7g)溶于二氧六环中，氮气保护下加热至回流，4h后停止加热，反应液减压蒸干后柱层析得白色固体(1.7g)。lc/ms(esi ):287.1(m h).
制备例7
3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将4-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(2.1g)及联硼酸频那醇酯(2.9g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.3g)、醋酸钾(1.7g)溶于二氧六环中，氮气保护下加热至回流，4h后停止加热，反应液减压蒸干后柱层析得白色固体(2.0g)。lc/ms(esi ):283.1(m h).
制备例8
(r)-4-氯-5-甲基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6h)-酮的合成
反应条件：a)巴豆酸乙酯，甲醇钠甲醇溶液(30％wt)，甲醇；b)磷酸氢二钠，去离子水，盐酸，脂肪水解酶(皱褶假丝酵母菌)，氢氧化钠；c)乙酸甲脒，甲醇钠，甲醇；d)三氯氧磷，二异丙基乙胺，乙腈；e)氨水(25-28％wt)；
a)2-甲基丙烷-1,1,3-三羧酸三甲酯
氮气保护下，于20℃将甲醇钠甲醇溶液(30％wt，50.32g)加入到甲醇中(900ml)，然后升温至70℃，将丙二酸二甲酯(461.12g)和巴豆酸乙酯(349.46g)混合均匀，滴加到上述甲醇钠甲醇溶液中，70℃反应3小时。反应完全后，减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯(1l)，用4m盐酸调节ph至7-8，随后加入500ml水，分液，减压蒸去有机相，得到黄色液体777.68g。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm)3.67(s，3h)，3.65(s，3h)，3.59(s，3h)，3.56(d，j＝6.8hz，1h)，2.45-2.58(m，2h)，2.23-2.29(m，1h)，0.93(d，j＝6.8hz，3h)。
b)(r)-2-甲基丙烷-1,1,3-三羧酸三甲酯
25℃时，将磷酸氢二钠(4.5g)溶解在1.5l去离子水中，用2n盐酸调节ph＝7.05，加入2-甲基丙烷-1,1,3-三羧酸三甲酯(150.46g)和脂肪水解酶(皱褶假丝酵母菌，40g分6天加入)，用2n的氢氧化钠溶液调节ph至7.0-7.6之间，35℃反应6天，手性检测ee％>98％,手性检测条件(手性柱as,正己烷：乙醇＝9:1，0.2％二甲基乙胺，体积比)。将反应液冷却至10℃，用3m的盐酸调节ph至3-4，加入500ml乙酸乙酯，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(600ml)，分液，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，分液，浓缩有机相，得到淡黄色液体26.89g。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ(ppm)3.74(s，6h)，3.68(s，3h)，3.46(d，j＝7.2hz，1h)，2.71-2.79(m，1h)，2.54(dd，j＝15.6、4.8hz，1h)，2.32(dd，j＝16.0、8.4hz，1h)，1.06(d，j＝6.8hz，3h)。
c)(r)-3-(4,6-二羟基嘧啶-5-基)丁酸甲酯
在氮气保护下，于20℃将乙酸甲脒(11.33g)溶解在甲醇中(200ml)，冷却至0℃，滴加甲醇钠甲醇溶液(30％，55.62g)，0℃反应60min，滴加(r)-2-甲基丙烷-1,1,3-三羧酸三甲酯(24.07g)的甲醇(60ml)溶液，自然升温至20℃，反应10小时。反应完全后，将反应液冷却至0℃，加入3n的盐酸调节ph至5-6,减压蒸去溶剂，随后冷却至0℃，加入3n的盐酸调节ph＝3，有固体析出，抽滤收集固体，滤饼用冰水洗涤(100ml)，真空干燥滤饼，得到白色固体18.79g，直接用于下一步。
d)(r)-3-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丁酸甲酯
在氮气保护下，22℃时将(r)-3-(4,6-二羟基嘧啶-5-基)丁酸甲酯(14.63g)分散在乙腈中(70ml)，先后滴加三氯氧磷(26.42g)及二异丙基乙胺(12.51g)，体系放热明显，随后升温至60℃，固体逐渐溶清，继续反应18小时。反应完全后，将反应液冷却至0℃，加入100ml乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液调节ph至7-8,以乙酸乙酯(50ml×3)萃取，减压蒸去有机相，得到黄色固体13.89g，直接用于下一步。
e)(r)-4-氯-5-甲基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6h)-酮
20℃时将(r)-3-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丁酸甲酯(13.89g)和氨水(25-28％wt，70ml)加入到100ml高压釜中，升温至50℃，反应18小时。反应完全后，将反应液冷却至0℃，抽滤，滤饼用(石油醚：乙酸乙酯＝10:1，体积比)30ml打浆，得到淡黄色固体7.32g。lc-ms(esi)m/z:198(m h).1hnmr(300mhz，cdcl3)δ(ppm)1.30(d，j＝7.2hz，3h)，2.65-2.69(m，1h)，2.86-2.92(m，1h)，3.47-3.54(m，1h)，8.64(s，1h)，10.10(s，1h)。
制备例9
4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮的合成
反应条件：a)溴乙酸乙酯，氢化钠，四丁基碘化铵，四氢呋喃；b)2,4二甲氧基苯甲胺，三乙胺，异丙醇；c)碘甲烷，氢化钠，n,n二甲基甲酰胺；d)三氟乙酸；
a)2-((4,6-二氯嘧啶-5-基)氨基)乙酸乙酯
0℃下向溶有4,6-二氯-5-氨基嘧啶(10.0g)的四氢呋喃溶液(100ml)中加入氢化钠(2.93g)。将反应混合物搅拌2min。自然升温至20℃后加入溴乙酸乙酯(12.22g)，再加入四丁基碘化铵(27.03g)。将反应混合物在20℃下搅拌16小时。反应完全后，将反应液倾入水(100ml)中，搅拌30min，再加入乙酸乙酯(100ml)萃取。有机相以饱和氯化钠溶液(100ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。产品经硅胶层析柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1，体积比)得到无色油状物6.5g，直接用于下一步。
b)4-氯-8-(2,4-二甲氧基苄基)-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮
20℃下向溶有2-((4,6-二氯嘧啶-5-基)氨基)乙酸乙酯(5g)的异丙醇溶液(150ml)中加入2,4-二甲氧基苯甲胺(3.67g)，然后加入三乙胺(4.45g)。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。反应完全后，反应液过滤，滤饼用乙醇洗涤后减压干燥得到近白色固体5.0g，直接用于下一步。
c)4-氯-8-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮
0℃下向溶有4-氯-8-(2,4-二甲氧基苄基)-5,6-二氢蝶啶-7(8h)-酮(3.3g)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(30ml)中加入碘甲烷(1.68g)，将反应混合物搅拌20min。保持0℃并加入氢化钠(0.47g)。将反应混合物继续在0℃下搅拌3小时。反应完全后，将反应液倾入水(100ml)中，再加入乙酸乙酯(100ml)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(100ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。产品经硅胶层析柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，体积比)得到产品白色固体1.5g，直接用于下一步。
d)4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮
在20℃下向4-氯-8-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-5,6-二氢蝶啶-7(8h)-酮(5g)中加入三氟乙酸(20ml)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。反应完全后，减压蒸去溶剂得到近紫色固体(1.0g)。lc-ms(esi)m/z:199.1(m h).1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm)11.60(s,1h),8.35(s,1h),3.77(s,2h),2.85(s,3h).
制备例10
2-(2-氨基-3-(3,4-二氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
以(1-(3,4-二氟苯基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯为原料制备标题化合物，具体制备方法可参照wo2010093885a1制备例1。
制备例11
5-氯-4-甲基-1,4-二氢-2h-嘧啶并[4,5-d][1,3]恶嗪-2-酮的合成
a)1-(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)乙酮
20℃下将1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙酮(2.5g)溶于四氢呋喃(15ml)，然后加入氨水(9g)，反应液在20℃搅拌5小时，然后浓缩并加少量水稀释，抽滤得到白色固体，真空干燥后得到白色固体2g，直接用于下一步。
b)1-(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)乙烷-1-醇20℃时将1-(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)乙酮(1.5g)溶于甲醇(15ml)并冷却至-10℃，再分批加入硼氢化钠(1g)，完毕后反应液缓慢升温至20℃继续搅拌3小时。反应完全后，将反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭。然后将反应液浓缩并用乙酸乙酯(20ml*2)打浆。母液浓缩得到油状粗产品。粗品经层析柱分离得到白色油状产物400mg。lc-ms(esi ):174.1(m h)。
c)5-氯-4-甲基-1,4-二氢-2h-嘧啶[4,5-d][1,3]恶嗪-2-酮
20℃时将1-(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)乙烷-1-醇(300mg)、n,n-二异丙基乙胺(282mg)溶于四氢呋喃(3ml)，然后降温至-5℃并缓慢加入二(三氯甲基)碳酸酯(300mg)，并在-5℃搅拌0.5小时。随后缓慢升温至18℃搅拌1.5小时。反应完全后，用碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯(10ml*3)萃取，合并有机相并以无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到油状粗品。粗品经柱层析柱分离纯化得到白色固体108mg)。lc/ms(esi )：200.1(m h)。
制备例12
2-(4-氯-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-5(6h)-基)乙腈的合成
a)2-(4-氯-8-(3,4-二甲氧基苄基)-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-5(6h)-基)乙腈
0℃下，向溶有4-氯-8-(2,4-二甲氧基苄基)-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮(2g)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(20ml)中加入氢化钠(60％，0.48g)，待无气泡释放后缓慢滴入溴乙腈(1g)，将反应混合物继续在0℃下搅拌3小时。反应完全后，将反应液倾入水(100ml)中，再加入乙酸乙酯(100ml)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(100ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。产品经硅胶层析柱纯化得到产品黄色固体0.6g，直接用于下一步。lc/ms(esi ):342.1(m h)
b)2-(4-氯-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-5(6h)-基)乙腈
将2-(4-氯-8-(3,4-二甲氧基苄基)-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-5(6h)-基)乙腈(0.6g)溶于三氟醋酸(15ml)，55℃反应4小时。反应完毕，用饱和碳酸氢钠溶液调节ph＝8，乙酸乙酯萃取(15ml*4)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，柱层析纯化得白色固体(0.3g)。lc/ms(esi ):224.1(m h)。
制备例13
4-氯-5-(2-甲氧基乙基)-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮的合成
a)4-氯-8-(2,4-二甲氧基苄基)-5-(2-甲氧基乙基)-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮
0℃下，向溶有4-氯-8-(2,4-二甲氧基苄基)-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮(1g)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(10ml)中加入氢化钠(60％，0.24g)，待无气泡释放后缓慢滴入1-碘-2-甲氧基乙烷(0.8g)，将反应混合物继续在0℃下搅拌3小时。反应完全后，将反应液倾入水(100ml)中，再加入乙酸乙酯(100ml)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(100ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。产品经硅胶层析柱纯化得到黄色固体1.2g，直接用于下一步。lc/ms(esi ):361.2(m h)。
b)4-氯-5-(2-甲氧基乙基)-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮
将4-氯-8-(2,4-二甲氧基苄基)-5-(2-甲氧基乙基)-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮(1g)溶于三氟醋酸(15ml)，55℃反应4小时。反应完毕，用饱和碳酸氢钠溶液调节ph＝8，乙酸乙酯萃取(15ml*4)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，柱层析纯化得白色固体(0.5g)。
lc/ms(esi ):243.2(m h)。
实施例1(s)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)-n-(3-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯基)丙酰胺
a)叔丁基(3-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯基)氨基甲酸酯
将300mg4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮、540mg(3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)硼酸、105mg[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和980mg碳酸铯溶于20ml二氧六环与2ml水的混合溶液中，氮气保护下加热至回流，5h后停止加热，反应液减压干燥后柱层析得210mg淡黄色固体；
b)4-(3-氨基苯基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮
将上一步制得的叔丁基(3-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯基)氨基甲酸酯溶于10ml三氟醋酸，回流1h后，减压蒸干，饱和碳酸氢钠溶液10ml中和，蒸干柱层析得110mg黄色固体；
c)叔丁基(s)-(2-(4-氯苯基)-3-((3-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯基)氨基)-3-氧代丙基)(异丙基)氨基甲酸酯
将110mg4-(3-氨基苯基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮三氟醋酸盐、150mg(s)-3-((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸和200mgn,n-二异丙基乙胺溶于10ml二氯甲烷中，25℃下加入400mg苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，搅拌反应1h后减压蒸干，经柱层析得197mg淡黄色固体；
d)(s)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)-n-(3-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯基)丙酰胺
将叔丁基(s)-(2-(4-氯苯基)-3-((3-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯基)氨基)-3-氧代丙基)(异丙基)氨基甲酸酯(197mg)溶于三氟醋酸(10ml)，回流1h后减压蒸干，得黄色固体(50mg)。
lc/ms(esi ):479.2(m h).
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.90(s,1h),8.59(d,j＝1.9hz,1h),8.16(s,1h),7.72(s,1h),7.56(s,1h),7.46–7.31(m,4h),4.25(s,1h),3.93(d,j＝17.2hz,1h),3.83(d,j＝16.9hz,1h),3.72(qd,j＝7.1,1.1hz,1h),3.49(d,j＝1.6hz,2h),3.16–2.93(m,2h),2.47(s,3h),1.23(ddd,j＝16.4,8.6,6.1hz,7h).
实施例2(s)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)-n-(4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯基)丙酰胺
a)叔丁基(4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯基)氨基甲酸酯
参照实施例1步骤a的方法，由4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮、(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)硼酸为原料合成。
b)4-(4-氨基苯基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮
参照实施例1步骤b)的方法，由叔丁基(4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯基)氨基甲酸酯合成。
c)叔丁基(s)-(2-(4-氯苯基)-3-((4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯基)氨基)-3-氧代丙基)(异丙基)氨基甲酸酯
参照实施例1步骤c)的方法，由4-(4-氨基苯基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮三氟醋酸盐与(s)-3-((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸合成。
d)(s)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)-n-(4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯基)丙酰胺
参照实施例1步骤d)的方法，由叔丁基(s)-(2-(4-氯苯基)-3-((4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯基)氨基)-3-氧代丙基)(异丙基)氨基甲酸酯合成。
lc/ms(esi ):479.2(m h).
1hnmr(400mhz,dmso)δ10.60(s,1h),8.51(s,1h),8.32(s,1h),8.06(d,j＝8.5hz,2h),7.72(d,j＝8.5hz,2h),7.42(s,4h),3.94(s,1h),3.81(s,2h),3.33-3.28(m,1h),2.87-2.83(m,2h),2.42(s,3h),1.03(s,3h),1.02(s,3h).
实施例3(s)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)-n-(4-((r)-5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙酰胺
a)(r)-(4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1步骤a的方法，由(r)-4-氯-5-甲基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6h)-酮与(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)硼酸为原料合成。
b)(r)-4-(4-氨基苯基)-5-甲基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6h)-酮
参照实施例1步骤b的方法，由步骤a的产物制备。
c)叔丁基((s)-2-(4-氯苯基)-3-((4-((r)-5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]]嘧啶-4-基)苯基)氨基)-3-氧代丙基)(异丙基)氨基甲酸酯
参照实施例1步骤c的方法合成。
d)(s)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)-n-(4-((r)-5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙酰胺
参照实施例1步骤d的方法，由步骤c的产物制备。
lc/ms(esi ):478.2(m h).
1hnmr(400mhz,dmso)δ11.17(s,1h),10.88(s,1h),9.18(s,1h),8.75(s,1h),8.58(s,1h),7.81(d,j＝8.6hz,2h),7.60–7.43(m,6h),4.41(d,j＝4.6hz,1h),3.71(m,1h),3.39(s,1h),3.38–3.24(m,2h),3.14–3.02(m,1h),2.95(dd,j＝16.3,6.0hz,1h),2.32(d,j＝15.7hz,1h),1.27(s,3h),1.26(s,3h),0.94(d,j＝7.0hz,3h).
实施例4(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺
a)5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-3-羧酸甲酯
将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-羧酸甲酯(485mg)、4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮(180mg)、双三苯基膦二氯化钯(63mg)及碳酸铯(586mg)溶于二氧六环(20ml)与水(2ml)的混合溶液中，氮气保护下加热至回流，8h后停止加热，反应液减压蒸干后柱层析得淡黄色固体(240mg)。
lc/ms(esi ):305.1(m h).
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.03(s,1h),8.64(s,1h),8.60(d,j＝1.3hz,1h),8.29(d,j＝1.4hz,1h),3.92(s,3h),3.82(m,2h),2.77(s,3h).
b)5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-3-羧酸
将150mg5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-3-羧酸甲酯溶于10ml甲醇，加入10ml2m氢氧化锂溶液，室温搅拌过夜后，旋蒸去除甲醇，加入2m盐酸调节ph至4～5，乙酸乙酯萃取后，取有机相，无水硫酸钠干燥后柱层析得55mg淡黄色固体。
c)(s)-n-(1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺
将50mg5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-3-羧酸、70mg(s)-2-(2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮、113mg苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、52mgn,n-二异丙基乙胺溶于5mln,n-二甲基甲酰胺，室温条件下搅拌过夜。反应液倒入水中，有固体析出，抽滤烘干后，柱层析纯化得52mg淡黄色固体。
d)(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺
将50mg步骤c的产物溶于5ml甲醇，加入44mg水合肼后，室温搅拌过夜，减压蒸干反应液，柱层析得14mg灰白色固体。
lc/ms(esi ):441.1(m h).
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57(s,1h),8.44(d,j＝1.5hz,1h),8.33(d,j＝1.3hz,1h),8.30(s,1h),7.36–7.23(m,2h),7.10(d,j＝8.7hz,2h),4.19(s,2h),3.77(m,2h),2.97–2.92(m,1h),2.79(m,2h),2.61(s,3h).
实施例5n-((s)-1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-4-((r)-5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
a)(r)-4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯
参照实施例4步骤a的方法，由4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯与(r)-4-氯-5-甲基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6h)-酮为原料合成。
b)(r)-4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酸
参照实施例4步骤b的方法，由步骤a的产物制备。
c)(s)-n-(1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-4-((r)-5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺的合成
参照实施例4步骤c的方法，由步骤b的产物与(s)-2-(2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮反应制备。lc/ms(esi ):570.2(m h)
d)n-((s)-1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-4-((r)-5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺的合成
参照实施例4步骤d的方法，由步骤c的产物制备。
lc/ms(esi ):440.2(m h)
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.72(s,1h),8.43(d,j＝8.8hz,1h),8.19(d,j＝1.3hz,1h),8.15(d,j＝1.3hz,1h),7.33–7.25(m,1h),7.12–7.03(m,2h),6.99(td,j＝8.3,1.8hz,1h),4.06(d,j＝5.5hz,1h),3.51(d,j＝5.8hz,1h),2.93(m,3h),2.79(m,1h),2.68(d,j＝6.1hz,2h),2.39(d,j＝1.7hz,1h),2.35(d,j＝1.6hz,1h),1.13(d,j＝7.1hz,3h).
实施例6(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺
参照实施例4的方法，以4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)呋喃-2-羧酸甲酯为起始原料制备。
lc/ms(esi ):425.2(m h).
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.66(s,2h),8.50(d,j＝8.6hz,1h),7.90(s,1h),7.36(td,j＝7.9,6.1hz,1h),7.21–7.13(m,2h),7.05(td,j＝8.9,8.4,2.1hz,1h),4.18(d,j＝6.6hz,2h),3.79(s,3h),3.01(dd,j＝13.7,5.3hz,1h),2.95–2.70(m,3h),2.65(s,3h).
实施例7(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
a)4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成
参照实施例4步骤a的方法，由4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯与4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮为原料制备。
b)4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-2-羧酸的合成
参照实施例4步骤b的方法，由步骤a的产物制备。
c)(s)-n-(1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺的合成
参照实施例4步骤c的方法，由步骤b的产物与(s)-2-(2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮反应制备。
d)(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺的合成
参照实施例4步骤d的方法，由步骤c的产物制备。
lc/ms(esi ):441.1(m h).
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.76(m,1h),8.66(m,1h),8.60(m,1h),8.55(m,1h),7.30(m,1h),7.10(m,2h),7.05(m,1h),4.33(m,2h),3.77(s,2h),2.98–2.84(m,4h),2.68(s,3h).
实施例8(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-5-甲基-4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
a)5-甲基-4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成
参照实施例4步骤a的方法，由制备例4合成的5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯与4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮反应制备。
b)5-甲基-4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-2-羧酸的合成
参照实施例4步骤b的方法，由步骤a的产物制备。
c)(s)-n-(1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-5-甲基-4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺的合成
参照实施例4步骤c的方法，由步骤b的产物与(s)-2-(2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮反应制备。
d)(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-5-甲基-4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
参照实施例4步骤d的方法，由步骤c的产物制备。
lc/ms(esi ):455.1(m h).
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.43(s,1h),8.30(d,j＝8.4hz,1h),7.86(s,1h),7.30(td,j＝8.0,6.2hz,1h),7.13–7.03(m,2h),7.00(td,j＝8.6,2.5hz,1h),4.13(t,j＝6.9hz,1h),3.88(d,j＝1.4hz,2h),2.93(dd,j＝13.6,5.4hz,1h),2.86–2.66(m,3h),2.40(s,3h),2.36(s,3h),1.32–1.21(m,2h).
实施例9(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-甲基-4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
具体制备方法参照实施例4，由4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮与3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯为起始原料制备。
lc/ms(esi ):455.1(m h)..
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.52(s,1h),7.57(s,1h),7.11–6.90(m,3h),6.52(d,j＝8.0hz,1h),4.34(d,j＝7.0hz,1h),3.87(s,2h),3.03(dd,j＝13.8,6.5hz,1h),2.97–2.79(m,3h),2.51(s,3h),2.38(s,3h).
实施例10(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-氟-4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
具体制备方法参照实施例4，由4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮与3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯为起始原料制备。
lc/ms(esi ):459.2(m h).
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.43(s,1h),8.36(s,1h),8.13(d,j＝4.0hz,1h),7.88(s,2h),7.32(q,j＝7.5hz,1h),7.15–6.94(m,3h),4.19(s,1h),3.86(s,2h),3.00–2.65(m,5h),2.51(s,3h).
实施例11(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
a)5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成
参照实施例4步骤a的方法，由5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯与4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮反应制备。
b)5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-2-羧酸的合成
参照实施例4步骤b的方法，由步骤a的产物制备。
c)(s)-n-(1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺的合成
参照实施例4步骤c的方法，由步骤b的产物与(s)-2-(2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮反应制备。lc/ms(esi ):571.2(m h).
d)(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺的合成
参照实施例4步骤d的方法，由步骤c的产物制备。
lc/ms(esi ):441.2(m h).
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57(s,1h),8.49(s,1h),8.36(s,1h),8.13(d,j＝3.9hz,1h),7.83(d,j＝4.1hz,1h),7.31(q,j＝7.4hz,1h),7.10(d,j＝8.1hz,2h),7.05–6.95(m,1h),4.13(s,1h),3.77(s,2h),3.00–2.92(m,1h),2.79(dd,j＝35.3,7.7hz,3h),2.62(s,3h).
实施例12(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-4-甲基-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺的合成
具体制备方法参照实施例4，由4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-羧酸甲酯与4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮为起始原料制备。
lc/ms(esi ):455.1(m h).
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.40(d,j＝16.0hz,3h),8.03(s,1h),7.33(td,j＝8.0,6.2hz,1h),7.20–6.93(m,3h),4.26(d,j＝9.4hz,1h),3.87(s,2h),3.01–2.71(m,4h),2.42(s,3h),2.12(s,3h).
实施例13(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-甲基-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
a)3-甲基-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成
参照实施例4步骤a的方法，由3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯与4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮为原料制备。
b)3-甲基-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-2-羧酸的合成
参照实施例4步骤b的方法，由步骤a的产物制备。
c)(s)-n-(1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-甲基-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺的合成
参照实施例4步骤c的方法，由步骤b的产物与(s)-2-(2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮反应制备。lc/ms(esi ):585.2(m h).
d)(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-甲基-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺的合成
参照实施例4步骤d的方法，由步骤c的产物制备。
lc/ms(esi ):455.1(m h).
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.43(s,1h),7.82(s,1h),7.42–7.29(m,1h),7.12–6.93(m,3h),6.66(d,j＝8.1hz,1h),4.40(q,j＝6.7hz,1h),3.89–3.57(m,2h),3.14–2.81(m,4h),2.63(s,3h),2.43(s,3h).
实施例14(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-4-甲基-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
a)4-甲基-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成
参照实施例4步骤a的方法，由4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯与4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮为原料制备。
b)4-甲基-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-2-羧酸的合成
参照实施例4步骤b的方法，由步骤a的产物制备。
c)(s)-n-(1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-4-甲基-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺的合成
参照实施例4步骤c的方法，由步骤b的产物与(s)-2-(2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮反应制备。
d)(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-4-甲基-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
参照实施例4步骤d的方法，由步骤c的产物制备。
lc/ms(esi ):455.1(m h)
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.62(s,1h),8.47(s,1h),8.39(s,1h),7.65(s,1h),7.35-7.29(m,1h),7.11-7.09(m,2h),7.01(t,j＝8.2hz,1h),4.25-4.11(m,1h),3.86(s,2h),3.01-2.90(m,2h),2.90-2.74(m,4h),2.47(s,3h),2.28(s,3h).
实施例15(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-2-甲基-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺
a)2-甲基-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-3-羧酸甲酯的合成
参照实施例4步骤a的方法，由2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-羧酸甲酯与4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮反应制备。
b)2-甲基-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-3-羧酸
参照实施例4步骤b的方法，由步骤a的产物制备。
c)(s)-n-(1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-2-甲基-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺的合成
参照实施例4步骤c的方法，由步骤b的产物与(s)-2-(2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮反应制备。lc/ms(esi ):585.2(m h).
d)(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-2-甲基-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺
参照实施例4步骤d的方法，由步骤c的产物制备。
lc/ms(esi ):445.1(m h).
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.55(s,1h),8.21(s,1h),8.09(t,j＝9.8hz,1h),7.31(q,j＝7.4hz,1h),7.13–7.04(m,2h),7.01(t,j＝8.5hz,1h),6.26(s,2h),4.10(d,j＝7.8hz,1h),3.74(s,2h),3.17(s,1h),2.96(dd,j＝13.8,5.1hz,1h),2.84–2.66(m,3h),2.56(s,3h).
实施例16(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-1-甲基-3-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺
具体制备方法参照实施例4，以1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-5-羧酸甲酯与4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮为起始原料制备。
lc/ms(esi ):439.2(m h)
实施例17(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)苯甲酰胺
a)4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯甲酸甲酯的合成
参照实施例4步骤a的方法，由4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮与(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸反应制备。
b)4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯甲酸的合成
参照实施例4步骤b的方法，由步骤a的产物制备。
c)(s)-n-(1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯甲酰胺的合成
参照实施例4步骤c的方法，由步骤b的产物与(s)-2-(2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮反应制备。
d)(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-4-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)苯甲酰胺的合成
参照实施例4步骤d的方法，由步骤c的产物制备。
lc/ms(esi ):435.2(m h)
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.71(d,j＝8.3hz,1h),8.53(s,1h),8.39(s,1h),8.01(d,j＝8.2hz,2h),7.91(d,j＝8.2hz,2h),7.32(dd,j＝14.4,7.6hz,1h),7.13(d,j＝7.7hz,2h),7.01(t,j＝8.4hz,1h),4.33(d,j＝6.7hz,1h),3.88(s,2h),3.00–2.84(m,4h),2.40(s,3h).
实施例18(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)苯甲酰胺
a)3-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯甲酸甲酯的合成
参照实施例4步骤a的方法，由4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮与(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸为原料反应制备。
b)3-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯甲酸的合成
参照实施例4步骤a的方法，由步骤a的产物制备。
c)(s)-n-(1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯甲酰胺的合成
参照实施例4步骤c的方法，由步骤b的产物与(s)-2-(2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮反应制备。lc/ms(esi ):565.2(m h).
d)(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)苯甲酰胺的合成
参照实施例4步骤d的方法，由步骤c的产物制备。
lc/ms(esi ):435.1(m h).
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.55(d,j＝12.3hz,2h),8.34(d,j＝19.9hz,2h),8.10(d,j＝7.8hz,1h),7.88(d,j＝7.8hz,1h),7.56(t,j＝7.7hz,1h),7.36–7.26(m,1h),7.14–7.06(m,2h),7.00(td,j＝8.7,2.6hz,1h),4.27(s,1h),3.94–3.79(m,2h),3.00–2.85(m,1h),2.84(s,2h),2.38(s,3h).
实施例19(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-甲基-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)苯甲酰胺
a)3-甲基-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯甲酸甲酯的合成
参照实施例4步骤a的方法，由4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮与(3-(甲氧基羰基)-5-甲基苯基)硼酸为原料反应制备。
b)3-甲基-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯甲酸的合成
参照实施例4步骤b的方法，由步骤a的产物制备。
c)(s)-n-(1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-甲基-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯甲酰胺的合成
参照实施例4步骤c的方法，由步骤b的产物与(s)-2-(2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮反应制备。lc/ms(esi ):579.2(m h).
d)(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-甲基-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)苯甲酰胺的合成
参照实施例4步骤d的方法，由步骤c的产物制备。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57(d,j＝8.1hz,1h),8.51(s,1h),8.37(s,1h),8.11(d,j＝1.7hz,1h),7.87(d,j＝1.7hz,1h),7.71(d,j＝1.9hz,1h),7.32(td,j＝8.1,6.3hz,1h),7.10(dt,j＝8.7,2.3hz,2h),7.07–6.96(m,1h),4.32(d,j＝7.8hz,2h),3.98–3.79(m,2h),3.05–2.77(m,3h),2.42(s,3h),2.38(s,3h).lc/ms(esi ):449.1(m h).
实施例20(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-2-氟-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)苯甲酰胺
a)2-氟-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯甲酸甲酯的合成
参照实施例4步骤a的方法，由4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮与(4-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸为原料反应制备。
b)2-氟-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯甲酸的合成
参照实施例4步骤b的方法，由步骤a的产物制备。
c)(s)-n-(1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-2-氟-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯甲酰胺的合成
参照实施例4步骤c的方法，由步骤b的产物与(s)-2-(2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮反应制备。lc/ms(esi ):583.2(m h).
d)(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-2-氟-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)苯甲酰胺
参照实施例4步骤d的方法，由步骤c的产物制备。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.26(s,1h),8.58(s,1h),8.48(d,j＝8hz,1h),8.11-7.99(d,j＝8hz,1h),7.80-7.77(m,1h),7.66-7.57(m,4h),7.24-7.22(d,j＝8hz,1h),6.90-6.88(d,j＝8hz,2h),4.15-4.10(m,2h),3.20-3.10(br,3h),2.89-3.05(br,3h).lc/ms(esi ):453.2(m h).
实施例21(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-氟-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)苯甲酰胺
a)3-氟-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯甲酸甲酯的合成
参照实施例4步骤a的方法，由4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮与(3-氟-5-(甲氧基羰基)苯基)硼酸为原料反应制备。
b)3-氟-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯甲酸的合成
参照实施例4步骤b的方法，由步骤a的产物制备。
c)(s)-n-(1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-氟-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯甲酰胺的合成
参照实施例4步骤c的方法，由步骤b的产物与(s)-2-(2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮反应制备。lc/ms(esi ):583.2(m h).
d)(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-氟-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)苯甲酰胺的合成
参照实施例4步骤d的方法，由步骤c的产物制备。
lc/ms(esi ):453.2(m h)
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.44(s,1h),8.64(s,1h),8.21-8.19(d,j＝8hz,1h),8.10-7.99(d,j＝8hz,1h),7.80-7.77(m,1h),7.66-7.57(m,5h),7.24-7.22(d,j＝8hz,1h),6.90-6.88(d,j＝8hz,2h),4.15-4.10(m,2h),3.20-3.10(br,3h),2.89-3.05(br,3h).
实施例22(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-4-氟-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)苯甲酰胺
具体制备方法参照实施例4，以4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮与(2-氟-5-(甲氧基羰基)苯基)硼酸为起始原料反应制备。
lc/ms(esi ):453.2(m h)
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.43(s,1h),8.29(d,j＝8.3hz,1h),8.02(dt,j＝9.2,4.6hz,1h),7.97–7.89(m,1h),7.41(t,j＝9.1hz,1h),7.29(dd,j＝14.3,7.8hz,1h),7.11–7.04(m,2h),6.98(t,j＝8.6hz,1h),4.10(d,j＝5.8hz,1h),3.87(d,j＝17.0hz,2h),2.95(dd,j＝13.6,5.3hz,1h),2.84–2.74(m,1h),2.67(d,j＝6.0hz,2h),2.37(s,4h).
实施例23n-((s)-1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-5-((r)-5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)烟酰胺
具体制备方法参照实施例4，以(r)-4-氯-5-甲基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6h)-酮与(5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)硼酸为起始原料反应制备。
lc/ms(esi ):435.1(m h).
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.05(s,1h),8.91(s,1h),8.80(s,1h),8.51(d,j＝8.0hz,1h),8.31(s,1h),7.29(q,j＝7.4hz,1h),7.16–7.04(m,2h),6.99(t,j＝8.3hz,1h),4.13(s,1h),3.29–3.09(m,3h),2.98(dq,j＝13.9,4.8hz,2h),2.80(dd,j＝13.6,8.9hz,1h),2.70(d,j＝6.1hz,2h),2.35(d,j＝16.2hz,1h),1.00(d,j＝7.0hz,3h).
实施例24n-((s)-1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-2-氟-5-((r)-5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺
a)(r)-2-氟-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯的合成
参照实施例4步骤a的方法，由(4-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸与(r)-4-氯-5-甲基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6h)-酮为原料合成。
b)(r)-2-氟-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酸的合成
参照实施例4步骤b的方法，由步骤a的产物制备。
c)n-((s)-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-2-氟-5-((r)-5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺的合成
参照实施例4步骤c的方法，由步骤b的产物与(s)-2-(2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮反应制备。
d)n-((s)-1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-2-氟-5-((r)-5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺
参照实施例4步骤d的方法，由步骤c的产物制备。
lc/ms(esi ):452.1(m h)
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.73(s,1h),8.28(d,j＝8.4hz,1h),7.75-7.68(m,1h),7.66(d,j＝6.4hz,1h),7.47-7.40(m,1h),7.33-7.26(m,1h),7.12-7.05(m,2h),7.00(t,j＝8.5hz,1h),4.35-4.17(m,1h),4.10(d,j＝6.0hz,1h),3.28-3.24(m,1h),3.02-2.96(m,1h),2.93(s,2h),2.78-2.72(m,2h),2.67(d,j＝5.8hz,2h),2.34(d,j＝15.9hz,1h),0.97(d,j＝7.0hz,3h).
实施例25(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)烟酰胺
a)5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)烟酸甲酯的合成
参照实施例4步骤a的方法，由4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮与(5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)硼酸为原料反应制备。
b)5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)烟酸
参照实施例4步骤b的方法，由步骤a的产物反应制备。lc/ms(esi ):286.1[m h] .
c)(s)-n-(1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)烟酰胺的合成
参照实施例4步骤c的方法，由步骤b的产物与(s)-2-(2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮反应制备。lc/ms(esi ):566.2[m h] .
d)(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-5-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)烟酰胺
参照实施例4步骤d的方法，由步骤c的产物制备。
lc/ms(esi ):436.2(m h).
实施例26(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-(5-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)苯甲酰胺
具体制备方法参照实施例4，以制备例13制备的4-氯-5-(2-甲氧基乙基)-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮和(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸为起始原料，制备标题化合物。
lc/ms(esi ):479.1(m h)
实施例27n-((s)-1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基-2-氧代-1,4-二氢-2h-嘧啶并[4,5-d][1,3]恶嗪-5-基)苯甲酰胺
具体制备方法参照实施例4，以制备例11制备的5-氯-4-甲基-1,4-二氢-2h-嘧啶并[4,5-d][1,3]恶嗪-2-酮与(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸为起始原料，制备标题化合物。
lc/ms(esi ):436.1(m h).
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.85(s,1h),8.31(d,j＝8.4hz,1h),8.01–7.87(m,2h),7.79–7.68(m,1h),7.61(t,j＝7.7hz,1h),7.35–7.21(m,1h),7.15–7.03(m,2h),6.97(tt,j＝7.9,3.3hz,1h),5.74(dq,j＝10.2,6.7hz,1h),4.12(td,j＝8.1,5.0hz,1h),3.06–2.74(m,2h),2.68(dd,j＝6.1,2.1hz,2h),1.33(dd,j＝6.7,4.2hz,3h).
实施例28(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-(5-(2-羟乙基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)苯甲酰胺
a)5-(2-((叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-氯-8-(2,4-二甲氧基苄基)-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮
0℃下，向溶有4-氯-8-(2,4-二甲氧基苄基)-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮(1g)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(10ml)中加入氢化钠(60％，0.24g)，待无气泡释放后缓慢滴入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.7g)，将反应混合物继续在0℃下搅拌3小时。反应完全后，将反应液倾入水(100ml)中，再加入乙酸乙酯(100ml)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(100ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。产品经硅胶层析柱纯化得到产品黄色固体0.3g，直接用于下一步。
b)3-(5-(2-((叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-8-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)苯甲酸甲酯
将步骤a产物(0.3g)、(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(0.2g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(47mg)及碳酸铯(0.4g)，溶于二氧六环(20ml)与水(2ml)的混合溶液中，氮气保护下加热至回流，8h后停止加热，反应液减压蒸干后柱层析得淡黄色固体(240mg)。。
c)3-(5-(2-羟乙基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)苯甲酸甲酯
将步骤b的产物(260mg)溶于三氟醋酸(5ml)，55℃反应4小时。反应完毕，用饱和碳酸氢钠溶液调节ph＝8，乙酸乙酯萃取(5ml*4)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，柱层析纯化得白色固体产物(98mg)。
d)3-(5-(2-羟乙基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)苯甲酸
将98mg步骤c产物溶于10ml甲醇，加入10ml2m氢氧化锂溶液，室温搅拌过夜后，旋蒸去除甲醇，加入2m盐酸调节ph至4-5，ea萃取后，取有机相，无水硫酸钠干燥后柱层析得55mg淡黄色固体。
e)(s)-n-(1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-(5-(2-羟乙基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)苯甲酰胺
将50mg3-(5-(2-羟乙基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)苯甲酸、70mg(s)-2-(2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮、113mg苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、52mgn,n-二异丙基乙胺溶于5mln,n-二甲基甲酰胺，室温条件下搅拌过夜。反应液倒入水中，有固体析出，抽滤烘干后，柱层析纯化得52mg淡黄色固体。
f)(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-(5-(2-羟乙基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)苯甲酰胺
将50mg步骤e产物溶于5ml甲醇，加入44mg水合肼后，室温搅拌过夜，减压蒸干反应液，柱层析得14mg灰白色固体。
lc/ms(esi ):465.2(m h)
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.53(d,j＝13.5hz,1h),8.36(d,j＝6.4hz,1h),8.28(d,j＝8.3hz,1h),8.14(t,j＝7.3hz,1h),7.86(d,j＝7.8hz,1h),7.55(t,j＝7.8hz,1h),7.30(dd,j＝14.3,7.9hz,1h),7.15–7.05(m,2h),6.99(dd,j＝11.9,5.4hz,1h),4.53(s,1h),3.89(d,j＝17.4hz,2h),3.24–3.09(m,4h),2.69(ddd,j＝21.0,12.9,5.7hz,4h).
实施例29(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-(5-(氰基甲基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)苯甲酰胺
具体制备方法参照实施例4，以2-(4-氯-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-5(6h)-基)乙腈与(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸为起始原料，制备标题化合物。
lc/ms(esi ):460.2(m h)
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.52(s,1h),8.39(d,j＝8.4hz,1h),8.26(s,1h),8.03(d,j＝7.8hz,1h),7.90(d,j＝7.8hz,1h),7.55(t,j＝7.7hz,1h),7.30(dd,j＝14.3,8.1hz,1h),7.10(d,j＝8.1hz,2h),6.99(t,j＝8.0hz,1h),4.17(s,2h),4.06–3.80(m,3h),2.83(dd,j＝26.7,12.9hz,2h),2.72(t,j＝14.3hz,2h).
实施例30(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-(7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7h-嘌呤-6-基)苯甲酰胺
具体制备方法参照实施例4，以6-氯-7-甲基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮与(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸为起始原料，制备标题化合物。
lc/ms(esi ):421.1(m h)
实施例31(s)-n-(1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-(5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺
具体制备方法参照实施例4，以4-氯-5,5-二甲基-5,7-二氢-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮与(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸为起始原料，制备标题化合物。
lc/ms(esi ):434.2(m h)
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.73(s,1h),8.30(d,j＝8.3hz,1h),7.93(dd,j＝9.4,5.9hz,2h),7.66–7.55(m,2h),7.27(dd,j＝14.4,7.8hz,1h),7.07(t,j＝6.6hz,2h),6.97(t,j＝8.6hz,1h),4.17–4.06(m,1h),2.87–2.73(m,2h),2.65(dd,j＝13.5,6.0hz,2h),1.12(d,j＝8.3hz,6h).
实施例32n-((s)-1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-(5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺
具体制备方法参照实施例4，以4-氯-5-甲基-5,7-二氢-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮与(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸为起始原料，制备标题化合物。
lc/ms(esi ):420.2(m h)
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.81(d,j＝1.0hz,1h),8.53(dd,j＝9.6,6.3hz,2h),8.29(d,j＝8.7hz,1h),7.91(d,j＝7.8hz,1h),7.60(t,j＝7.7hz,1h),7.39–7.24(m,1h),7.10(q,j＝7.6hz,2h),7.07–6.87(m,1h),6.76(s,1h),3.03–2.88(m,2h),2.81(dd,j＝13.4,9.0hz,2h),2.68(d,j＝6.1hz,2h),1.24(s,3h).
实施例33n-((s)-1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-(5-羟基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺
a)3-(5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯
将250mg4-氯-5-甲基-5,7-二氢-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮、347mg(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸、50mg[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和886mg碳酸铯溶于10ml二氧六环和1ml水的混合溶液中，氮气保护下加热至回流，5h后停止加热，反应液减压蒸干后柱层析得200mg淡黄色固体。
lc/ms(esi ):284.1(m h).
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.63(s,1h),8.80(s,1h),8.53(s,1h),8.20(d,j＝7.8hz,1h),8.11(d,j＝7.7hz,1h),7.71(t,j＝7.8hz,1h),4.26(q,j＝7.6hz,1h),3.91(s,3h),1.12(d,j＝7.6hz,3h).
b)3-(5-羟基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酸
将200mg3-(5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯溶于20ml甲醇，加入6ml2m氢氧化锂溶液，室温搅拌6h后，加入2m盐酸调节ph至6～7，反应液减压蒸干后柱层析得160mg灰白色固体。
lc/ms(esi ):286.1(m h).
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.73(s,1h),8.81(d,j＝5.2hz,2h),8.58(d,j＝7.8hz,1h),8.08(d,j＝7.7hz,1h),7.65(t,j＝7.8hz,1h),7.00(s,1h),3.15(s,1h),1.24(s,3h).
c)n-((s)-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-(5-羟基-5-甲基-6-氧代)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺
将160mg3-(5-羟基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酸、240mg(s)-2-(2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮、391mg苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐和119mgn,n-二异丙基乙胺溶于10mln,n-二甲基甲酰胺，室温条件下搅拌过夜。反应液倒入乙酸乙酯中，水洗后取有机相减压蒸干，柱层析纯化得180mg灰白色固体。lc/ms(esi ):566.1(m h).
d)n-((s)-1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-(5-羟基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺
将180mgn-((s)-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-(5-羟基-5-甲基-6-氧代)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺溶于20ml甲醇，加入328mg80％水合肼后，室温搅拌过夜，减压蒸干反应液，柱层析得80mg灰白色固体。
lc/ms(esi ):436.1(m h).
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.82(s,1h),8.54(ddd,j＝9.9,7.0,2.2hz,2h),8.31(d,j＝8.4hz,1h),7.97–7.83(m,1h),7.60(t,j＝7.7hz,1h),7.30(ddd,j＝14.4,8.0,6.5hz,1h),7.10(ddd,j＝10.1,7.6,5.5hz,2h),6.98(tt,j＝8.5,3.1hz,1h),4.14(tt,j＝10.9,8.5,4.1hz,1h),2.96(ddd,j＝13.7,5.5,2.0hz,1h),2.90–2.75(m,1h),2.77–2.56(m,2h),2.48(s,2h),1.24(s,3h).
实施例34n–((s)-1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-((r)-5-羟基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺和n–((s)-1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-((s)-5-羟基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺
将实施例33的产物经手性柱拆分得到标题化合物。
手性拆分条件：
仪器：waterssfc；手性柱:daicelchiralcelad,250×30mmi.d.,5μm；流动相:a相为二氧化碳，b相为乙醇(含0.1％氨水)；a：b＝60：40(体积比)；流速:60ml/min；柱温:38℃。收集保留时间13-18min的产物，为异构体1(24mg)，收集保留时间27-41min的产物为异构体2(35mg)。
hplc分析条件：
仪器：watersupcc，手性柱：daicelchiralcelad,2.1×150mmi.d.,3μm，流动相：a相为co2，b相乙醇(含0.1％二乙醇胺)，梯度洗脱：0-6.5min，b相：5％-40％(体积比)，流速：1ml/min，柱温：40℃。
异构体1：rt＝5.3min，lc/ms(esi ):436.1(m h)
异构体2：rt＝6.5min，lc/ms(esi ):436.1(m h)
实施例35(s)-n-(1-氨基-3-(3,5-二氟苯基)丙-2-基)-3-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)苯甲酰胺
具体制备方法参照实施例4，以4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮与(3-甲氧基羰基)苯基)硼酸为原料制备3-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯甲酸甲酯，再经水解、与(s)-2-(2-氨基-3-(3,5-二氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮反应、脱保护反应制备标题化合物。
lc/ms(esi ):453.2(m h).
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.61(d,j＝3.3hz,1h),8.40(d,j＝24.0hz,1h),8.18(d,j＝8.0hz,1h),7.94–7.72(m,2h),7.55(dd,j＝15.4,7.8hz,2h),6.92–6.74(m,2h),6.68(t,j＝9.0hz,1h),4.36(d,j＝6.6hz,1h),3.89(s,2h),3.04(m,1h),2.96–2.79(m,2h),2.54(s,3h),2.27–2.15(m,1h),2.02(m,1h).
实施例36n-(1-氨基-3-(3,4-二氟苯基)丙-2-基)-3-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢碟啶-4-基)苯甲酰胺
具体制备方法参照实施例4，以4-氯-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-7(6h)-酮与(3-甲氧基羰基)苯基)硼酸为原料制备3-(5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯甲酸甲酯，再经水解、与2-(2-氨基-3-(3,5-二氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮反应、脱保护反应制备标题化合物。
lc/ms(esi ):453.2(m h)
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.61(d,j＝3.3hz,1h),8.40(d,j＝24.0hz,1h),8.18(d,j＝8.0hz,1h),7.94–7.72(m,2h),7.55(dd,j＝15.4,7.8hz,2h),6.92–6.74(m,2h),6.68(t,j＝9.0hz,1h),4.36(d,j＝6.6hz,1h),3.89(s,2h),3.04(m,1h),2.96–2.79(m,2h),2.54(s,3h),2.27–2.15(m,1h),2.02(m,1h).
试验例1体外酶活性测试
1.实验步骤
采用mobilityshiftassay方法建立akt1，akt2和akt3激酶活性检测平台，进行化合物活性测定。将化合物从100μm开始用100％dmso(购买于sigma，cat：d8418-1l)进行3倍的梯度稀释(共10个浓度)，每个浓度使用分液器echo550向目的板optiplate-384f(购买于perkinelmer，cat：6007290)转移250nl化合物。阳性和阴性对照孔加入250nldmso。在化合物孔和阳性对照孔分别加10μl的akt激酶溶液(购买于carna，akt1cat:01-101,akt2cat:01-102,akt3cat:01-103；akt1激酶反应终浓度为0.5nm,akt2激酶反应终浓度为0.05nm，akt3激酶反应终浓度为0.25nm)；在阴性对照孔中加10μl的1×kinasebuffer(含50mmhepes，10mmmgcl2，2mmdtt)。然后1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟。再加入15μl的atp(购买于sigma,cat.a7699-5g,lot.slbt6850，akt1检测atp终浓度为120μm,akt2检测atp终浓度为500μm,akt3检测atp终浓度为29.3μm)与calipersubstrate6(购买于gl,cat：116368，底物终浓度为3μm,)混合液启动反应，总反应体积25μl。将384孔板以1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温分别孵育相应的时间(akt1检测孵育60min，akt2检测孵育30min，akt3检测孵育10min)。加入30μl终止检测液(含50mmedta的终止检测液)停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。在caliperezreaderⅱ(设备参数：-1.2psi，上游电压-500，下游电压-2250，读数间隔45s)读取转化率。使用graphpadprism5软件log(inhibitor)vs.response-variableslope拟合量效曲线，得到该化合物的ic50值。
抑制率计算公式：
conversion％_sample：是样品的转化率读数；
conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；
conversion％_max：阳性对照孔均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
2.实验结果
实验结果如下表所示：
1.一种式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
r1和r2各自独立地选自h或c1-c6烷基；
m选自0或1；
a为任选被1-5个r3取代的苯基，其中每个r3各自独立地选自卤素或c1-c6烷基，其中c1-c6烷基可以任选被卤素取代；
g选自5-6元杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或苯基任选地被r4取代，且r4选自卤素或c1-c6烷基；
l为
y1选自cy11y12或ny13，y2选自o、cy21y22或一根键，且满足当y2选自o时，y1选自cy11y12，且，
y11和y21各自独立地选自h、oh、卤素或c1-c6烷基，其中c1-c6烷基可以任选被卤素、oh、c1-c3烷氧基或cn取代；
y12和y22各自独立地选自h或c1-c6烷基；
y13选自h或c1-c6烷基，其中c1-c6烷基可以任选被卤素、oh、c1-c3烷氧基或cn取代。
2.如权利要求1所述的式i化合物，其中：
r1和r2各自独立地选自h、甲基、乙基或异丙基；优选地，r1选自h，r2选自h、甲基、乙基或异丙基；
更优选地，r1选自h，r2选自h或异丙基；最优选地，r1选自h，r2选自h；
m选自1；
a为被1或2个r3取代的苯基；优选地，a选自如下基团：
r3独立地选自f、cl、br、i、ch3、c2h5或cf3；优选地，r3选自f、cl或cf3；更优选地，r3选自f或cl；最优选地，r3选自f。
3.如权利要求1所述的式i化合物，其中：
a选自如下基团：
优选地，a选自如下基团：
更优选地，a选自如下基团：
最优选地，a选自
4.如权利要求1所述的式i化合物，其中：
5.如权利要求1所述的式i化合物，其中：
g选自：五元杂芳基、吡啶基或苯基，其中所述五元杂芳基、吡啶基或苯基任选地被r4取代，且r4选自卤素或c1-c6烷基；优选地，r4选自ch3、f或cl；更优选地，r4选自ch3或f；
优选地，g选自任选被r4取代的下列基团：
其中，
其中，r4的定义同上文。
6.如权利要求5所述的式i化合物，其中：
g选自任选被r4取代的下列基团：
优选地，g选自任选被r4取代的下列基团：
更优选地，g选自下列基团：
进一步优选地，g选自下列基团：
最优选地，g选自下列基团：
7.如权利要求1所述的式i化合物，其中：
y1选自(a)：cy11y12，其中y11选自h、oh或c1-c6烷基，其中c1-c6烷基可以任选被f取代；优选地，y11选自h、ch3或cf3；更优选地，y11选自ch3或cf3；最优选地，y11选自ch3；，y12选自h或ch3；
y1选自(b)：ny13，其中y13选自h、ch3、c2h5、ch2ch2ch3、chch3ch3、ch2oh、c2h4oh、c3h6oh、ch2och3、ch2oc2h5、c2h4och3、ch2cn或c2h4cn；优选地，y13选自ch3、c2h4oh或ch2cn；更优选地，y13选自ch3；
y2选自o、cy21y22或一根键，其中y21和y22均为h；优选地，y2选自ch2或一根键。
8.如权利要求7所述的式i化合物，l选自如下基团：
优选地，g选自以下基团：
更优选地，g选自以下基团：
9.本发明提供下列化合物或其药学上可接受的盐：
