一种多环衍生物及其制备的制作方法

本发明涉及一种多环化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物、前药及其药物组合物、制备方法，以及在由大麻素cb2受体介导的疾病的预防和治疗中的用途。

背景技术：

神经病理性疼痛是由于外周或中枢神经通路受到损伤而产生的，这种疼痛导致患者对于疼痛和无害刺激出现持续存在的自发性疼痛以及超敏反应。神经性疼痛的潜在病因差异很大，但通常具有相似的临床特征。一些导致神经性疼痛的最常见病理是糖尿病性神经病、截肢、手术以及疱疹后神经痛等。研究表明，高达7-8％的成人患有神经病性疼痛，患病率不断在上升，且预计在老龄化人群中将进一步增加。除个人痛苦之外，由于失业和社会能力的丧失导致治疗成本的增加，同时还常常伴随出现焦虑和抑郁等并发症。

克罗恩病的主要症状包括腹痛、腹泻和疲劳，体重减轻，发热，生长发育迟缓，贫血，反复发作的肛瘘或其他肠外表现。药物治疗包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗菌药物和抗tnf-α单抗等。目前尚无管理克罗恩病相关腹痛的药物。

疼痛作为一类临床最常见的病症，是患者寻求医疗服务的主要因素之一，目前市场上广泛使用的止痛药会引发有害副作用，治疗效果不理想，新型止痛药的开发刻不容缓。

大麻提取物被用于镇痛已有数个世纪的历史。除了delta-9-thc,大麻二酚(cbd),还有多种内源性配体物质，以及化学合成的大麻素(cannabinoid)，通过结合大麻素受体发挥镇痛、产生欣快感等作用。而且大麻素是在植物和动物中均发现的一类细胞外信号传导分子。来自这些分子的信号在动物中通过两种g蛋白偶联受体即大麻素受体1(cb1)和大麻素受体2(cb2)来介导。cb1最大量地表达在cns的神经元中，但也以较低浓度存在于多种外周组织和细胞中(matsuda，l.a.etal.(1990)nature346：561-564)。相反地，cb2主要但不绝对地表达在非神经组织例如造血细胞、内皮细胞、成骨细胞、破骨细胞、内分泌胰腺及癌性细胞系中(munro，s.etal.(1993)nature365:61-65；和pache，p.etal.(2006)pharmacol.rev.58(3)：389-462)。中枢的cb1分布在大脑皮质和边缘系统，负责在受到cannabinoid激活后发挥镇痛作用并引起行为学改变。cb1虽然可以介导强效的镇痛作用，但会引起欣快、共济失调、眩晕等精神类症状，同时可能产生成瘾和耐受，所以限制了其在镇痛领域的使用。外周cb2主要分布在免疫细胞，在疼痛和炎症信号中发挥作用。此外，cb2在外周神经纤维和伤害神经末梢也有分布。cb2激动后通过抑制中性粒细胞、巨噬细胞等产生毒素和炎性介质来发挥镇痛作用，也可以阻断损伤性神经的兴奋传导。cb2在小鼠的脑干、大脑皮层和小脑中有表达，但表达量非常低，约为脾脏的3.4％。

外周选择性cb2激动剂理论上可以避免cb1r相关的中枢精神类副作用，并在多个临床前模型显示出良好的镇痛效果。数个cb2选择性激动剂因在临床试验中镇痛药效不足而中止在镇痛领域的开发，包括jbt-101,ly2828360等。原因可能如下:虽然表现出一定选择性，但对cb1仍有激动作用，所以可能导致有效剂量发生不良事件，安全剂量下药效不足；对cb1有激动作用可能导致在动物模型下药效显著而转化后药效不足的情况。cb2激动剂会具有功能选择性，cb1/2下游包括腺苷环化酶合成、erk信号通路激活、离子流改变、内化作用、β-arrestin等，不同的药物对下游的激活有功能偏向性，如cp55940的作用是adenylylcyclase>erk-mapk/ca2 transients。

技术实现要素：

本发明的目的是介绍一类新型的有效、安全、选择性高的大麻素cb2激动剂。

本发明涉及一种式(i)、(ii)所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药：

其中，

选自如下结构之一：

----表示双键或单键；

a选自键、cr^ar^b、o、s(o)n、nr^c；

r¹和r⁴可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基，所述的环烷基任选进一步被1至4个选自r^1a所取代；

r²和r³可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基，所述的环烷基任选进一步被1至4个选自r^2a所取代；

r³和r⁴可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基，所述的环烷基任选进一步被1至4个选自r^3a所取代；

r^a和r^b可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基；

r^a和r¹可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基；

r^a和r^2a可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基；

r^2a和r^2a可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基；

r^a、r^b、r¹、r²、r³、r⁴、r^1a、r^2a或r^3a各自独立的选自h、卤素、cn、oh、(＝o)、cooc1-4烷基、con(c0-4烷基)(c0-4烷基)、c1-4烷基或c1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被1至4个选自卤素、cn、oh、(＝o)、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代；

r^c选自h或c1-4烷基；

r^x与r^y，一个为r⁵，另一个为r⁶；

r⁵选自w-r^5a或r^5a；w选自键、-c1-4烷基、-(ch2)mco-、-(ch2)mconh-或-(ch2)mnhco-；

r^5a选自6至10元芳基或6至10元杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选进一步被1至4个r^5a1所取代，所述的杂芳基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r^5a1各自独立的选自c1-4烷基、c1-4烷氧基、3至6元杂环基、3至6元环烷基、3至6元杂环基氧基、3至6元环烷基氧基、c1-4烷基-3至6元环烷基、c1-4烷基-3至6元杂环基、c(o)c1-4烷基、nhc(o)c1-4烷基，所述的烷基、烷氧基、杂环基或环烷基任选进一步被1至4个选自卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r⁶选自c0-2烷基conr^6ar^6b、c0-2烷基n^6ar^6b、c0-2烷基nr^6acor^6b、so2r^6b、so2nr^6ar^6b、s(o)(nh)r^6b、nhconr^6ar^6b、conhr^6c、nhc(o)or^6d或r^6e，所述的烷基任选进一步被1至4个选自c1-4烷基、卤素取代的c1-6烷基的取代基所取代；

r^6a各自独立的选自h、c1-4烷基，所述的烷基任选进一步被1至4个选自卤素、羟基、c1-4烷基的取代基所取代；

r^6b各自独立的选自羟基取代的c1-6烷基，所述的烷基任选进一步被1至4个r^6b1所取代；

式(i)结构中，r^6b1独立的选自卤素、cn、oh、nh2、(＝o)、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4炔基、c2-4烯基，所述的nh2、烷基、烷氧基、炔基、烯基任选进一步被1至4个选自卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基或3至6元环烷基的取代基所取代；

式(ii)结构中，r^6b1自独立的选自卤素、cn、oh、nh2、(＝o)、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4炔基、c2-4烯基、苯基、3至6元杂环基、4至10元杂芳基、conhc1-4烷基、con(c1-4烷基)2，所述的nh2、烷基、烷氧基、炔基、烯基、苯基、杂环基任选进一步被1至4个选自卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基或3至6元环烷基的取代基所取代；

r^6a与r^6b可以与其相连的原子一起形成3至10元饱和杂环，所述的杂环任选进一步被1至4个r^6a1所取代，所述的杂环含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r^6a1各自独立的选自卤素、cn、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基或c1-4烷氧基c1-4烷基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被1至4个选自卤素、oh或cn的取代基所取代；

r^6c各自独立的选自3至10元碳环基，所述的碳环基任选进一步被1至4个r^6c1取代；

r^6c1自独立的选自卤素、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基取代的c1-4烷基、卤代c1-4烷基的取代基所取代；

r^6d各自独立的选自3至6元杂环基，所述的杂环基任选进一步被1至4个r^6d1所取代；所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r^6d1各自独立的选自卤素、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基取代的c1-4烷基、卤代c1-4烷基的取代基所取代；

r^6e选自3至6碳环基、3至6杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被1至4个r^6e1所取代；所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r^6e1各自独立的选自卤素、羟基、(＝o)、c1-6烷基、c1-6烷基氨基或c1-6烷氧基，所述的烷基任选进一步被1至4个选自卤素、oh、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；n选自0、1或2；

m选自0、1、2、3、4或者5；

r⁷各自独立的选自h、cn、(＝o)、卤素、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4炔基、c2-4烯基，所述的烷基、烷氧基、炔基、烯基任选进一步被0至4个选自卤素、oh、cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基、3至6元环烷基的取代基所取代。

本发明涉及[gg1]一种式(i)所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药：

其中，

选自如下结构之一：

----表示双键或单键；

a选自键、cr^ar^b、o、s(o)n、nr^c；

r¹和r⁴可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基，所述的环烷基任选进一步被1至4个选自r^1a所取代；

r²和r³可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基，所述的环烷基任选进一步被1至4个选自r^2a所取代；

r³和r⁴可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基，所述的环烷基任选进一步被1至4个选自r^3a所取代；

r^a和r^b可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基；

r^a和r¹可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基；

r^a和r^2a可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基；

r^2a和r^2a可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基；

r^a、r^b、r¹、r²、r³、r⁴、r^1a、r^2a或r^3a各自独立的选自h、卤素、cn、oh、(＝o)、cooc1-4烷基、con(c0-4烷基)(c0-4烷基)、c1-4烷基或c1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被1至4个选自卤素、cn、oh、(＝o)、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代；

r^c选自h或c1-4烷基；

r^x与r^y，一个为r⁵，另一个为r⁶；

r⁵选自w-r^5a或r^5a；w选自键、-c1-4烷基、-(ch2)mco-、-(ch2)mconh-或-(ch2)mnhco-；

r^5a选自6至10元芳基或6至10元杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选进一步被1至4个r^5a1所取代，所述的杂芳基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r^5a1各自独立的选自c1-4烷基、c1-4烷氧基、3至6元杂环基、3至6元环烷基、3至6元杂环基氧基、3至6元环烷基氧基、c1-4烷基-3至6元环烷基、c1-4烷基-3至6元杂环基、c(o)c1-4烷基、nhc(o)c1-4烷基，所述的烷基、烷氧基、杂环基或环烷基任选进一步被1至4个选自卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r⁶选自c0-2烷基conr^6ar^6b、c0-2烷基n^6ar^6b、c0-2烷基nr^6acor^6b、so2r^6b、so2nr^6ar^6b、s(o)(nh)r^6b、nhconr^6ar^6b、conhr^6c、nhc(o)or^6d或r^6e，所述的烷基任选进一步被1至4个选自c1-4烷基、卤素取代的c1-6烷基的取代基所取代；

r^6a各自独立的选自h、c1-4烷基，所述的烷基任选进一步被1至4个选自卤素、羟基、c1-4烷基的取代基所取代；

r^6b各自独立的选自羟基取代的c1-6烷基，所述的烷基任选进一步被1至4个r^6b1所取代；

r^6b1自独立的选自卤素、cn、oh、nh2、(＝o)、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4炔基、c2-4烯基，所述的nh2、烷基、烷氧基、炔基、烯基任选进一步被1至4个选自卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基或3至6元环烷基的取代基所取代；

r^6a与r^6b可以与其相连的原子一起形成3至10元饱和杂环，所述的杂环任选进一步被1至4个r^6a1所取代，所述的杂环含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r^6a1各自独立的选自卤素、cn、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基或c1-4烷氧基c1-4烷基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被1至4个选自卤素、oh或cn的取代基所取代；

r^6c各自独立的选自3至10元碳环基，所述的碳环基任选进一步被1至4个r^6c1取代；

r^6c1自独立的选自卤素、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基取代的c1-4烷基、卤代c1-4烷基的取代基所取代；

r^6d各自独立的选自3至6元杂环基，所述的杂环基任选进一步被1至4个r^6d1所取代；所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r^6d1各自独立的选自卤素、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基取代的c1-4烷基、卤代c1-4烷基的取代基所取代；

r^6e选自3至6碳环基、3至6杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被1至4个r^6e1所取代；所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r^6e1各自独立的选自卤素、羟基、(＝o)、c1-6烷基、c1-6烷基氨基或c1-6烷氧基，所述的烷基任选进一步被1至4个选自卤素、oh、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；n选自0、1或2；

m选自0、1、2、3、4或者5；

r⁷各自独立的选自h、cn、(＝o)、卤素、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4炔基、c2-4烯基，所述的烷基、烷氧基、炔基、烯基任选进一步被0至4个选自卤素、oh、cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基、3至6元环烷基的取代基所取代。

本发明的一些实施例涉及一种式(i)所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药：其中，

----表示双键或单键；

a选自键、cr^ar^b、o、s(o)n、nr^c；

r¹和r⁴可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的环烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被1至4个选自r^1a所取代；

r²和r³可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的环烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被1至4个选自r^2a所取代；

r³和r⁴可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的环烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被1至4个选自r^3a所取代；

r^a和r^b可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

r^a和r¹可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

r^a和r^2a可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

r^2a和r^2a可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

r^a、r^b、r¹、r²、r³、r⁴、r^1a、r^2a或r^3a各自独立的选自h、卤素、cn、oh、(＝o)、cooc1-4烷基、con(c0-4烷基)(c0-4烷基)、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选卤素、cn、oh、cooc1-4烷基、(＝o)、c1-4烷基或卤素取代的c1-4烷基，进一步优选，进一步优选f、cl、cn、oh、(＝o)、甲氧基酰基、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被1至4个选自卤素、cn、oh、(＝o)、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选进一步被1至4个选自f、cl、cn、oh、(＝o)、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；

r^c选自h或c1-4烷基，优选h、甲基或乙基；

r^x与r^y，一个为r⁵，另一个为r⁶；

r⁵选自w-r^5a或r^5a；w选自键、-c1-4烷基、-(ch2)mco-、-(ch2)mconh-或-(ch2)mnhco-；

r^5a选自6元芳基、7元芳基、8元芳基、9元芳基、10元芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基，优选6芳基、6元杂芳基或9元杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选进一步被1至4个r^5a1所取代，所述的杂芳基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；进一步优选r^5a选自1至4个r^5a1取代的或未被取代的如下结构之一：

r^5a1各自独立的选自c1-4烷基、c1-4烷氧基、3至6元杂环基、3至6元环烷基、3至6元杂环基氧基、3至6元环烷基氧基、c1-4烷基-3至6元环烷基、c1-4烷基-3至6元杂环基、c(o)c1-4烷基、nhc(o)c1-4烷基，优选c1-4烷基、c1-4烷氧基、3至6元杂环基、3至6元环烷基氧基、c1-4烷基-3至6元环烷基、c(o)c1-4烷基或nhc(o)c1-4烷基，进一步优选甲酰基、乙酰基、氟代环丙基甲基、乙酰氨基、甲酰氨基、氟代乙氧基、环丙基氧基；所述的烷基、烷氧基、杂环基或环烷基任选进一步被1至4个选自卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选进一步被1至4个选自f、cl、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r⁶选自c0-2烷基conr^6ar^6b、c0-2烷基n^6ar^6b、c0-2烷基nr^6acor^6b、so2r^6b、so2nr^6ar^6b、s(o)(nh)r^6b、nhconr^6ar^6b、conhr^6c、nhc(o)or^6d或r^6e，所述的烷基任选进一步被1至4个选自c1-4烷基、卤素取代的c1-6烷基的取代基所取代；

r^6a各自独立的选自h、c1-4烷基，优选羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羟基戊基或羟基己基；所述的烷基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羟基戊基或羟基己基任选进一步被1至4个选自卤素、羟基、c1-4烷基的取代基所取代，优选进一步被1至4个选自f、cl、甲基或乙基的取代基所取代；

r^6b各自独立的选自羟基取代的c1-6烷基，所述的烷基任选进一步被1至4个r^6b1所取代；

r^6b1自独立的选自卤素、cn、oh、nh2、(＝o)、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4炔基、c2-4烯基，优选卤素、oh、c1-4烷基或c2-4炔基，进一步优选f、cl、oh、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙炔基或丙炔基，所述的nh2、烷基、烷氧基、炔基、烯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙炔基或丙炔基任选进一步被1至4个选自卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基或3至6元环烷基的取代基所取代，优选被1至4个选自f、cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟代甲基、氟代乙基、环丙基或环丁基的取代基所取代；

r^6a与r^6b可以与其相连的原子一起形成3元饱和杂环、4元饱和杂环、5元饱和杂环、6元饱和杂环、7元饱和杂环、8元饱和杂环、9元饱和杂环或10元饱和杂环，优选4元饱和杂环、5元饱和杂环、6元饱和杂环、7元饱和杂环或8元饱和杂环，所述的杂环任选进一步被1至4个r^6a1所取代，所述的杂环含有1至4个选自n、o或s的杂原子；进一步优选r^6a与r^6b可以与其相连的原子一起形成如下被1至4个r^6a1取代的或未被取代的结构之一：

r^6a1各自独立的选自卤素、cn、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基或c1-4烷氧基c1-4烷基，优选卤素、cn、oh、c1-4烷基或c1-4烷氧基c1-4烷基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被1至4个选自卤素、oh或cn的取代基所取代；

r^6c各自独立的选自3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、7元碳环基、8元碳环基、9元碳环基或10元碳环基，所述的碳环基任选进一步被1至4个r^6c1取代；优选r^6c选自如下被1至4个r^6c1取代的或未被取代的结构之一：

r^6c1自独立的选自卤素、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基取代的c1-4烷基、卤代c1-4烷基，优选f、cl、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基、羟基、羟甲基、羟乙基；

r^6d各自独立的选自3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基，优选3元杂环基或4元杂环基，所述的杂环基任选进一步被1至4个r^6d1所取代；所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；进一步优选r^6d各自独立的选自3元杂环基或4元杂环基，所述的杂环基含有1个o或n原子；进一步优选r^6d选自如下被1至4个r^6d1取代的或未被取代的结构之一：

r^6d1各自独立的选自卤素、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基取代的c1-4烷基、卤代c1-4烷基的取代基所取代，优选f、cl、甲基、乙基；

r^6e选自3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基，优选4元碳环基、5元碳环基、5元杂环基或6元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被1至4个r^6e1所取代；所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；进一步优选r^6e选自如下被1至4个r^6e1取代的或未被取代的结构之一：

r^6e1各自独立的选自卤素、羟基、(＝o)、c1-6烷基、c1-6烷基氨基或c1-6烷氧基，优选f、cl、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基、羟基、羟甲基、羟乙基、所述的烷基任选进一步被1至4个选自卤素、oh、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选进一步被1至4个选自f、cl、oh、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；n选自0、1或2；

r⁷各自独立的选自h、cn、(＝o)、卤素、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4炔基、c2-4烯基，优选h、cn、(＝o)、卤素、oh、c1-4烷基或c1-4烷氧基，进一步优选h、cn、(＝o)、甲基或乙基；所述的烷基、烷氧基、炔基、烯基任选进一步被0至4个选自卤素、oh、cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基、3至6元环烷基的取代基所取代，优选进一步被0至4个选自f、cl、oh、cn、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代。

本发明的一些实施例涉及通式(i)所述的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药，其中

r¹和r⁴可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的环烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被1至4个选自r^1a所取代；

r²和r³可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的环烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被1至4个选自r^2a所取代；

r³和r⁴可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的环烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被1至4个选自r^3a所取代；

r^a和r^b可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

r^a和r¹可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

r^a和r^2a可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

r^2a和r^2a可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

r^a、r^b、r¹、r²、r³、r⁴、r^1a、r^2a或r^3a各自独立的选自h、卤素、cn、oh、(＝o)、cooc1-4烷基、con(c0-4烷基)(c0-4烷基)、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选卤素、cn、oh、cooc1-4烷基、(＝o)、c1-4烷基或卤素取代的c1-4烷基，进一步优选，进一步优选f、cl、cn、oh、(＝o)、甲氧基酰基、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基；所述的烷基或烷氧基任选进一步被1至4个选自卤素、cn、oh、(＝o)、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选被f、cl、cn、oh、(＝o)、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；

r^c选自h或c1-4烷基，优选h、甲基或乙基；

r^x与r^y，一个为r⁵，另一个为r⁶；

r⁵选自

r⁶选自

r⁷各自独立的选自h、cn、(＝o)、甲基或乙基。

本发明所述的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药，其中该化合物选自如下结构之一：

本发明涉及一种式(ii)所示[gg2]化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药：

其中，

----表示双键或单键；

a选自键、cr^ar^b、o、s(o)n、nr^c；

r¹和r⁴可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基，所述的环烷基任选进一步被1至4个选自r^1a所取代；

r²和r³可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基，所述的环烷基任选进一步被1至4个选自r^2a所取代；

r³和r⁴可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基，所述的环烷基任选进一步被1至4个选自r^3a所取代；

r^a和r^b可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基；

r^a和r¹可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基；

r^a和r^2a可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基；

r^2a和r^2a可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基；

r^a、r^b、r¹、r²、r³、r⁴、r^1a、r^2a或r^3a各自独立的选自h、卤素、cn、oh、(＝o)、cooc1-4烷基、con(c0-4烷基)(c0-4烷基)、c1-4烷基或c1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被1至4个选自卤素、cn、oh、(＝o)、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代；

r^c选自h或c1-4烷基；

r^x与r^y，一个为r⁵，另一个为r⁶；

r⁵选自w-r^5a或r^5a；w选自键、-c1-4烷基、-(ch2)mco-、-(ch2)mconh-或-(ch2)mnhco-；

r^5a选自6至10元芳基或6至10元杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选进一步被1至4个r^5a1所取代，所述的杂芳基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r^5a1各自独立的选自c1-4烷基、c1-4烷氧基、3至6元杂环基、3至6元环烷基、3至6元杂环基氧基、3至6元环烷基氧基、c1-4烷基-3至6元环烷基、c1-4烷基-3至6元杂环基、c(o)c1-4烷基、nhc(o)c1-4烷基，所述的烷基、烷氧基、杂环基或环烷基任选进一步被1至4个选自卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r⁶选自c0-2烷基conr^6ar^6b、c0-2烷基n^6ar^6b、c0-2烷基nr^6acor^6b、so2r^6b、so2nr^6ar^6b、s(o)(nh)r^6b、nhconr^6ar^6b、conhr^6c、nhc(o)or^6d或r^6e，所述的烷基任选进一步被1至4个选自c1-4烷基、卤素取代的c1-6烷基的取代基所取代；

r^6a各自独立的选自h、c1-4烷基，所述的烷基任选进一步被1至4个选自卤素、羟基、c1-4烷基的取代基所取代；

r^6b各自独立的选自c1-6烷基、羟基取代的c1-6烷基，所述的烷基任选进一步被1至4个r^6b1所取代；

r^6b1各自独立的选自卤素、cn、oh、nh2、(＝o)、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4炔基、c2-4烯基、苯基、3至6元杂环基、4至10元杂芳基、conhc1-4烷基、con(c1-4烷基)2，所述的nh2、烷基、烷氧基、炔基、烯基、苯基、杂环基任选进一步被1至4个选自卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基或3至6元环烷基的取代基所取代；

r^6a与r^6b可以与其相连的原子一起形成3至10元饱和杂环，所述的杂环任选进一步被1至4个r^6a1所取代，所述的杂环含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r^6a1各自独立的选自卤素、cn、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基或c1-4烷氧基c1-4烷基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被1至4个选自卤素、oh或cn的取代基所取代；

r^6c各自独立的选自3至10元碳环基，所述的碳环基任选进一步被1至4个r^6c1取代；

r^6c1自独立的选自卤素、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基取代的c1-4烷基、卤代c1-4烷基的取代基所取代；

r^6d各自独立的选自3至6元杂环基，所述的杂环基任选进一步被1至4个r^6d1所取代；所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r^6d1各自独立的选自卤素、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基取代的c1-4烷基、卤代c1-4烷基的取代基所取代；

r^6e选自3至6碳环基、3至6杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被1至4个r^6e1所取代；所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r^6e1各自独立的选自卤素、羟基、(＝o)、c1-6烷基、c1-6烷基氨基或c1-6烷氧基，所述的烷基任选进一步被1至4个选自卤素、oh、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；n选自0、1或2；

m选自0、1、2、3、4或者5；

当a为cr^ar^b，r²和r³与其相连的原子一起形成环丙基时，r^a、r^b、r^2a、r¹和r⁴中至少有一个不为h和c1-4烷基；

条件是：r¹和r⁴、r²和r³、r³和r⁴、r^a和r¹中至少要有一组成环。

本发明的一些实施例涉及一种式(ii)所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药：其中，

----表示双键或单键；

a选自键、cr^ar^b、o、s(o)n、nr^c；

r¹和r⁴可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的环烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被1至4个选自r^1a所取代；

r²和r³可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的环烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被1至4个选自r^2a所取代；

r³和r⁴可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的环烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被1至4个选自r^3a所取代；

r^a和r^b可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

r^a和r¹可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

r^a和r^2a可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

r^2a和r^2a可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

r^a、r^b、r¹、r²、r³、r⁴、r^1a、r^2a或r^3a各自独立的选自h、卤素、cn、oh、(＝o)、cooc1-4烷基、con(c0-4烷基)(c0-4烷基)、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选卤素、cn、oh、cooc1-4烷基、(＝o)、c1-4烷基或卤素取代的c1-4烷基，进一步优选，进一步优选f、cl、cn、oh、(＝o)、甲氧基酰基、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被1至4个选自卤素、cn、oh、(＝o)、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选被f、cl、cn、oh、(＝o)、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基德取代基所取代；

r^c选自h或c1-4烷基，优选h、甲基或乙基；

r^x与r^y，一个为r⁵，另一个为r⁶；

r⁵选自w-r^5a或r^5a；w选自键、-c1-4烷基、-(ch2)mco-、-(ch2)mconh-或-(ch2)mnhco-；

r^5a选自6元芳基、7元芳基、8元芳基、9元芳基、10元芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基，优选6芳基、6元杂芳基或9元杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选进一步被1至4个r^5a1所取代，所述的杂芳基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；进一步优选r^5a选自1至4个r^5a1取代的或未被取代的如下结构之一：

r^5a1各自独立的选自c1-4烷基、c1-4烷氧基、3至6元杂环基、3至6元环烷基、3至6元杂环基氧基、3至6元环烷基氧基、c1-4烷基-3至6元环烷基、c1-4烷基-3至6元杂环基、c(o)c1-4烷基、nhc(o)c1-4烷基，优选c1-4烷基、c1-4烷氧基、3至6元杂环基、3至6元环烷基氧基、c1-4烷基-3至6元环烷基、c(o)c1-4烷基或nhc(o)c1-4烷基，进一步优选甲酰基、乙酰基、氟代环丙基甲基、乙酰氨基、甲酰氨基、氟代乙氧基、环丙基氧基；所述的烷基、烷氧基、杂环基或环烷基任选进一步被1至4个选自卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选进一步被1至4个选自f、cl、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r⁶选自c0-2烷基conr^6ar^6b、c0-2烷基n^6ar^6b、c0-2烷基nr^6acor^6b、so2r^6b、so2nr^6ar^6b、s(o)(nh)r^6b、nhconr^6ar^6b、conhr^6c、nhc(o)or^6d或r^6e，所述的烷基任选进一步被1至4个选自c1-4烷基、卤素取代的c1-6烷基的取代基所取代；

r^6a各自独立的选自h、c1-4烷基，优选羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羟基戊基或羟基己基；所述的烷基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羟基戊基或羟基己基任选进一步被1至4个选自卤素、羟基、c1-4烷基的取代基所取代，优选进一步被1至4个选自f、cl、甲基或乙基的取代基所取代；或者

r^6a各自独立的选自h；

r^6b各自独立的选自c1-6烷基、羟基取代的c1-6烷基，所述的烷基任选进一步被1至4个r^6b1所取代；

r^6b1自独立的选自卤素、cn、oh、nh2、(＝o)、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4炔基、c2-4烯基、苯基、3至6元杂环基、4至10元杂芳基、conhc1-4烷基、con(c1-4烷基)2，优选卤素、oh、c1-4烷基、c2-4炔基、苯基、3至6元杂环基、4至8元杂芳基、conhc1-4烷基、con(c1-4烷基)2，进一步优选f、cl、oh、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙炔基、丙炔基、苯基、conhch3、吡啶基，所述的nh2、烷基、烷氧基、炔基、烯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙炔基、丙炔基、苯基任选进一步被1至4个选自卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基或3至6元环烷基的取代基所取代，优选被1至4个选自f、cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟代甲基、氟代乙基、环丙基或环丁基的取代基所取代；

r^6a与r^6b可以与其相连的原子一起形成3元饱和杂环、4元饱和杂环、5元饱和杂环、6元饱和杂环、7元饱和杂环、8元饱和杂环、9元饱和杂环或10元饱和杂环，优选4元饱和杂环、5元饱和杂环、6元饱和杂环、7元饱和杂环或8元饱和杂环，所述的杂环任选进一步被1至4个r^6a1所取代，所述的杂环含有1至4个选自n、o或s的杂原子；进一步优选r^6a与r^6b可以与其相连的原子一起形成如下被1至4个r^6a1取代的或未被取代的结构之一：

r^6a1各自独立的选自卤素、cn、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基或c1-4烷氧基c1-4烷基，优选卤素、cn、oh、c1-4烷基或c1-4烷氧基c1-4烷基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被1至4个选自卤素、oh或cn的取代基所取代；

r^6c各自独立的选自3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、7元碳环基、8元碳环基、9元碳环基、10元碳环基，所述的碳环基任选进一步被1至4个r^6c1取代；优选r^6c选自如下被1至4个r^6c1取代的或未被取代的结构之一：

r^6c1各自独立的选自卤素、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基取代的c1-4烷基、卤代c1-4烷基，优选f、cl、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基、羟基、羟甲基、羟乙基；

r^6d各自独立的选自3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基，优选3元杂环基或4元杂环基，所述的杂环基任选进一步被1至4个r^6d1所取代；所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；进一步优选r^6d各自独立的选自3元杂环基或4元杂环基，所述的杂环基含有1个o或n原子；进一步优选r^6d选自如下被1至4个r^6d1取代的或未被取代的结构之一：

r^6d1各自独立的选自卤素、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基取代的c1-4烷基、卤代c1-4烷基的取代基所取代，优选f、cl、甲基、乙基；

r^6e选自3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基，优选4元碳环基、5元碳环基、5元杂环基或6元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被1至4个r^6e1所取代；所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；进一步优选r^6e选自如下被1至4个r^6e1取代的或未被取代的结构之一：

r^6e1各自独立的选自卤素、羟基、(＝o)、c1-6烷基、c1-6烷基氨基或c1-6烷氧基，优选f、cl、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基、羟基、羟甲基、羟乙基、所述的烷基任选进一步被1至4个选自卤素、oh、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选进一步被1至4个选自f、cl、oh、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；n选自0、1或2；

m选自0、1、2、3、4或者5；

当a为cr^ar^b，r²和r³与其相连的原子一起形成环丙基时，r^a、r^b、r^2a、r¹和r⁴中至少有一个不为h和c1-4烷基；

条件是：r¹和r⁴、r²和r³、r³和r⁴、r^a和r¹中至少要有一组成环。

本发明的一些实施例涉及通式(ii)所述的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药，其中

选自如下结构之一：

或者选自被1至4个r^1-4取代的或未被取代的如下结构之一：

r^1-4各自独立的选自h、卤素、cn、oh、(＝o)、cooc1-4烷基、con(c0-4烷基)(c0-4烷基)、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选卤素、cn、oh、cooc1-4烷基、(＝o)、c1-4烷基或卤素取代的c1-4烷基，进一步优选f、cl、cn、oh、(＝o)、甲氧基酰基、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基；所述的烷基或烷氧基任选进一步被1至4个选自卤素、cn、oh、(＝o)、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选被f、cl、cn、oh、(＝o)、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；

r^5a选自选自6元芳基、7元芳基、8元芳基、9元芳基、10元芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基，优选6芳基、6元杂芳基或9元杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选进一步被1至4个r^5a1所取代；进一步优选r^5a选自被1至4个r^5a1取代的或未被取代的如下结构之一：

r^5a1各自独立的选自c1-4烷基、c1-4烷氧基、3至6元杂环基、3至6元环烷基、3至6元杂环基氧基、3至6元环烷基氧基、c1-4烷基-3至6元环烷基、c1-4烷基-3至6元杂环基、c(o)c1-4烷基、nhc(o)c1-4烷基，优选c1-4烷基、c1-4烷氧基、3至6元杂环基、3至6元环烷基氧基、c1-4烷基-3至6元环烷基、c(o)c1-4烷基或nhc(o)c1-4烷基，进一步优选甲酰基、乙酰基、氟代环丙基甲基、乙酰氨基、甲酰氨基、氟代乙氧基、环丙基氧基；所述的烷基、烷氧基、杂环基或环烷基任选进一步被1至4个选自卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选进一步被1至4个选自f、cl、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r^6b各自独立的选自c1-6烷基、羟基取代的c1-6烷基，c1-6烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基，羟基取代的c1-6烷基优选羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羟基戊基或羟基己基，以上所述的烷基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羟基戊基或羟基己基任选进一步被1至4个r^6b1所取代；

r^6b1自独立的选自卤素、cn、oh、nh2、(＝o)、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4炔基、c2-4烯基、苯基、3至6元杂环基、4至10元杂芳基、conhc1-4烷基、con(c1-4烷基)2，优选卤素、oh、c1-4烷基、c2-4炔基、苯基、3至6元杂环基、4至8元杂芳基、conhc1-4烷基、con(c1-4烷基)2，进一步优选f、cl、oh、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙炔基、丙炔基、苯基、conhch3、吡啶基，所述的nh2、烷基、烷氧基、炔基、烯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙炔基、丙炔基、苯基任选进一步被1至4个选自卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基或3至6元环烷基的取代基所取代，优选被1至4个选自f、cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟代甲基、氟代乙基、环丙基或环丁基的取代基所取代；

r^6a与r^6b可以与其相连的原子一起形成3元饱和杂环、4元饱和杂环、5元饱和杂环、6元饱和杂环、7元饱和杂环、8元饱和杂环、9元饱和杂环或10元饱和杂环，优选4元饱和杂环、5元饱和杂环、6元饱和杂环、7元饱和杂环或8元饱和杂环，所述的杂环任选进一步被1至4个r^6a1所取代，所述的杂环含有1至4个选自n、o或s的杂原子；进一步优选r^6a与r^6b可以与其相连的原子一起形成如下被1至4个r^6a1取代的或未被取代的结构之一：

r^6a1各自独立的选自卤素、cn、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基或c1-4烷氧基c1-4烷基，优选卤素、cn、oh、c1-4烷基或c1-4烷氧基c1-4烷基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被1至4个选自卤素、oh或cn的取代基所取代；

r^6c各自独立的选自3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、7元碳环基、8元碳环基、9元碳环基、10元碳环基，所述的碳环基任选进一步被1至4个r^6c1取代；优选r^6c选自如下被1至4个r^6c1取代的或未被取代的结构之一：

r^6c1自独立的选自卤素、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基取代的c1-4烷基、卤代c1-4烷基，优选f、cl、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基、羟基、羟甲基、羟乙基；

r^6d各自独立的选自3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基，优选3元杂环基或4元杂环基，所述的杂环基任选进一步被1至4个r^6d1所取代；所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；进一步优选r^6d各自独立的选自3元杂环基或4元杂环基，所述的杂环基含有1个o或n原子；进一步优选r^6d选自如下被1至4个r^6d1取代的或未被取代的结构之一：

r^6d1各自独立的选自卤素、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基取代的c1-4烷基、卤代c1-4烷基的取代基所取代，优选f、cl、甲基、乙基；

r^6e选自3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基，优选4元碳环基、5元碳环基、5元杂环基或6元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被1至4个r^6e1所取代；所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；进一步优选r^6e选自如下被1至4个r^6e1取代的或未被取代的结构之一：

r^6e1各自独立的选自卤素、羟基、(＝o)、c1-6烷基、c1-6烷基氨基或c1-6烷氧基，优选f、cl、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基、羟基、羟甲基、羟乙基、所述的烷基任选进一步被1至4个选自卤素、oh、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选进一步被1至4个选自f、cl、oh、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

n选自0、1或2。

本发明的一些实施例涉及通式(ii)所述的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药，其中

选自如下结构之一：

或者选自被1至4个r^1-4取代的或未被取代的如下结构之一：

r^1-4各自独立的选自h、卤素、cn、oh、(＝o)、cooc1-4烷基、con(c0-4烷基)(c0-4烷基)、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选卤素、cn、oh、cooc1-4烷基、(＝o)、c1-4烷基或卤素取代的c1-4烷基，进一步优选f、cl、cn、oh、(＝o)、甲氧基酰基、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基；所述的烷基或烷氧基任选进一步被1至4个选自卤素、cn、oh、(＝o)、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选被f、cl、cn、oh、(＝o)、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基德取代基所取代；

r^5a选自选自6元芳基、7元芳基、8元芳基、9元芳基、10元芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基，优选6芳基、6元杂芳基或9元杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选进一步被1至4个r^5a1所取代；进一步优选r^5a选自被1至4个r^5a1取代的或未被取代的如下结构之一：

r^5a1各自独立的选自c1-4烷基、c1-4烷氧基、3至6元杂环基、3至6元环烷基、3至6元杂环基氧基、3至6元环烷基氧基、c1-4烷基-3至6元环烷基、c1-4烷基-3至6元杂环基、c(o)c1-4烷基、nhc(o)c1-4烷基，优选c1-4烷基、c1-4烷氧基、3至6元杂环基、3至6元环烷基氧基、c1-4烷基-3至6元环烷基、c(o)c1-4烷基或nhc(o)c1-4烷基，进一步优选甲酰基、乙酰基、氟代环丙基甲基、乙酰氨基、甲酰氨基、氟代乙氧基、环丙基氧基；所述的烷基、烷氧基、杂环基或环烷基任选进一步被1至4个选自卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选进一步被1至4个选自f、cl、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

或者：

r¹和r⁴可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的环烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被1至4个选自r^1a所取代；

r²和r³可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的环烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被1至4个选自r^2a所取代；

r³和r⁴可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的环烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被1至4个选自r^3a所取代；

r^a和r^b可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

r^a和r¹可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

r^a和r^2a可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

r^2a和r^2a可以与其相连的原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

r^a、r^b、r¹、r²、r³、r⁴、r^1a、r^2a或r^3a各自独立的选自h、卤素、cn、oh、(＝o)、cooc1-4烷基、con(c0-4烷基)(c0-4烷基)、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选卤素、cn、oh、cooc1-4烷基、(＝o)、c1-4烷基或卤素取代的c1-4烷基，进一步优选，进一步优选f、cl、cn、oh、(＝o)、甲氧基酰基、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被1至4个选自卤素、cn、oh、(＝o)、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选被f、cl、cn、oh、(＝o)、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基德取代基所取代；

r^c选自h或c1-4烷基；

r^x与r^y，一个为r⁵，另一个为r⁶；

r⁵选自w-r^5a或r^5a；w选自键、-c1-4烷基、-(ch2)mco-、-(ch2)mconh-或-(ch2)mnhco-；

r^5a选自6元芳基、7元芳基、8元芳基、9元芳基、10元芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基，优选6芳基、6元杂芳基或9元杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选进一步被1至4个r^5a1所取代，所述的杂芳基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；进一步优选r^5a选自1至4个r^5a1取代的或未被取代的如下结构之一：

r^5a1各自独立的选自c1-4烷基、c1-4烷氧基、3至6元杂环基、3至6元环烷基、3至6元杂环基氧基、3至6元环烷基氧基、c1-4烷基-3至6元环烷基、c1-4烷基-3至6元杂环基、c(o)c1-4烷基、nhc(o)c1-4烷基，优选c1-4烷基、c1-4烷氧基、3至6元杂环基、3至6元环烷基氧基、c1-4烷基-3至6元环烷基、c(o)c1-4烷基或nhc(o)c1-4烷基，进一步优选甲酰基、乙酰基、氟代环丙基甲基、乙酰氨基、甲酰氨基、氟代乙氧基、环丙基氧基；所述的烷基、烷氧基、杂环基或环烷基任选进一步被1至4个选自卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选进一步被1至4个选自f、cl、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r⁶选自如下结构之一：

本发明的一些实施例涉及通式(ii)所述的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药，其中

r^x为r⁵；r^y为r⁶；

r⁵选自r^5a；r^5a选自

r⁶选自conr^6ar^6b、conhr^6c；

r^6a选自h、c1-2烷基；优选r^6a选自h、甲基、乙基，优选r^6a选自h；

r^6b各自独立的选自羟基取代的c1-6烷基，所述的烷基任选进一步被1至2个r^6b1所取代；

r^6b1各自独立的选自卤素、c1-4烷基、苯基、吡啶基，优选r^6b1各自独立的选自f、cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基、吡啶基，优选r^6b1各自独立的选自f、甲基、异丙基、叔丁基、苯基、吡啶基；

r^6c选自如下被1至4个r^6c1取代的或未被取代的结构之一：

r^6c1各自独立的选自卤素、oh、羟基取代的c1-4烷基、卤代c1-4烷基；优选r^6c1各自独立的选自卤素、oh、羟基取代的甲基、羟基取代的乙基、cf3、chf2、ch2f；

选自如下结构之一：

或者选自被1至4个r^1-4取代的或未被取代的如下结构之一：

r^1-4各自独立的选自卤素、cn、卤素取代的c1-4烷基，优选r^1-4各自独立的选自f、cl、cn、cf3、chf2、ch2f。

本发明的实施例涉及通式(ii)所述的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药，其中该化合物选自如下结构之一：

本发明还涉及一种药物组合物，所述的组合物包括：有效剂量的任一本发明的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药，或进一步包括一种或多种其他治疗剂以及药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明还涉及通式(i)、式(ii)所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药或者含本发明化合物的组合物在制备用于治疗由cb2受体介导的疾病的药物中的用途。

本发明涉及通式(i)、式(ii)所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药或者含本发明化合物的组合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。疼痛可以选自：骨痛、关节痛、肌肉疼痛、牙痛、偏头痛、头痛、炎性疼痛、神经病理性疼痛、克罗恩病相关腹痛、由于治疗剂的不良作用而引起的疼痛及与选自下述的疾病相关的疼痛：骨关节炎、癌症、多发性硬化、变应性应答、肾炎综合征、硬皮病、甲状腺炎、糖尿病性神经病、纤维肌痛、与hiv相关的神经病、坐骨神经痛和自身免疫性疾病。

本发明还涉及通式(i)、式(ii)所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药或者含本发明化合物的组合物在制备用于治疗神经病理性疼痛药物中的用途。

本发明还涉及通式(i)、式(ii)所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药或者含本发明化合物的组合物在制备用于治疗克罗恩病相关腹痛药物中的用途。

本发明还涉及通式(i)、式(ii)所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药或者含本发明化合物的组合物用于治疗由cb2受体介导的疾病的方法。

本发明还涉及通式(i)、式(ii)所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药或者含本发明化合物的组合物用于治疗疼痛的方法。疼痛可以选自：骨痛、关节痛、肌肉疼痛、牙痛、偏头痛、头痛、炎性疼痛、神经病理性疼痛、克罗恩病相关腹痛由于治疗剂的不良作用而引起的疼痛及与选自下述的疾病相关的疼痛：骨关节炎、癌症、多发性硬化、变应性应答、肾炎综合征、硬皮病、甲状腺炎、糖尿病性神经病、纤维肌痛、与hiv相关的神经病、坐骨神经痛和自身免疫性疾病。

本发明还涉及通式(i)、式(ii)所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药或者含本发明化合物的组合物治疗神经病理性疼痛的方法。

本发明还涉及通式(i)、式(ii)所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药或者含本发明化合物的组合物治疗克罗恩病相关腹痛的方法。

除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12c、13c和14c，氢的同位素包括氕(h)、氘(d，又称为重氢)、氚(t，又称为超重氢)，氧的同位素包括16o、17o和18o，硫的同位素包括32s、33s、34s和36s，氮的同位素包括14n和15n，氟的同位素19f，氯的同位素包括35cl和37cl，溴的同位素包括79br和81br。

“烷基”是指直链和支链的一价饱和烃基，主链包括1至10个碳原子，优选为1至8个碳原子，进一步优选为1至6个碳原子，更优选为1至4个碳原子的直链与支链基团，最优选1至2个碳原子，烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以进一步被任意取代基取代。

“亚烷基”是指直链和支链的二价饱和烃基，包括-(ch2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等；所述的亚烷基可以任选进一步被任意取代基取代。当亚烷基中的取代基数量大于等于2个时，取代基可以稠合在一起形成环状结构。

“烷氧基”是指o-烷基的一价基团，其中，烷基如本文所定义，烷氧基实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基等。

“烯基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被任意基团取代。

“炔基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选进一步被任意取代基取代。

“环烷基”是指一价饱和的碳环烃基，单环，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。所述的环烷基可以任选进一步被任意取代基所取代。

“不饱和烃基”是指含有不饱和键(比如双键)的、不具有芳香性的碳环烃基，非限制性实施例包括环丙烯基、环丁烯基、1,4-环己二烯、1,3-环戊二烯等。

“杂环基”是指是指饱和或不饱和的至少含1个杂原子的环烃基，单环，杂原子为n、o、s、p及其氧化形态，非限制性实施例包括氮杂环丙基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吖丁基、吡咯基、吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑烷基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1,2,4-三唑基等。所述的杂环基可以任选进一步被任意取代基所取代。

“芳基”是指取代的或未取代的6至14元环状芳香基团，包括单环芳香基和稠环芳香基。优选6至14元芳香环，进一步优选6至10元芳香环，其非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基等。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：

芳基可以进一步被任意取代基取代。

“杂芳基”是指取代或未取代的5至14元芳香环，且含有1至5个选自n、o或s(＝o)n杂原子或基团，优选5至10元杂芳香环，进一步优选5至6元。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉、硫代吗啉、1,3-二噻烷、苯并咪唑、哌叮基、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含杂芳基可以进一步被任意取代基取代。

“碳环基”是指取代或未取代的、饱和或不饱和的碳环烃基，包括不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基并环戊基、环丙基并环戊基、苯基、萘基；还可以任选进一步被任意取代基所取代。

“药学上可接受的盐”指的是保持游离酸或游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或有机碱，或所述的游离酸通过与无毒的无机酸或有机酸反应获得的那些盐。

“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。

“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。

“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物的化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的酚基团来制备，该修饰可以按常规的操作或在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前体药物被施予哺乳动物个体时，前体药物被割裂而分别形成游离的羟基。前药的例子包括，但不限于本发明化合物的酚羟基和磷酸成钠盐衍生物。

“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学翻译的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。

“溶剂化物”指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。

“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被f取代的烷基”指烷基可以但不必须被f取代，说明包括烷基被f取代的情形和烷基不被f取代的情形。

实施例中“绝对构型未确定”，表示为所提供的反应式中提供的手性结构之一，具体为哪一个绝对构型结构未一一对应。

具体实施方式

以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。

化合物的结构是通过核磁共振(nmr)或(和)质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。nmr的测定是用(brukeravanceiii400和brukeravance300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(cd3od)，氘代乙腈(cd3cn)，内标为四甲基硅烷(tms)。

ms的测定用agilent6120b(esi)和agilent6120b(apci)。

hplc的测定使用安捷伦1260dad高压液相色谱仪(zorbaxsb-c18100×4.6mm)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层色谱法(tlc)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。

本发明硅胶柱层析所示比例为体积比。

tbscl：叔丁基二甲基氯硅烷

hatu：2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐

dipea：n，n-二异丙基乙胺

dibal-h：二异丁基氢化铝

dbu：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯

tbaf：四丁基氟化铵

dast：二乙胺基三氟化硫

中间体int-1的合成

3-((4as,5as)-3-羧基-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)-1-氧化吡嗪

3-((4as,5as)-3-carboxy-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

第一步：(4as,5as)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-甲酸乙酯(int-1b)

(4as,5as)-ethyl-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazole-3-carboxylate

室温下将化合物int-1a(0.5g，5.2mmol)和草酸二乙酯(0.76g，5.2mmol)加入无水乙醇(15ml)，15分钟内搅拌下分批加入叔丁醇钾(0.58g，5.2mmol)，升温至40℃反应3.5小时。然后依次加入6nhcl(2.7ml，16.2mmol)，2-吡嗪肼(0.86g，5.2mmol)，升温至50℃搅拌继续反应1.5小时。反应倒入冰水(20ml)中，搅拌30分钟，过滤，用水(20ml×2)洗涤固体，干燥，得化合物int-1b(0.7g，收率50％)，白色固体。

lc-ms(esi):m/z＝271.3[m h] .

第二步：(4as,5as)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-甲酸(int-1c)

(4as,5as)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazole-3-carboxylicacid

室温下将化合物int-1b(0.7g，2.59mmol)溶于甲醇(10ml)，水(10ml)和thf(20ml)然后加入2n氢氧化钠(2.5ml)，室温搅拌反应2h用dcm萃取(15ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，得化合物int-1c(0.51g，收率81％)，白色固体。

lc-ms(esi):m/z＝243.1[m h] .

第三步：3-((4as,5as)-3-羧基-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)-1-氧化吡嗪(int-1)

3-((4as,5as)-3-carboxy-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

室温下将化合物int-1c(0.4g，mmol)加入到甲酸(2.0ml)中，然后滴加30％的双氧水(0.4ml)，升温至65℃反应3h，减压旋除甲酸后溶于水溶液(10.0ml)，室温搅拌10min后用dcm萃取(15ml×3)，合并有机相，饱和碳酸氢钠萃取两次(15ml×2),再用饱和氯化钠洗(15ml×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得化合物int-1(0.24g，收率56.28％)，白色固体。

lc-ms(esi):m/z＝259.2[m h] .

中间体int-2的合成

((4as,5as)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙烷甲酰氯[4,5]环戊烷并[1,2-c]吡唑3-基)甲基甲磺酸酯

((4as,5as)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-3-yl)methylmethanesulfonate

第一步：((4as,5as)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙烷甲酰氯[4,5]环戊烷并[1,2-c]吡唑3-基)甲醇(int-2b)

((4as,5as)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-3-yl)methanol

氮气保护下，向化合物int-1b(2g,7mmol)中加入四氢呋喃(60ml),降温至0℃左右，加入四氢铝锂(0.8g,10mmol),加毕，移除冰浴，转至室温反应过夜,tlc监测反应进行，反应毕，加入20ml水淬灭反应，10％的naoh溶液20ml,搅拌析出固体，抽滤,滤液用乙酸乙酯萃取(80ml)，减压浓缩，得产物int-2b(1.0g,60％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.23(s,1h),8.43(d,1h),8.38(s,1h),4.67(s,2h),2.84(dd,1h),2.79–2.69(m,2h),2.27(dt,1h),0.96–0.79(m,2h).

lc-ms(esi):m/z＝229.2[m h] .

第二步：((4as,5as)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙烷甲酰氯[4,5]环戊烷并[1,2-c]吡唑3-基)甲基甲磺酸酯(int-2)

((4as,5as)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-3-yl)methylmethanesulfonate

将原料int-2b(1g，4mmol),投入反应瓶中，氮气保护，加入二氯甲烷30ml,降温至0℃左右，滴加甲基磺酰氯((0.6g,5mmol)),滴加毕，加入三乙胺((5ml)),将反应体系移入室温，tlc监测反应进行，反应毕，加入水10ml淬灭反应，二氯甲烷(20ml)萃取，合并有机相，减压浓缩，得int-2(0.73g,55％)。

lc-ms(esi):m/z＝307.1[m h]

中间体int-3

2-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-醇(中间体int-3)

2-amino-4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutan-1-ol

第一步：3,3,3-三氟-n-甲氧-n,2,2-三甲基丙酰胺(int-3-b)

3,3,3-trifluoro-n-methoxy-n,2,2-trimethylpropanamide

氮气保护，室温下，向3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(25g,0.16mol)，中依次加入dmf(50ml),tea(32mg,0.25mmol),hatu(77mg,0.2mmol)，n-甲基-n-甲氧基胺盐酸盐(17.2g,0.176mol)，室温下搅拌过夜。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)淬灭反应，萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(200ml)洗涤三次，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂ea/pet＝10％～50％)得到int-3-b(22g,收率69％)，淡黄色油状。

lc-ms(esi):m/z＝200.2[m h] .

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.70(s,3h),3.21(s,3h),1.5(s,6h).

第二步：3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醛(int-3-c)

3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropanal

氮气保护，室温下，250ml单口瓶中加入thf(50ml),0℃下加入lialh4(3.43g，90mmol),缓慢滴入化合物int-3-b(15g，75.3mmol)，室温下搅拌2h。在0℃下，向反应中依次加入水(3.5ml)、naoh(15％，3.5ml)、水(3.5ml)淬灭反应，搅拌30min，再加入乙醚200ml剧烈搅拌30min，naso4干燥，经硅藻土过滤，减压浓缩后得到粗品int-3-c(14g)，无色油状化合物，无需纯化，直接用于下一步反应。

lc-ms(esi):m/z＝141.2[m h] .

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.69(s,1h),1.30(s,6h).

第三步：2-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁腈(int-3-d)

2-amino-4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutanenitrile

氮气保护，室温下，向单口瓶中依次加入int-3-c(4.5g)，nh3/meoh(10ml,70mmol),nh4cl(1.62g,30mmol),，室温下搅拌30min，再加入kcn(1.95g,30mmol),继续搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩得到粗品。粗品溶于乙醚10ml，0℃下缓慢加入2nhcl1,4-二氧六环溶于搅拌析出白色固体int-3-d(1.65g,收率34.78％)。

lc-ms(esi):m/z＝167.1[m h] .

第四步：2-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酸(int-3-e)

2-amino-4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutanoicacid

氮气保护，室温下，向单口瓶中依次加入int-3-d(2.05g，10.14mmol)，6nhcl(20ml)，回流下搅拌36h。冷却至室温，向反应中加入氢氧化钠水溶液调节ph至8，水相用二氯甲烷(20ml)洗涤回收原料0.4g，水相再调ph至7，减压浓缩至固体，得到粗品白色固体int-3-e(1.3g)。

lc-ms(esi):m/z＝186.2[m h] .

第五步：2-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-醇(int-3)

2-amino-4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutan-1-ol

氮气保护，室温下，50ml单口瓶中加入thf(20ml),0℃下加入lialh4(270mg，8.43mmol),缓慢滴入化合物int-3-e(1.3g，7mmol)，回流下搅拌3h反应完全。在0℃下，向反应中依次加入水(0.27ml)、naoh(15％，0.27ml)、水(0.27ml)淬灭反应，搅拌30min，再加入thf(50ml)剧烈搅拌30min，naso4干燥，经硅藻土过滤，减压浓缩后得到int-3(0.82g，68.23％)，淡黄色油状化合物，无需纯化，直接用于下一步反应。

lc-ms(esi):m/z＝172.2[m h] .

化合物1：3-((4as,5as)-3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)-1-氧化吡嗪

3-((4as,5as)-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)(2,2,2-trifluoroethyl)carbamoyl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

第一步：(s)-2,2,2-三氟-n-(1-羟基-3,3-二乙基丁-2-基)乙酰胺(1b)

(s)-2,2,2-trifluoro-n-(1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)acetamide

氮气保护下，将化合物1a(1.2g，8.45mmol)溶于甲醇(20ml)，加入s-叔亮氨醇(1.2g，10.14mmol)反应在室温下搅拌15h，加入饱和碳酸钠水溶液(30ml)，残余物用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到黄色油状粗品化合物1b(1.79g，收率99.6％)。

lc-ms(esi):m/z＝214.2[m h] .

第二步：(s)-n-(1-((tert-丁基二甲基硅基)氧基)-3,3-二甲基丁-2-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(1c)

(s)-n-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3,3-dimethylbutan-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide

将化合物1b(2g,9.38mmol)，三乙胺(1.14g，11.25mmol)溶于干燥的dcm(20ml)中，0℃下滴加tbscl(1.7g，11.25mmol)，滴完后室温搅拌2小时，加入10ml水淬灭反应，分出有机相，水相用ea萃取(50ml×2)，合并有机相，饱和氯化钠洗(50ml×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得化合物1c的粗品,粗品柱层析(洗脱剂ea/pet＝10％～50％)分离得到无色油状化合物1c(1g,收率32.55％)。

lc-ms(esi):m/z＝328.2[m h] .

第三步：(s)-3,3-二甲基-2-((2,2,2-三氟乙氧基)氨基)丁烷-1-醇(1d)

(s)-3,3-dimethyl-2-((2,2,2-trifluoroethyl)amino)butan-1-ol

将化合物1c(0.50g,1.4mmol)溶于干燥的thf(10ml)中，0℃下bh3-thf溶液(2.8ml，5.6mmol)，滴完后升温至70℃搅拌3小时，加入甲醇淬灭反应，减压浓缩后得化合物1d的黄色油状粗品(500mg，收率82.19％),无需纯化，直接下一步。

lc-ms(esi):m/z＝200.2[m h] .

第四步：3-((4as,5as)-3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)-1-氧化吡嗪(化合物1)

3-((4as,5as)-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)(2,2,2-trifluoroethyl)carbamoyl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

氮气保护，室温下，向中间体1(54mg,0.18mmol)中依次加入dmf(10ml),dipea(46mg,0.36mmol),hatu(102mg,0.27mmol)，1d(50mg,0.18mmol)，室温下搅拌3h。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)淬灭反应，萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(100ml)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱剂ea/pet＝10％～50％)分离纯化得到白色固体化合物1(50mg,收率49.74％)。

lc-ms(esi):m/z＝440.2[m h] .

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.84(s,1h),8.31(s,1h),8.02(s,1h),4.62-4.58(m,1h),4.38-4.33(m,1h),3.58-3.47(m,2h),3.07-2.73(m,4h),2.35-2.32(m,1h),1.32-1.26(m,1h),1.08(s,9h),0.49-0.46(m,1h).

化合物2：3-((4as,5as)-3-(((1r,3r,5r,7s)-3-羟基金刚烷-l-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙烷[4,5]环戊烷[1,2-c]吡唑-1-基)-1-氧化吡嗪

3-((4as,5as)-3-(((1r,3r,5r,7s)-3-hydroxyadamantan-1-yl)carbamoyl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide

室温下将int-1(100mg)溶于dmf(4.0ml)中，然后称取hatu(177mg)加入到反应液中，取dipea(0.1ml)加入到反应液中，室温下搅拌15分钟后，称取2a(77.9mg)加入到反应液中，室温下搅拌过夜。将反应液抽滤，滤饼用正己烷洗涤(5ml×3)，得化合物2(120mg，收率76％)。

lc-ms(esi):m/z＝408.2[m h] .

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.78(s,1h),8.28(s,1h),7.98(s,1h),6.64(s,1h),2.98-2.93(m,2h),2.73-2.71(m,1h),2.40-2.38(m,2h),2.32-2.30(m,3h),2.11-2.05(m,4h),1.88-1.85(m,4h),1.29-1.24(m,3h),0.49-0.46(m,1h).

化合物3：3-((4as,5as)-3-(((1r,3r,5r,7r)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙烷[4,5]环戊烷[1,2-c]吡唑-1-基)-1-氧化吡嗪

3-((4as,5as)-3-(((1r,2s,3s,5r,7r)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

将int-1(100mg)和3a(77.9mg),参照化合物2合成缩合得到化合物3(130mg,收率79％)。

lc-ms(esi):m/z＝408.2[m h] .

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.78(s,1h),8.28(s,1h),7.98(s,1h),6.64(s,1h),2.98-2.93(m,3h),2.73-2.71(m,1h),2.40-2.38(m,2h),2.32-2.30(m,2h),2.11-2.05(m,4h),1.88-1.85(m,2h),1.75-1.72(m,2h),1.29-1.24(m,3h),0.49-0.46(m,1h).

化合物4：3-((4as,5as)-3-((3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,5a-四氢呋喃-1氢-环丙烷[4,5]环戊烷[1,2-c]吡唑-1-基)-1-氧化吡嗪

3-((4as,5as)-3-((3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamoyl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

第一步：3-((4as,5as)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(4b)methyl-3-((4as,5as)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazole-3-carboxamido)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate

以int-1c和3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯盐酸盐4a为起始原料，按照化合物1的合成步骤得到4b。

lc-ms(esi):m/z＝366.2[m h] .

第二步：n-(2-(2-(6-((2-甲基-2h-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺(4c)

n-(2-(2-(6-((2-methyl-2h-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

将化合物4b(0.50g,1.4mmol)溶于干燥的thf(10ml)中，0℃下滴加1.5mol/l的dibal-h甲苯溶液(3.7ml，5.5mmol)，滴完后搅拌10min，加入10ml水淬灭反应，分出有机相，水相用ea萃取(5ml×2)，合并有机相，饱和氯化钠洗(5ml×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得化合物4c的粗品(500mg),无需纯化，直接下一步。

lc-ms(esi):m/z＝338.2[m h] .

第三步：3-((4as,5as)-3-((3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,5a-四氢呋喃-1氢-环丙烷[4,5]环戊烷[1,2-c]吡唑-1-基)-1-氧化吡嗪(化合物4)

3-((4as,5as)-3-((3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamoyl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

室温下将化合物4c的粗品(200mg)加入到甲酸(2.0ml)中，然后滴加30％的双氧水(0.4ml)，升温至65℃反应1h，减压旋除甲酸后溶于thf(2.0ml)，然后加入2.0mol/l的naoh水溶液(2.0ml)，室温搅拌10min后用dcm萃取(5ml×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗(5ml×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(洗脱剂ea/pet＝10％～50％)纯化，得化合物4(45mg，两步收率23.3％)，

lc-ms(esi):m/z＝354.2[m h] .

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.78(d,1h),8.28(d,1h),7.98-7.97(m,1h),7.19(s,1h),3.75(s,2h),3.03-2.90(m,2h),2.73-2.72(m,1h),2.32-2.28(m,1h),2.14(s,6h),1.29-1.24(m,2h),0.46-0.43(m,1h)

化合物5：3-(3-(2-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁基-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

3-(3-(2-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)amino)-2-oxoethyl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

第一步：2-(1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-基)乙腈(5a)

2-(1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-3-yl)acetonitrile

将化合物int-2(0.3g,1mmol)投入反应瓶中，加入n,n-二甲基甲酰胺(10ml),氰化钾(0.1g,2mmol)，升温至70℃，tlc监测反应进行，反应毕，加入水20ml,乙酸乙酯40ml萃取，合并有机相，减压浓缩，得产物5a(0.162g,70％)。

lc-ms(esi):m/z＝238.2[m h] 。

第二步：2-(1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙烷[4,5]环戊烷并[1,2-c]吡唑-3-基)乙酸(5b)

2-(1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-3-yl)aceticacid

将化合物5a(0.3g,1.26mmol),投入反应瓶中，加入乙醇5ml，氢氧化钾(0.218g,3.79mmol)，升温至70℃，tlc监测反应进行，反应毕，冷却至室温，乙酸乙酯40ml萃取，减压旋干溶剂，得产物5b(0.178g,55％)。

第三步：3-(3-(羧甲基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-1-yl)吡嗪1-氧化物(5c)

3-(3-(carboxymethyl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

将原料5b(0.4g,1.56mmol)，甲酸(20ml)，过氧化氢(0.2g,6.24mmol),加入反应瓶中，升温至45℃，tlc监测反应进行，反应毕，直接减压浓缩，得产物粗品5c(0.42g，粗品)。

第四步：3-(3-(2-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁基-2-yl)氨基)-2-氧乙基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物5)

3-(3-(2-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)amino)-2-oxoethyl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

将原料5c(0.12g，0.468mmol),二氯甲烷10ml,hatu(0.215g,0.562mmol),三乙胺(0.107，1.06mmol)，室温搅拌反应10min,加入原料(s)-2-氨基-3,3-二甲基-1-丁醇(0.064g,0.515mmol),室温反应40min,lcms监测反应进行，反应毕，加入水10ml,二氯甲烷40ml萃取，减压浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂ea/pet＝10％～50％)分离得化合物5(4mg,2.3％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.72(s,1h),8.26(d,1h),7.94(d,1h),3.85(t,2h),3.64(d,3h),2.74(ddd,2h),1.37–1.20(m,2h),1.11(s,2h),0.94(s,9h).

lc-ms(esi):m/z＝372.2[m h] 。

化合物6：(2s)-3,3-二甲基-2-((2,2,2-三氟-1-((4as,5as)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙基[4,5]环戊基[1,2-c]吡唑-3-基)乙基)氨基)正丁醇

(2s)-3,3-dimethyl-2-((2,2,2-trifluoro-1-((4as,5as)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-3-yl)ethyl)amino)butan-1-ol

第一步：(4as,5as)-n-甲氧基-n-甲基-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙基[4,5]环戊基[1,2-c]吡唑-3-甲酰胺(6a)

(4as,5as)-n-methoxy-n-methyl-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazole-3-carboxamide

氮气保护下，化合物int-1c(920.0mg，4.0mmol)。溶于二氯甲烷(20ml)，降温0℃后加入hatu(1.7g，4.4mmol)，dipea(620.0mg，4.8mmol)后加入二甲羟胺盐酸盐(468.0mg，4.8mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(10ml)淬灭反应，二氯甲烷(50ml×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物柱层析分离纯化(洗脱剂比例ea/pet＝10％～50％)得到化合物6a(970mg，85％)。

msm/z(esi):286.1[m 1]。

第二步：2,2,2-三氟-1-((4as,5as)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙基[4,5]环戊基[1,2-c]吡唑-3-基)苯乙酮(6b)

2,2,2-trifluoro-1-((4as,5as)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-3-yl)ethan-1-one

氮气保护下，化合物6a(970mg，3.4mmol)，溶于甲苯(2ml)中，加入氟化铯(90.6mg，0.6mmol)，(三氟甲基)三甲基硅烷(965.6mg，6.8mmol)，加完室温反应5小时。加入水(2ml)，tbaf(3.4ml，1mol/lthf溶液)加完升温至50℃反应2小时，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，合并有机相，饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物柱层析分离纯化(洗脱剂比例ea/pet＝10％～50％)得到化合物6b(460.0mg，46％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.38(d,1h),8.60(d,1h),8.45(d,1h),3.06-2.92(m,2h),2.86-2.82(m,1h),2.38-2.32(m,1h),1.36-1.32(m,1h),

0.51-0.48(m,1h)。

第三步：(s)-3,3-二甲基-2-(((e)-2,2,2-三氟-1-((4as,5as)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙基[4,5]环戊基[1,2-c]吡唑-3-基)亚乙基)氨基)正丁醇(6c)

(s)-3,3-dimethyl-2-(((e)-2,2,2-trifluoro-1-((4as,5as)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-3-yl)ethylidene)amino)butan-1-ol

氮气保护下，化合物6b(450.0mg，1.5mmol)，溶于干燥甲苯(5ml)，加入s-叔亮氨醇(350mg，3.0mmol)，对甲苯磺酸(29.0mg，0.15mmol)，4a分子筛(2.0g)加完升温至110℃反应15小时，反应体系降至室温后过滤，滤饼用少量乙酸乙酯淋洗后合并有机相，减压浓缩后残留物柱层析分离纯化(洗脱剂比例ea/pet＝10％～30％)得到化合物6c(390.0mg，65％)。

msm/z(esi):394.2[m 1]。

第四步：(2s)-3,3-二甲基-2-((2,2,2-三氟-1-((4as,5as)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙基[4,5]环戊基[1,2-c]吡唑-3-基)乙基)氨基)正丁醇(化合物6)

(2s)-3,3-dimethyl-2-((2,2,2-trifluoro-1-((4as,5as)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-3-yl)ethyl)amino)butan-1-ol

氮气保护下，化合物6c(350mg，0.9mmol)，溶于二氯甲烷(5ml)和甲醇(5ml)中，加入10％pd/c(0.1g)。通入h2后，升温至45℃反应3小时，过滤后残留物柱层析分离纯化(洗脱剂比例ea/pet＝10％～20％)得到化合物6(45.0mg，13％)。

msm/z(esi):396.2[m 1]。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.28(d,1h),8.43(d,1h),8.34(d,1h),4.12-4.09(m,1h),3.55-3.42(m,2h),3.22-3.05(m,2h),2.77-2.58(m,2h),1.91-1.67(m,3h),0.98(s,9h)。

化合物7：3-((4as,5as)-3-((3,3-二氟-1-(羟甲基)环丁基)氨基甲酰基基)-4,4a，氧基-5,5a四氢-1氢-环丙烷[4,5]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

3-((4as,5as)-3-((3,3-difluoro-1-(hydroxymethyl)cyclobutyl)carbamoyl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

第一步:3-((4as，5as)-3-((3,3-二氟-1-(羟甲基)环丁基)氨基甲酰基基)-4,4a，氧基-5,5a四氢-1氢-环丙并[4,5]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物7)

3-((4as,5as)-3-((3,3-difluoro-1-(hydroxymethyl)cyclobutyl)carbamoyl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

将原料int-1(0.1g，0.39mmol)溶解于5ml的dmf溶液中，然后加入(1-氨基-3,3-二氟环丁基)甲醇(53mg,0.39mmol)以及hatu(0.29g,0.6mmol)，三乙胺(0.12g,1.17mmol)，常温搅拌过夜，加入25ml的水至反应液中，然后用20ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥旋干，柱层析(洗脱剂ea/pet＝10％～50％)纯化，得到淡黄色固体12mg(化合物7),收率8.2％.

lc-ms(esi):m/z＝378.3[m h] .

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.66-9.89(m,2h),9.62(s,1h),8.03(s,1h),3.50-3.52(m,2h),2.38-2.59(m,6h),1.49-1.52(m,1h),0.98-1.02(m,1h),0.34-0.59(m,2h)。

化合物8：3-((4as,5as)-3-(((1s,3r,5s)-3-氟代金刚烷-l-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙烷[4,5]环戊烷[1,2-c]吡唑-1-基)-1-氧化吡嗪

3-((4as,5as)-3-(((1s,3r,5s)-3-fluoroadamantan-1-yl)carbamoyl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

-78℃，氮气保护下，向化合物2(41mg，0.1mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中滴加dast(33mg，0.2mmol)，滴完后缓慢升至室温，继续搅拌30min。加入5ml水淬灭，dcm萃取(5ml×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗(5ml×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(洗脱剂ea/pet＝10％～50％)纯化，得化合物8(25mg，收率61.0％)。

lc-ms(esi):m/z＝410.2[m h] .

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.77(d,1h),8.28(d,1h),7.99-7.97(m,1h),6.65(s,1h),3.02-2.89(m,2h),2.74-2.70(m,1h),2.41-2.38(m,2h),2.32-2.30(m,3h),2.11-2.00(m,4h),1.93-1.86(m,4h),1.66-1.59(m,2h),1.29-1.24(m,1h),0.48-0.45(m,1h).

化合物9：3-环丙氧基-5-((4as,5as)-3-((1-hydroxy-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)-1-氧代吡嗪

3-cyclopropoxy-5-((4as,5as)-3-((1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

第一步：2-氯-6-环丙基吡嗪(9b)

2-chloro-6-cyclopropoxypyrazine

将化合物9a(2.7g,18mmol)，环丙醇(1.26g，21.7mmol)溶于干燥的thf(10ml)中，0℃下分批加入nah(1.08g，27mmol，60％)，加完后搅拌过夜，加入10ml水淬灭反应，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，合并有机相，饱和氯化钠洗(50ml×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析(洗脱剂ea/pet＝10％～30％)得化合物9b(2.5g，收率80.8％)，白色固体。

lc-ms(esi):m/z＝171.2[m h] .

第二步：2-环丙氧基-6-吡嗪肼(9c)

2-cyclopropoxy-6-hydrazineylpyrazine

氮气保护下，将化合物9b(2.5g,14.65mmol)溶于10ml乙醇中，滴加入到35％水合肼溶液(25ml)中，65℃下搅拌过夜。冷却至室温，用10％甲醇/二氯甲烷(30×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得淡黄色固体化合物9c(2g，收率82.13％),无需纯化，直接下一步。

lc-ms(esi):m/z＝167.2[m h] .

第三步：(4as,5as)-1-(6-环丙氧基吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-甲酸乙酯(9e)

(4as,5as)-ethyl-1-(6-cyclopropoxypyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazole-3-carboxylate

室温下将化合物9d(int-1a)(0.5g，5.2mmol)和草酸二乙酯(0.76g，5.2mmol)加入无水乙醇(15ml)，15分钟内搅拌下分批加入叔丁醇钾(0.58g，5.2mmol)，升温至40℃反应3.5小时。然后依次加入6nhcl(2.7ml，16.2mmol)，9c(0.86g，5.2mmol)，升温至50℃搅拌继续反应1.5小时。反应倒入冰水(20ml)中，搅拌30分钟，过滤，用水(20ml×2)洗涤固体，干燥，得黄色固体化合物9e(0.8g，收率47.13％)。

lc-ms(esi):m/z＝327.3[m h] .

第四步：(4as,5as)-1-(6-环丙氧化吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-甲酸(9f)

(4as,5as)-1-(6-cyclopropoxypyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazole-3-carboxylicacid

室温下将化合物9e(0.8g，2.45mmol)溶于甲醇(10ml)，水(10ml)和thf(20ml)然后加入2n氢氧化钠(0.5ml)，室温搅拌反应2h用dcm萃取(15ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，得化合物9f(0.6g，收率82.05％)，白色固体。

lc-ms(esi):m/z＝299.1[m h] .

第五步：(4as,5as)-1-(6-环丙氧吡嗪-2-基)-n-((s)-1-羟基-3,3-二甲丁烷-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-酰胺(9g)

(4as,5as)-1-(6-cyclopropoxypyrazin-2-yl)-n-((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazole-3-carboxamide

氮气保护，室温下，向9f(0.32g,1.07mmol)中依次加入二氯甲烷(10ml),dipea(194mg,1.5mmol),hatu(456mg,1.2mmol)，s-叔亮氨醇(150mg,1.3mmol)，室温下搅拌3h。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)淬灭反应，萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(100ml)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品化合物9g(0.4g,收率93.8％)，黄色固体。

lc-ms(esi):m/z＝398.3[m h] .

第六步：(4as,5as)-1-(6-环丙氧吡嗪-2-基)-n-((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-酰胺(化合物9)

(4as,5as)-1-(6-cyclopropoxypyrazin-2-yl)-n-((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazole-3-carboxamide

室温下将化合物9g的粗品(0.25g)加入到甲酸(2.0ml)中，然后滴加30％的双氧水(0.4ml)，升温至65℃反应1h，减压旋除甲酸后溶于thf(10ml)，然后加入2.0mol/l的naoh水溶液(2.0ml)，室温搅拌10min后用dcm萃取(15ml×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗(15ml×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(洗脱剂ea/pet＝10％～50％)纯化，得化合物9(30mg，两步收率11.5％)，白色固体。

lc-ms(esi):m/z＝414.3[m h] .

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.44(s,1h),7.69(s,1h),6.99(d,j＝8.0hz,1h),4.31-4.25(m,1h),3.97-3.92(m,2h),3.68(t,j＝8.0hz,1h),2.98-2.96(m,1h),2.77-2.62(m,1h),2.31-2.27(m,1h),2.47-2.32(m,1h),1.88-1.27(m,4h),1.03(s,9h),0.98-0.84(m,2h),0.52-0.49(m,1h).

化合物10：3-(3-(3-((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基)脲基)-4,4a,5,5a四氢-1氢-环丙并[4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物

3-(3-(3-((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)ureido)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

第一步：(1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(10b)

tert-butyl(1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-3-yl)carbamate

将原料10a(4.1g,16.9mmol)，叔丁醇140ml,dppa(6.52g,23.7mmol),三乙胺(3.43g,33.9mmol)投入反应瓶中，室温搅拌2小时，然后90摄氏度反应过夜，反应完毕后直接浓缩至干，所得粗品加入到50ml甲醇中打浆，然后过滤，滤饼旋干得产物10b(5.0g,94％).

lc-ms(esi):m/z＝314.2[m h]

第二步：1-(吡嗪-2-基基)-4,4a,5,5a四氢-1氢-环丙并[4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-3-胺(10c)

1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-3-amine

将10b(500mg,1.6mmol)，投入反应瓶中，加入10nhcl(5ml)，室温反应1小时；tlc监测反应进行，反应毕，加入饱和碳酸氢钠溶液调节至ph＝8-9，乙酸乙酯150ml萃取，合并有机相，减压旋干溶剂，柱层析(洗脱剂ea/pet＝10％～300％)得产物10c(300mg,88％).

第三步：1-((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基)-3-(1-(吡嗪-2-基)-4,4a-5,5a四氢-1氢-环丙并[4，5]环戊并[1,2-c]吡唑-3-基)脲(10d)

1-((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)-3-(1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-3-yl)urea

将原料10c(300mg,1.41mmol),三乙胺(423mg,4.22mmol),二氯甲烷10ml，加入反应瓶中，然后加入三光气(167mg,0.56mmol)，反应体系室温搅拌30min，然后加入(s)-2-氨基-3,3-二甲基丁-1-醇(297mg,2.53mmol)，反应体系继续搅拌反应6小时。加水20ml，然后二氯甲烷萃取，减压旋干溶剂，柱层析(洗脱剂ea/pet＝10％～50％)得产物10d(200mg,40％)。

lc-ms(esi):m/z＝357.3[m h]

第四步：3-(3-(3-((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基)脲基)-4,4a,5,5a四氢-1氢-环丙并[4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物(化合物10)

3-(3-(3-((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)ureido)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

将原料10d(100mg,0.281mmol),氯仿10ml，间氯过氧苯甲酸(145mg,0.84mmol),投入反应瓶中，室温搅拌过夜，tlc监测，有部分原料剩余，加入水10ml淬灭，二氯甲烷40ml萃取，合并有机相，减压旋干溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂ea/pet＝10％～50％)分离纯化得产物10(10mg,9.6％)

lc-ms(esi):m/z＝373.3[m h]

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.56–8.43(m,1h),8.22-8.16(m,3h),7.87(d,1h),3.93(d,1h),3.76-3.72(m,2h),2.77-2.73(m,3h),2.25(d,1h),1.28-1.25(m,2h),1.07(d,9h),0.56–0.45(m,1h).

化合物11：3-((4as，5as)-3-((2-(羟甲基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基基)-4,4a，氧基-5,5a四氢-1氢-环丙并[4,5环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

3-((4as,5as)-3-((2-(hydroxymethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

第一步:2-((4as，5as)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a，5,5a-四氢-1氢-环丙[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-甲基甲酰氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(11a)

methyl-2-((4as,5as)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazole-3-carboxamido)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate

将原料int-1c(0.3g，1.2mmol)溶解于10ml的dmf溶液中，然后加入2-氨基双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸甲酯(0.24g,1.44mmol)以及hatu(0.53g,1.44mmol)，三乙胺(0.36g,3.6mmol)，常温搅拌过夜，加入100ml的水至反应液中，然后用100ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥旋干溶剂，柱层析纯化(洗脱剂meoh/dcm＝1/10)，得到淡黄色固体100mg(11a),收率20.5％.

lc-ms(esi):m/z＝394.4[m h] .

第二步:(4as，5as)-n-(2-(羟甲基)双环[2.2.1]庚-2-基)-1-(吡嗪-2-基基)-4,4a，氧基-5,5a四氢-1氢-环丙并[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-甲酰胺(11b)

(4as,5as)-n-(2-(hydroxymethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazole-3-carboxamide

将原料11a(0.16g,0.41mmol)溶解于5ml的四氢呋喃溶液中，然后冰浴条件下滴加1.1ml的二异丁基氢化铝溶液(1m)，恢复至室温搅拌反应2小时以后加入20ml的水，25ml的乙酸乙酯溶液萃取三次，无水硫酸钠干燥旋干，直接进行下一步反应。

lc-ms(esi):m/z＝366.4[m h] .

第三步:3-((4as,5as)-3-((2-(羟甲基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基基)-4,4a，氧基-5,5a四氢-1氢-环丙并[4,5环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物11)

3-((4as,5as)-3-((2-(hydroxymethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

将原料11b(0.08g,0.22mmol)溶解于5ml的甲酸溶液中，然后加入30％的双氧水溶液(0.5ml),升温至64℃搅拌反应3小时以后，加入25ml的水，用25ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(洗脱剂ea/pet＝10％～50％)分离纯化以后得到终产物白色粉末7mg(化合物11),收率8.1％。

lc-ms(esi):m/z＝382.4[m h] .

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.66-9.89(m,2h),9.66(s,1h),3.59-3.92(m,2h),2.38-2.63(m,2h),1.75-2.13(m,3h),1.49-1.88(m,9h),0.88-0.98(m,1h),0.35-0.62(m,2h)

化合物12：3-((4as,5as)-3-((-2-(羟甲基)-3,3-二甲基丁酰胺)甲基)-4,4a,5,5a-四氢化-1氢-环丙烷甲酰氯[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

3-((4as,5as)-3-((-2-(hydroxymethyl)-3,3-dimethylbutanamido)methyl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

第一步：(4as,5as)-3-(叠氮甲基)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙[4,5]环戊烷并[1,2-c]吡唑(12a)

(4as,5as)-3-(azidomethyl)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazole

将原料中间体int-2(0.5g,2mmol)投入反应瓶中，加入n,n-二甲基甲酰胺(25ml),加入叠氮化钠(0.2g,3mmol)，升温至50℃，搅拌反应过夜，反应毕，冷却至室温，加入水(20ml),乙酸乙酯(40ml)萃取，合并有机相，减压浓缩，得产物12a(0.53g,64％)。

lc-ms(esi):m/z＝254.1[m h] .

第二步：((4as,5as)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-基)甲胺(12b)

((4as,5as)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-3-yl)methanamine

将原料12a(0.3g,1.18mmol)，投入反应瓶中，加入三苯基磷(0.93g,3.55mmol),四氢呋喃：水(1:1)共40ml，投入反应瓶中，升温至50℃，tlc监测反应进行，反应毕，将反应体系调节ph为酸性，乙酸乙酯20ml萃取，有机相舍弃，水相调节ph为碱性，乙酸乙酯40ml萃取，合并有机相，减压浓缩，得产物12b(0.19g,70％).

lc-ms(esi):m/z＝228.1[m h] .

第三步：2-(羟甲基-3,3-二甲基-氮-(((4as,5as)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙基烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-基)甲基)丁酰胺(12c)

2-(hydroxymethyl)-3,3-dimethyl-n-(((4as,5as)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-3-yl)methyl)butanamide

将原料12b(0.12g，0.528mmol),二氯甲烷(10ml),hatu(0.243g,0.634mmol),三乙胺(0.107g,1.06mmol)，室温搅拌反应10min,加入原料2-羟甲基-3,3-二甲基丁基酸(0.084g,0.581mmol),室温反应40min,lcms监测反应进行，反应毕，加入水(10ml),二氯甲烷(40ml)萃取，减压旋干溶剂，得化合物12c(240mg,粗品).

第四步：3-((4as,5as)-3-((-2-(羟甲基)-3,3-二甲基丁胺)甲基)-4,4a,5,5a-四氢化-1h-环丙烷甲酰氯[4,5]环戊烷并[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化(化合物12)

3-((4as,5as)-3-((-2-(hydroxymethyl)-3,3-dimethylbutanamido)methyl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

将原料12c(240mg,粗品)投入反应瓶中，加入氯仿15ml,加入间氯过氧苯甲酸((0.45g.2.5mmol))，室温搅拌反应，tlc监测反应进行，反应体系直接旋干，硅胶柱层析(洗脱剂ea/pet＝10％～50％)分离得产物12(0.01g，9％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.72(s,1h),8.24(d,1h),7.93(d,1h),4.53–4.41(m,1h),4.41–4.30(m,1h),4.04(t,1h),3.83(d,1h),2.81–2.73(m,1h),2.67(d,2h),2.29–2.16(m,2h),1.25(dd,2h),1.06(s,9h).

lc-ms(esi):m/z＝372.1[m h] .

化合物13：3-((4as,5as)-3-((3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,5a-四氢呋喃-1氢-环丙烷[4,5]环戊烷[1,2-c]吡唑-1-基)-1-吡嗪

3-((4as,5as)-3-((3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamoyl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

第一步：(2r,3r)-甲基-3-羟基-2-((4as,5as)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-氨甲酰)丁酸甲酯(13b)

(2r,3r)-methyl-3-hydroxy-2-((4as,5as)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazole-3-carboxamido)butanoate

氮气保护，室温下，向化合物13a(int-1c)(0.4g,1.55mmol)中依次加入dmf(10ml),dipea(240mg,1.85mmol),hatu(706mg,1.86mmol)，d-苏氨酸甲酯盐酸盐(0.32mg,1.86mmol)，室温下搅拌3h。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)淬灭反应，萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(20ml)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品柱层析(洗脱剂ea/pet＝10％～50％)分离纯化得到化合物13b(0.45mg,收率77.81％)，白色固体。

lc-ms(esi):m/z＝374.2[m h] .

第二步：5-甲基-2-((4as,5as)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-基)恶唑-4-甲酸甲酯(13c)

methyl-5-methyl-2-((4as,5as)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-3-yl)oxazole-4-carboxylate

将化合物13b(0.45g,1.21mmol)溶于干燥的thf(10ml)中，依次加入伯吉斯试剂(0.35g,1.45mmol)，活化的4a分子筛(1g)，60℃下搅拌2小时后冷却至室温，减压浓缩旋干得到棕色混合物。在0℃下，将混合物溶于二氯甲烷，加入三氯溴甲烷(0.26g，1.45mmol)，dbu(0.22g，1.45mmol)，室温下搅拌过夜，减压浓缩后得粗品,粗品经柱层析(洗脱剂ea/pet＝10％～30％)得到化合物13c(0.2g，收率47％)，白色固体。

lc-ms(esi):m/z＝338.2[m h] .

第三步：(5-甲基-2-((4as,5as)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四羟基-1氢-环丙[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-yl)恶唑-4-yl)甲醇(化合物13)

(5-methyl-2-((4as,5as)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-3-yl)oxazol-4-yl)methanol

将化合物13c(0.16g,0.45mmol)溶于干燥的thf(10ml)中，0℃下滴加dibal-h甲苯溶液(1.34ml，2.5mmol)，滴完后搅拌10min，加入10ml水淬灭反应，分出有机相，水相用ea萃取(5ml×2)，合并有机相，饱和氯化钠洗(5ml×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得粗品(500mg)，粗品经硅胶柱层析(洗脱剂ea/pet＝10％～50％)分离纯化得到化合物13(60mg,收率40.73％)，淡黄色固体。

lc-ms(esi):m/z＝354.2[m h] .

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.42(s,1h),8.51(s,1h),8.41(s,1h),4.62(s,2h),3.12-2.99(m,2h),2.86-2.82(m,1h),2.44(s,3h),1.33-1.26(m,2h),0.98-0.90(m,1h),0.53-0.50(m,1h).

化合物14：3-((4ar,5as)-4,4-二氟-3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁基-2-基)胺甲酰基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙[4,5]环戊烷并[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

3-((4ar,5as)-4,4-difluoro-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

第一步：乙基(4ar,5as)-4-氧代-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸酯(14a)

ethyl(4ar,5as)-4-oxo-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazole-3-carboxylate

将原料int-1b(30g,108mmol),醋酸250ml，三氧化铬(45g,451mmol)，投入反应瓶中，50℃搅拌过夜，反应毕，冷却至室温，加入水(40ml)，加入乙酸乙酯(200ml)萃取，合并有机相，减压浓缩，柱层析(洗脱剂ea/pet＝10％～30％)分离得产物14a(3g,9.6％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.43(d,1h),8.65(d,1h),8.48(dd,1h),4.59–4.36(m,2h),3.49–3.29(m,1h),2.79(dt,1h),1.77(tdd,2h),1.49–1.40(m,3h)。

lc-ms(esi):m/z＝285.1[m h] 。

第二步：乙基(4ar,5as)-1-(吡嗪-2-基)-1,4a,5,5a-四氢螺[环丙烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-4,2'-[1,3]二硫戊环]-3-羧酸酯(14b)

ethyl(4ar,5as)-1-(pyrazin-2-yl)-1,4a,5,5a-tetrahydrospiro[cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazole-4,2'-[1,3]dithiolane]-3-carboxylate

将原料14a(1.7g,6.0mmol)，二氯甲烷(36ml),乙二硫醇((0.56g,6mmol)),三氟化硼乙醚复合物(2ml)投入反应瓶中，室温搅拌过夜，反应毕，加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷100ml萃取，减压浓缩，柱层析(洗脱剂ea/pet＝10％～30％)分离纯化，得产物14b(1.3g,60％).

lc-ms(esi):m/z＝361.1[m h]

第三步：乙基(4ar,5as)-4,4-二氟-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸酯(14c)

ethyl(4ar,5as)-4,4-difluoro-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazole-3-carboxylate

将二氯甲烷50ml投入反应瓶中，加入n-碘代丁二酰亚胺(9.4g,41mmol)，降温至-70℃，加入原料三氟化硼乙醚复合物40ml,后，温度保持，加入原料14b(2.1g,5.8mmol)的二氯甲烷溶液，tlc监测反应进行，反应毕，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯150ml萃取，合并有机相，减压浓缩，柱层析(洗脱剂ea/pet＝10％～30％)分离得产物14c(1g,57％).

第四步：(4ar,5as)-4,4-二氟-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸(14d)

(4ar,5as)-4,4-difluoro-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazole-3-carboxylicacid

将原料14c(1g,3.265mmol),氢氧化钠(0.183g,4.571mmol),四氢呋喃4ml，甲醇4ml,水4ml，加入反应瓶中，室温搅拌，有固体析出，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得产物14d(0.82g,90％)。

第五步：(4ar,5as)-4,4二氟-n-((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁基-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,5a-四氢-1氢-环丙烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-酰胺(14e)

(4ar,5as)-4,4-difluoro-n-((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazole-3-carboxamide

将原料14d(0.1g，0.4mmol),二氯甲烷10ml，hatu(0.2g,0.4mmol),三乙胺(0.107，1.06mmol)，室温搅拌反应10min,加入原料(s)-2-氨基-3,3-二甲基-1-丁醇(0.05g,0.4mmol),室温反应40min,lcms监测反应进行，反应毕，加入水10ml,二氯甲烷40ml，萃取，减压浓缩，得产物14e粗品90mg.

第六步：3-((4ar,5as)-4,4-二氟-3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁基-2-yl)胺基甲酰基)-4,4a,5,5a-四氢-1h-环丙烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物14)

3-((4ar,5as)-4,4-difluoro-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

将原料14e(50mg,0.1mmol),氯仿10ml，间氯过氧苯甲酸(0.07g,0.4mmol,投入反应瓶中，室温搅拌过夜，tlc监测，有部分原料剩余，加入水10ml淬灭，二氯甲烷40ml萃取，合并有机相，减压浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂ea/pet＝10％～50％)，分离纯化得产物14(12mg,23％)

lc-ms(esi):m/z＝394.1[m h]

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.83(s,1h),8.32(d,1h),8.06(dd,1h),4.04–3.94(m,2h),3.70(dd,1h),3.10(s,2h),2.75(s,2h),1.05(s,9h).

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-75.69(s),-76.37(s),-98.06(s),-98.74(s).

化合物15：2-(羟甲基)-3,3-二甲基-n-((4as，5as)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a，氧基-5,5a四氢-1氢-环丙并[4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-3-基)丁酰胺

2-(hydroxymethyl)-3,3-dimethyl-n-((4as,5as)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-3-yl)butanamide：

第一步：((4as，5as)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a，5,5a-四氢-1氢-环丙[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(15b)

tert-butyl((4as,5as)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-3-yl)carbamate

将化合物15a(int-1c)(3.5g,24.5mmol)溶解在叔丁醇(50ml)中，室温下向其中依次加入dppa(30ml)，tea(3.97g,39mmol)。室温反应四个小时，升温85摄氏度反应过夜。将反应液旋干加硅胶拌样，柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1～1:1)分离得到化合物15b(3.0g,66％)。

lc-ms(esi):m/z＝314.1[m h]

第二步：(4as，5as)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a，氧基-5,5a四氢-1氢-环丙并[4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-3-胺(15c)

(4as,5as)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-3-amine

将化合物15b(0.5g,1.6mmol)溶解在甲醇(5ml)中，室温下向其中加入浓盐酸(15ml)，室温反应两个小时。将反应液旋干，加入硅胶拌样柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1～1:1)分离，得到化合物15c(0.33g,98％)。

lc-ms(esi):m/z＝214.2[m h]

第三步：(2-((苄氧基)甲基)-3,3-二甲基-n-((4as，5as)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a，氧基-5,5a四氢-1h-环丙并[4，5]环戊并[1,2-c]吡唑-3-基)丁酰胺(15d)

2-((benzyloxy)methyl)-3,3-dimethyl-n-((4as,5as)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-3-yl)butanamide

将化合物15c(0.05g,0.23mmol)溶解在乙腈(5ml)中，室温下向其中加入2-氯甲酰基-3,3-二甲基丁基乙酸酯(0.05g,0.23mmol)，升温回流反应两个小时。将反应液旋干，加入硅胶拌样柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2:1～1:1)分离，得到化合物15d(0.042g,65％。

lc-ms(esi):m/z＝384.4[m h]

第四步：2-(羟甲基)-3,3-二甲基-n-((4as，5as)-1-(吡嗪-2-基基)-4,4a，氧基-5,5a四氢-1氢-环丙并[4,5]环戊并[1,2-c]吡唑-3-基)丁酰胺(化合物15)

2-(hydroxymethyl)-3,3-dimethyl-n-((4as,5as)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,5a-tetrahydro-1h-cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-3-yl)butanamide

将化合物15d(0.05g,0.23mmol)溶解在甲醇(5ml)中，室温下向其中加入的氢氧化钠溶液(2m，10ml)，室温反应两个小时。将反应液旋干，高效液相制备分离纯化，得到化合物15(7mg,42％)。

制备方法：1.仪器：waters2767制备液相；色谱柱:sunfire@prepc18(19mm×250mm)2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相a,b组成：流动相a：乙腈，流动相b：水；b.梯度洗脱，流动相a含量从20％-75％；c.流量12ml/min；d.洗脱时间20min。出峰时间：13.1min。

lc-ms(esi):m/z＝342.2[m h]

¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.91(s,1h),8.70(d,1h),8.56(d,1h),4.46(q,2h),3.16(t,2h),2.69–2.62(m,2h),2.67(t,1h),1.36(s,1h),1.34(s,1h),2.24(dd,2h),1.27(s,9h).

化合物16:3-(3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物

3-(3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

第一步:2,3,5,6-四氢戊搭烯-1(4氢)-酮(16b)

2,3,5,6-tetrahydropentalen-1(4h)-one

将化合物16a(6.5g,580mmol)加入反应瓶中，加入二氯亚砜(65ml)溶解，加热回流反应2小时。将反应液减压浓缩，得到棕色油状物，直接用于下步反应。向反应瓶中加入上述棕色油状物(7.6g,580mmol)和二氯甲烷(10ml)，降温至-78℃，滴加三甲基乙烯基硅(8.7g,87mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液，滴完升温至-30℃，滴加四氯化锡(22.7g，87mmol)，滴完保温反应1小时，升温至室温反应过夜。将反应液倾入冰水中，加入二氯甲烷(100ml)，搅拌分液，水相用二氯甲烷萃取(100ml×2)，合并有机相，用饱和食盐水(50ml)洗涤和饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，过滤，滤液减压浓缩后残留物柱层析分离纯化(洗脱剂比例ea/pet＝5％～20％)得到化合物16b(2.4g，产率：41％)。

msm/z(esi):123.2[m 1]。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.82-2.66(m,2h),2.52(d,4h),2.39-2.31(m,4h)。

第二步:1-(吡嗪-2-基)-4,5,6,7-四氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-3-甲酸甲酯(16c)

methyl-1-(pyrazin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazole-3-carboxylate

氮气保护下，化合物16b(2.0g，16.4mmol)溶于无水甲醇(20ml)中，控温0～5℃滴加甲醇钠的甲醇溶液(9.18g，49.2mmol，30％含量)，加完升温至40℃反应2小时后将至室温，加入吡嗪-2-肼(2.1g，19.7mmol)，加完加入6n盐酸水溶液调ph＝1～2，升温至50℃反应3小时。将反应体系降至室温，加入水(50ml)，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，饱和食盐水洗涤(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，过滤，滤液减压浓缩后残留物柱层析分离纯化(洗脱剂比例ea/pet＝10％～50％)得到化合物16c(2.1g，产率：45％)。

msm/z(esi):283.1[m 1]。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.41(d,1h),8.51(d,1h),8.38-8.37(m,1h),3.99(s,3h),3.24(s,2h),2.92-2.90(m,2h),2.67-2.65(m,2h),2.41-2.36(m,2h)。

第三步：1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-3-甲酸甲酯(16d)

methyl-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazole-3-carboxylate氮气保护下，化合物16c(2.1g，7.4mmol)，溶于二氯甲烷(20ml)和乙酸乙酯(20ml)中，加入10％pd/c(0.2g，含水50％)。通入h2后，反应在室温下搅拌6小时。过滤，将得到的滤液浓缩后得到化合物16d(1.9g,90％)。

msm/z(esi):285.1[m 1]。

第四步：甲基-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-3-羧酸(16e)

1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazole-3-carboxylicacid

化合物16d(1.9g，6.7mmol)，溶于甲醇(10ml)中，加入naoh(0.36g，9.0mmol，5ml)水溶液，加完室温反应3小时，滴加1n盐酸调ph＝3～4，二氯甲烷萃取(100ml×2)，饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将得到的滤液浓缩后得到化合物16e(1.7g,93％)。

msm/z(esi):271.1[m 1]。

第五步：3-(3-羧基-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物(16f)

3-(3-carboxy-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

化合物16e(1.7g，6.3mmol)溶于无水甲酸(17ml)中，缓慢滴加双氧水(3.6g，31.5mmol，含量30％)，加完升温至50℃反应5小时，反应完毕减压浓缩掉大部分甲酸后二氯甲烷(100ml×2)萃取两次，饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将得到的滤液浓缩后得到化合物16f(1.7g,94％)。

msm/z(esi):287.1[m 1]。

第六步：3-(3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物(化合物16)

3-(3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

氮气保护下，化合物16f(1.7g，5.9mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，降温0℃后加入hatu(2.5g，6.5mmol)，dipea(3.0g，23.6mmol)后加入s-叔亮氨醇(760.0mg，6.5mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(20ml)淬灭反应，二氯甲烷(100ml×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物柱层析分离纯化(洗脱剂比例ea/pet＝30％～60％)得到化合物16(1.8g，80％)。

msm/z(esi):386.2[m 1]。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.88(s,1h),8.28(d,1h),8.01(d,1h),7.06(d,1h),4.02-3.95(m,2h),3.87-3.82(m,1h),3.71-3.66(m,1h),3.51-3.46(m,1h),3.13-3.07(m,1h),2.55-2.51(m,1h),2.09-1.89(m,2h),1.67-1.53(m,4h),1.05(d,9h)。

化合物17：(s)-n-(1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-4,5,6,7-四氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-3-甲酰胺

(s)-n-(1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)-1-(pyrazin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazole-3-carboxamide

第一步：1-(吡嗪-2-基)-4,5,6,7-四氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-3-羧酸(17a)

1-(pyrazin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazole-3-carboxylicacid

化合物16c(300.0mg，1.1mmol)，溶于甲醇(3ml)中，加入naoh(67.0mg，1.6mmol，1ml)水溶液，加完室温反应3小时，滴加1n盐酸调ph＝3～4，二氯甲烷萃取(50ml×2)，饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将得到的滤液浓缩后得到化合物17a(250mg,87％)。

msm/z(esi):269.1[m 1]。

第二步:(s)-n-(1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-4,5,6,7-四氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物17)

(s)-n-(1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)-1-(pyrazin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazole-3-carboxamide

氮气保护下，化合物17a(250mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，降温0℃后加入hatu(410.0mg，1.1mmol)，dipea(465mg，3.6mmol)后加入s-叔亮氨醇(128.0mg，1.1mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(50ml)淬灭反应，二氯甲烷(50ml×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物柱层析分离纯化(洗脱剂比例ea/pet＝30％～60％)得到化合物17(105mg，31％)。

msm/z(esi):367.2[m 1]。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.29(s,1h),8.49(d,1h),8.39(d,1h),7.20(d,1h),3.99-3.97(m,2h),3.75-3.70(m,1h),3.28(s,2h),2.91-2.89(m,2h),2.66-2.64(m,2h),2.38-2.35(m,2h),1.07(s,9h)。

化合物18：(s)-3-(3-((1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

(s)-3-(3-((1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

第一步：3-(3-(羧酸甲酯)-4,5,6,7-四氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(18a)

3-(3-(methoxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide氮气保护下，化合物16b(1.0g，8.2mmol)溶于无水甲醇(20ml)中，控温0～5℃滴加甲醇钠的甲醇溶液(4.6g，24.6mmol，30％含量)，加完升温至40℃反应2小时后将至室温，加入3-吡嗪肼-1-氮氧化物(1.1g，19.0mmol)，加完加入6n盐酸水溶液调ph＝1～2，升温至50℃反应3小时。将反应体系降至室温，加入水(50ml)，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，饱和食盐水洗涤(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯得到化合物18a(0.9g，产率：37％)。

msm/z(esi):299.1[m 1]。

第二步：3-(3-(羧酸)-4,5,6,7-四氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(18b)

3-(3-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

化合物18a(900.0mg，3.0mmol)，溶于甲醇(10ml)中，加入naoh(240.0mg，6.0mmol，3ml)水溶液，加完室温反应3小时，滴加1n盐酸调ph＝3～4，二氯甲烷萃取(50ml×2)，饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将得到的滤液浓缩后得到化合物18b(780mg,91％)。

msm/z(esi):285.1[m 1]。

第三步：(s)-3-(3-((1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物18)

(s)-3-(3-((1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

氮气保护下，化合物18b(110mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，降温0℃后加入hatu(150.0mg，0.4mmol)，dipea(154mg，1.2mmol)，最后加入s-叔亮氨醇(40.0mg，0.3mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(10ml)淬灭反应，二氯甲烷(50ml×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤，滤液减压浓缩后残留物柱层析分离纯化(洗脱剂比例ea/pet＝30％～70％)得到化合物18(85mg，73％)。

msm/z(esi):383.2[m 1]。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.83(s,1h),8.25(d,1h),7.98(d,1h),7.09(d,1h),4.02-3.99(m,2h),3.73-3.68(m,1h),3.28(s,2h),2.91-2.89(m,2h),2.66-2.64(m,2h),2.37-2.33(m,2h),1.06(s,9h)。

化合物19：3-(3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5h-4a,7a-桥亚甲基五并五环[1,2-c]吡唑-1(4h)-基)吡嗪1-氧化物

3-(3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5h-4a,7a-methanopentaleno[1,2-c]pyrazol-1(4h)-yl)pyrazine1-oxide

第一步：四氢-1h,4h-3a,6a-桥亚甲基五并五环-1-酮(19a)

tetrahydro-1h,4h-3a,6a-methanopentalen-1-one

氮气保护下，二甲基亚砜(30ml)降温至0℃，加入钠氢(1.1g，27.0mmol，60％含量)，搅拌下分批次加入三甲基碘化亚砜(6.0g，27.0mmol)，加完回至室温反应2小时后，滴加化合物16b(3.0g，25.6mmol，5ml二甲基亚砜溶液)，加完升温至50℃反应2小时。将反应液缓慢加入冰水(100ml)中，乙酸乙酯萃取(100ml×2)，饱和食盐水洗涤(30ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物柱层析分离纯化(洗脱剂比例ea/pet＝1％～10％)得到化合物19a(1.2g，36％)。

msm/z(esi):137.1m 1]。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.59-2.49(m,1h),2.34-2.27(m,1h),2.16-2.11(m,1h),2.04-1.80(m,4h),1.70-1.53(m,3h),1.45(d,1h),1.33(d,1h)。

第二步：甲基-1-(吡嗪-2-基)-1,4,6,7-四氢-5氢-4a,7a-桥亚甲基五并五环[1,2-c]吡唑-3-甲酸甲酯(19b)

methyl-1-(pyrazin-2-yl)-1,4,6,7-tetrahydro-5h-4a,7a-methanopentaleno[1,2-c]pyrazole-3-carboxylate

氮气保护下，化合物19a(1.2g，8.7mmol)溶于无水甲醇(12ml)中，控温0～5℃滴加甲醇钠的甲醇溶液(4.9g，26.2mmol，30％含量)，加完升温至40℃反应2小时后升至室温，加入吡嗪-2-肼(1.1g，9.6mmol)，加完加入6n盐酸水溶液调ph＝1～2，升温至50℃反应3小时。将反应体系降至室温，加入水(50ml)，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，饱和食盐水洗涤(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，过滤，滤液减压浓缩后残留物柱层析分离纯化(洗脱剂比例ea/pet＝10％～50％)得到化合物19b(1.5g，产率：57％)。

msm/z(esi):297.1[m 1]。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.37(d,1h),8.51(d,1h),8.41-8.40(m,1h),3.93(s,3h),2.97-2.80(m,2h),2.08-1.85(m,6h),1.42(d,1h),0.93(d,1h)。

第三步：1-(吡嗪-2-基)-1,4,6,7-四氢-5h-4a,7a-桥亚甲基五并五环[1,2-c]吡唑-3-羧酸(19c)

1-(pyrazin-2-yl)-1,4,6,7-tetrahydro-5h-4a,7a-methanopentaleno[1,2-c]pyrazole-3-carboxylicacid

化合物19b(1.5g，5.0mmol)，溶于甲醇(10ml)中，加入naoh(0.4g，10.0mmol，5ml)水溶液，加完室温反应3小时，滴加1n盐酸调ph＝3～4，二氯甲烷萃取(100ml×2)，饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将得到的滤液浓缩后得到化合物19c(1.3g,92％)。

msm/z(esi):283.1[m 1]。

第四步：3-(3-羧基-6,7-二氢-5h-4a,7a-桥亚甲基五并五环[1,2-c]吡唑-1(4h)-基)吡嗪1-氧化物(19d)

3-(3-carboxy-6,7-dihydro-5h-4a,7a-methanopentaleno[1,2-c]pyrazol-1(4h)-yl)pyrazine1-oxide

化合物19c(1.2g，4.6mmol)溶于无水甲酸(15ml)中，缓慢滴加双氧水(2.6g，23.0mmol，含量30％)，加完升温至50℃反应5小时，反应完毕减压浓缩掉大部分甲酸后二氯甲烷(100ml×2)萃取两次，饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将得到的滤液浓缩后得到化合物19d(1.1g,81％)。

msm/z(esi):299.1[m 1]。

第五步：3-(3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5h-4a,7a-桥亚甲基五并五环[1,2-c]吡唑-1(4h)-基)吡嗪1-氧化物(化合物19)

3-(3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5h-4a,7a-methanopentaleno[1,2-c]pyrazol-1(4h)-yl)pyrazine1-oxide

氮气保护下，化合物19d(1.1g，3.7mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，降温0℃后加入hatu(1.5g，4.1mmol)，dipea(1.4g，11.1mmol)后加入s-叔亮氨醇(480.0mg，4.1mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(20ml)淬灭反应，二氯甲烷(100ml×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物柱层析分离纯化(洗脱剂比例ea/pet＝30％～50％)得到化合物19(1.0g，69％)。

msm/z(esi):398.2[m 1]。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.80(s,1h),8.25(d,1h),7.99(d,1h),7.00(d,1h),3.96(d,2h),3.70-3.65(m,1h),3.20-2.83(m,2h),2.25-2.18(m,1h),2.07-1.85(m,4h),1.53-1.51(m,1h),1.41(d,1h),1.03(s,9h),0.93(d,1h)。

化合物20：3-(3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酰基)-3b,4,5,6,6a,7-六氢-1h-戊搭烯[2,1-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

3-(3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-3b,4,5,6,6a,7-hexahydro-1h-pentaleno[2,1-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

化合物21：3-(3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨甲酰)-3b,4,5,6,6a,7-六氢-1h-戊搭烯[2,1-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

3-(3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-3b,4,5,6,6a,7-hexahydro-1h-pentaleno[2,1-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

第一步：四氢-1氢-螺环[戊搭烯-2,2’-[1,3]二氧戊环]-5(3氢)-酮(20b)

tetrahydro-1h-spiro[pentalene-2,2'-[1,3]dioxolan]-5(3h)-one

室温下，向已知化合物20a(5.0g,36.2mmol)中加入甲苯(50ml)，乙二醇(2.46g,39.8mmol)，对甲苯磺酸(0.62g,3.62mmol)，升温至130℃搅拌3小时。冷却后，加水和ea萃取，ea相用饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(洗脱剂pe:ea＝10:1)分离提纯得到20b(2.5g,38.5％)。

lc-ms(esi):m/z＝183.1[m h] .

第二步：六氢-1氢-螺环[戊搭烯-2,2’-[1,3]二氧戊环](20c)

hexahydro-1h-spiro[pentalene-2,2'-[1,3]dioxolane]

室温下，向化合物20b(1.0g,5.9mmol)中加入乙二醇(20ml)，水合肼(5.15g,82.4mmol)，koh(2.3g,41mmol)，升温至135℃搅拌2小时。冷却后，直接水泵60℃浓缩30分钟，除去体系中的水。再用油锅加热至200℃搅拌2h。加水和ea萃取，ea相用饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(洗脱剂pe:ea＝10:1)分离提纯得到20c(1.0g,72％)。

第三步：六氢戊搭烯-2(1氢)-酮(20d)

hexahydropentalen-2(1h)-one

向化合物20c(1.6g,9.5mmol)中依次加入meoh(16ml)、1n稀盐酸(16ml)，室温下下搅拌2小时。加入水稀释(100ml)，用etoac(100ml)萃取，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到20d粗品(1.0g,85％)。

lc-ms(esi):m/z＝125.1[m h] .

第四步：2-氧代-2-(2-氧代辛烷五烯-1-基)草酸甲酯(20e)

methyl2-oxo-2-(2-oxooctahydropentalen-1-yl)acetate

室温下，向化合物20d(1.0g,8.1mmol)中依次加入甲醇(10ml)，甲醇钠溶液(30％)(2.7g,14mmol)，草酸二甲酯(1.1g,9.3mmol)，50℃搅拌2小时。用水稀释反应液，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到20e(1.0g,59％)。

lc-ms(esi):m/z＝221.2[m h] .

第五步：1-(吡嗪-2-基)-3b,4,5,6,6a,7-六氢-1氢-戊搭烯并[2,1-c]吡唑-3-羧酸甲酯(20f)

methyl-1-(pyrazin-2-yl)-3b,4,5,6,6a,7-hexahydro-1h-pentaleno[2,1-c]pyrazole-3-carboxylate室温下，向化合物20e(1.0g,3.5mmol)中依次加入meoh(10ml)，2-肼基吡嗪(0.88g,8.0mmol)，再用6n盐酸调ph至1-2。50℃搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(100ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(洗脱剂pe:ea＝2:1)分离提纯得到20f(1.0g,74％)。

lc-ms(esi):m/z＝285.2[m h] .

第六步：1-(吡嗪-2-基)-3b,4,5,6,6a,7-六氢-1氢-戊搭烯[2,1-c]吡唑-3-甲酸(20g)

1-(pyrazin-2-yl)-3b,4,5,6,6a,7-hexahydro-1h-pentaleno[2,1-c]pyrazole-3-carboxylicacid

室温下，向化合物20f(0.28g,0.98mmol)中依次加入meoh(2ml)，水(0.5ml)，naoh(0.08g,2mmol)，室温搅拌1小时。用1n稀盐酸调ph至5-6，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到20g(0.21g,79％)。

第七步：3-(3-羧基-3b,4,5,6,6a,7-六氢-1氢-戊搭烯[2,1-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物

3-(3-carboxy-3b,4,5,6,6a,7-hexahydro-1h-pentaleno[2,1-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide(20h)

室温下，向化合物20g(0.2g,0.7mmol)中依次加入甲酸(2ml)，30％双氧水(1.0g,7mmol)，50℃搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到20h(0.2g,90％)。

lc-ms(esi):m/z＝287.2[m h] .

第八步：3-(3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨甲酰)-3b,4,5,6,6a,7-六氢-1氢-戊搭烯[2,1-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物20)

3-(3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-3b,4,5,6,6a,7-hexahydro-1h-pentaleno[2,1-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

3-(3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨甲酰)-3b,4,5,6,6a,7-六氢-1氢-戊搭烯[2,1-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物21)

3-(3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-3b,4,5,6,6a,7-hexahydro-1h-pentaleno[2,1-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

室温下，向化合物20h(0.2g,0.7mmol)中依次加入dmf(2ml)，hatu(0.3g,0.8mmol)，(s)-2-氨基-3,3-二甲基丁醇(0.1g,0.7mmol)，三乙胺(0.22g,2.1mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(洗脱剂pe:ea＝5:1-1:2)分离提纯得到化合物20(0.028g,10％)、化合物21(0.02g,7％)。

化合物20lc-ms(esi):m/z＝386.3[m h] .

化合物201hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.80(s,1h),8.22-8.21(d,1h),7.97-7.96(m,1h),7.01-6.99(m,1h),4.00-3.96(m,2h),3.72-3.60(m,2h),3.43-3.34(m,2h),2.87-2.82(m,1h),2.04-1.89(m,4h),1.63-1.48(m,3h),1.04(s,9h).

化合物21lc-ms(esi):m/z＝386.2[m h] .

化合物211hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.82(s,1h),8.26-8.24(d,1h),7.98-7.97(d,1h),7.02-7.00(m,1h),3.99-3.97(m,2h),3.72-3.67(m,2h),3.46-3.34(m,2h),2.87-2.83(m,1h),2.60(s,1h),2.06-1.97(m,1h),1.93-1.79(m,2h),1.62-1.60(m,3h),1.06(s,9h).

化合物22：3-((4as,7as)-3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物。

3-((4as,7as)-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

化合物23：3-((4ar,7ar)-3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

3-((4ar,7ar)-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

化合物16(800mg，2.0mmol)，手型制备分离得到化合物22(270mg，35％)，化合物23(260mg，34％)。

制备色谱条件：色谱柱：chiralcelad-h,5μm，20mm*250mm。流动相体系：正己烷/乙醇＝80/20(v)，等度洗脱50min。流量12ml/min。得到化合物22(出峰时间约为9.11min，0.27g，绝对构型未确定)；化合物23(出峰时间约为11.12min，0.26g，绝对构型未确定)

3-((4as,7as)-3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物22)。

3-((4as,7as)-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

msm/z(esi):386.2[m 1]。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.85(s,1h),8.27(d,1h),7.99(d,1h),7.05(d,1h),4.02-3.95(m,2h),3.86-3.81(m,1h),3.72-3.67(m,1h),3.50-3.47(m,1h),3.10-3.04(m,1h),2.56-2.52(m,1h),2.11-1.90(m,2h),1.69-1.54(m,4h),1.05(s,9h)。

3-((4ar,7ar)-3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物23)

3-((4ar,7ar)-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

msm/z(esi):386.2[m 1]。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.85(s,1h),8.27(d,1h),8.01(d,1h),7.05(d,1h),4.00-3.94(m,2h),3.87-3.82(m,1h),3.71-3.66(m,1h),3.51-3.46(m,1h),3.13-3.07(m,1h),2.55-2.51(m,1h),2.10-1.89(m,2h),1.67-1.53(m,4h),1.04(s,9h)。

化合物24：3-(3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酰基)-4a,5,6,6a-四氢环丁烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-1(4氢)-基)吡嗪1-氧化物

3-(3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4a,5,6,6a-tetrahydrocyclobuta[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1(4h)-yl)pyrazine1-oxide

第一步：乙基2-氧代-2-(2-氧代双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙酸酯(24b)

ethyl2-oxo-2-(2-oxobicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)acetate

将化合物24a(2.4g，22mmol)溶于干燥的thf(110ml)，加入草酸二乙酯(3.5g，24mmol)，一次性加入叔丁醇钾(3.5g，32mmol)。室温下搅拌2小时。冰水浴下，加入2mol/l的稀盐酸(150ml)，用乙酸乙酯(150ml×2)萃取两次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(300ml)洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩至干。残留物用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8:1)，得无色油状物24b(2.3g，产率：50％)。

lc-ms(esi):211.2[m h]

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.50(s,1h),4.37(q,2h),3.26–2.96(m,3h),2.96–2.77(m,1h),2.70–2.40(m,1h),2.41–2.25(m,1h),2.10–1.94(m,1h),1.93–1.74(m,1h),1.39(t,3h).

第二步：乙基1-(吡嗪-2-基)-1,4,4a,5,6,6a-六氢环丁烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-甲酸酯(24c)

ethyl1-(pyrazin-2-yl)-1,4,4a,5,6,6a-hexahydrocyclobuta[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazole-3-carboxylate

将化合物24b(1g，4.76mmol)溶于甲醇(14ml)。加入2-肼基吡嗪(0.53g，4.76mmol)。用6mol/l的盐酸调节ph值约为2.5。升温至50℃，搅拌约4h。加入水(100ml)。浓缩掉大部分甲醇后，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取两次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(200ml)洗涤一次。干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩至干。残留物用硅胶色谱柱(洗脱剂ea/pet＝10％～20％)纯化，得浅黄色胶状物24c(0.67g，产率：50％)。

lc-ms(esi):285.2[m h]

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.43(s,1h),8.47(d,1h),8.34(s,1h),4.44(q,2h),4.02–3.88(m,1h),3.69–3.53(m,1h),2.94(dd,1h),2.64(d,1h),2.61–2.47(m,1h),2.41–2.27(m,1h),2.06–1.86(m,2h),1.43(t,3h).

第三步：1-(吡嗪-2-基)-1,4,4a,5,6,6a-六氢环丁烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-3-甲酸(24d)

1-(pyrazin-2-yl)-1,4,4a,5,6,6a-hexahydrocyclobuta[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazole-3-carboxylicacid

将化合物24c(0.68g，2.38mmol)溶于甲醇(2ml)。加入四氢呋喃(2ml)和水(2ml)。冰水浴下，加入氢氧化钠(0.114g，2.85mmol)。自然升温至室温，搅拌3小时。冰水浴降温，用6mol/l的盐酸调节ph值约为3，加入水(50ml)。用乙酸乙酯(50ml×2)萃取两次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤一次。干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩至干。得浅黄色固体24d(粗品，0.56g)，直接用于下一步。

lc-ms(esi):257.2[m h]

¹hnmr(400mhz,dmso)δ13.06(s,1h),9.21(s,1h),8.62(s,1h),8.53(s,1h),3.97–3.75(m,1h),3.65–3.46(m,1h),2.85(dd,1h),2.66–2.52(m,2h),2.41–2.17(m,1h),2.08–1.72(m,2h).

第四步：3-(3-羧基-4a,5,6,6a-四氢环丁烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-1(4h)-基)吡嗪1-氧化物(24e)

3-(3-carboxy-4a,5,6,6a-tetrahydrocyclobuta[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1(4h)-yl)pyrazine1-oxide

将化合物24d(0.1g，0.39mmol)溶于甲酸(5ml)。加入30％过氧化氢溶液(0.2ml，1.95mmol)。升温至60℃，搅拌5小时。浓缩至干。得白色固体24e(0.11g，粗品)，直接用于下一步。

lc-ms(esi):273.1[m h] 。

第五步：3-(3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4a,5,6,6a-四氢环丁烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-1(4氢)-基)吡嗪1-氧化物(化合物24)

3-(3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4a,5,6,6a-tetrahydrocyclobuta[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1(4h)-yl)pyrazine1-oxide

将化合物24e(0.11g，0.39mmol)溶于干燥的dmf(5ml)，加入hatu(0.16g，0.43mmol)。搅拌5分钟，一次性加入s-叔亮氨醇(0.05g，0.43mmol)和三乙胺(0.16ml，1.2mmol)。室温下搅拌1小时。冰水浴下，加入2mol/l的稀盐酸(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取两次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩至干。残留物用硅胶色谱柱(洗脱剂ea/pet＝10％～50％)纯化，得白色固体24(0.1g，产率：69％)。

lc-ms(esi):372.2[m h]

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.90(s,1h),8.34–8.18(m,1h),8.07–7.88(m,1h),7.21–7.04(m,1h),4.08–3.94(m,2h),3.94–3.83(m,1h),3.78–3.65(m,1h),3.65–3.54(m,1h),2.95(dt,1h),2.70(dd,1h),2.60–2.49(m,2h),2.41–2.28(m,1h),2.03–1.88(m,2h),1.06(d,9h).

化合物25与化合物26：3-((4ar,6ar)-3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4a,5,6,6a-四氢环丁烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-1(4氢)-基)吡嗪1-氧化物25

3-((4ar,6ar)-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4a,5,6,6a-tetrahydrocyclobuta[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1(4h)-yl)pyrazine1-oxide

3-((4as,6as)-3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4a,5,6,6a-四氢环丁烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-1(4氢)-基)吡嗪1-氧化物26

3-((4as,6as)-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4a,5,6,6a-tetrahydrocyclobuta[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1(4h)-yl)pyrazine1-oxide

第一步：将化合物24(0.09g，0.25mmol)通过手性色谱柱进行手性分离，纯化条件如下：

仪器：gilsongx-281制备液相；色谱柱：chiralceloz-h,5μm,20mm*250mm。样品用乙醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相体系：正己烷/乙醇＝60/40(v/v)，等度洗脱45min。流量12ml/min。得到化合物25(出峰时间约为16.89min，0.035g，绝对构型未确定)。

lc-ms(esi):372.3[m h]

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.90–8.79(m,1h),8.32–8.18(m,1h),8.00–7.94(m,1h),7.10–6.98(m,1h),4.04–3.94(m,2h),3.94–3.85(m,1h),3.77–3.55(m,2h),2.98(dd,1h),2.71(d,1h),2.65–2.49(m,1h),2.41–2.28(m,1h),2.06–1.86(m,2h),1.06(s,9h).

同时得到化合物26(出峰时间约为21.46min，0.037g，绝对构型未确定)。

lc-ms(esi):372.2[m h]

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.83(s,1h),8.23(d,1h),7.97(d,1h),7.14–6.92(m,1h),4.09–3.94(m,2h),3.94–3.82(m,1h),3.78–3.54(m,2h),2.96(dd,1h),2.72(d,1h),2.66–2.48(m,1h),2.43–2.27(m,1h),2.07–1.89(m,2h),1.07(s,9h).

化合物27：3-(3-((1-(羟甲基)环戊基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

3-(3-((1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

第一步：3-(3-((1-(羟甲基)环戊基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物27)

3-(3-((1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

室温下，向化合物16f(0.12g,0.42mmol)中依次加入dcm(2ml)，hatu(0.19g,0.5mmol)，(1-氨基环戊基)甲醇(0.051g,0.44mmol)，三乙胺(0.12g,1.26mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(洗脱剂pe:ea＝5:1-1:1)分离提纯得到化合物27(0.06g,37％)。

lc-ms(esi):m/z＝384.2[m h] .

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.82-8.80(d,1h),8.26-8.24(d,1h),7.97-7.96(m,1h),7.01(s,1h),3.86-3.81(m,1h),3.76(s,2h),3.61-3.43(m,1h),3.11-3.04(m,1h),2.66-2.60(m,1h),2.10-1.62(m,15h).

化合物28：3-(3-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

3-(3-((1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

3-(3-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物28)

3-(3-((1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

氮气保护下，化合物16f(130.0mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，降温0℃后加入hatu(150.0mg，0.42mmol)，dipea(194mg，1.5mmol)后加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(49.0mg，0.54mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(50ml)淬灭反应，二氯甲烷(30ml×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析(洗脱剂pe:ea＝5:1-1:1)分离得到化合物28(25mg，20％)。

msm/z(esi):358.2[m 1]。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.85(s,1h),8.26(d,1h),7.98(d,1h),6.93(s,1h),4.91(s,1h),3.85-3.84(m,1h),3.81(s,2h),3.49-3.46(m,1h),3.05-3.03(m,1h),2.55-2.51(m,1h),2.07-1.89(m,2h),1.66-1.55(m,4h),1.42(s,6h)。

化合物29：3-(3-((1r，3s，5r，7s)-3-氟金刚烷-1-基)氨甲酰)-3b,4,5,6,6a,7-六氢-1氢-戊搭烯[2,1-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

3-(3-(((1r,3s,5r,7s)-3-fluoroadamantan-1-yl)carbamoyl)-3b,4,5,6,6a,7-hexahydro-1h-pentaleno[2,1-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide.

第一步：3-(3-((1r，3s，5r，7s)-3-羟基金刚烷-1-基)氨甲酰)-3b，4,5,6,6a，7-六氢-1氢-戊搭烯[2,1-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(29a)。

3-(3-(((1r,3s,5r,7s)-3-hydroxyadamantan-1-yl)carbamoyl)-3b,4,5,6,6a,7-hexahydro-1h-pentaleno[2,1-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide.

室温下，向化合物16f(0.12g,0.42mmol)中依次加入dmf(5ml)、3-胺基-1-金刚烷醇(77mg,0.46mmol)、hatu(175mg,0.46mmol)、dipea(167mg,1.3mmol)。搅拌反应1小时。将反应夜倒入(50ml)水中，乙酸乙酯(20ml×2)萃取，有机相浓缩，柱层析(洗脱剂pe/ea,10/1-1/1)纯化，得化合物29a(100mg,收率：55％)。

lc-ms(esi):m/z＝436.2[m h] .

第二步：3-(3-((1r，3s，5r，7s)-3-氟金刚烷-1-基)氨甲酰)-3b,4,5,6,6a,7-六氢-1氢-戊搭烯[2,1-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物29)。

3-(3-(((1r,3s,5r,7s)-3-fluoroadamantan-1-yl)carbamoyl)-3b,4,5,6,6a,7-hexahydro-1h-pentaleno[2,1-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide.

氮气保护下，向化合物29a(0.1g,0.23mmol)中加入dcm(5ml)中，冷却至-50～-60℃，将二乙胺基三氟化硫(74mg,0.46mmol)于此温度间滴加至反应夜中。搅拌反应1小时。将反应夜倒入(20ml)水中，乙酸乙酯(20ml×2)萃取，有机相浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂pe/ea,10/1-1/1)分离纯化，得化合物29(60mg,收率：60％)。

lc-ms(esi):m/z＝438.2[m h] .

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.82(s,1h),8.26-8.25(m,1h),7.97-7.96(m,1h),6.68(s,1h),3.86-3.81(m,1h),3.49-3.45(m,1h),3.12-3.05(m,1h),2.56-2.51(m,1h),2.41-2.32(m,4h),2.13-1.54(m,16h).

化合物30：3-(3-((1-三氟甲基)环丙基)氨甲酰)-3b,4,5,6,6a,7-六氢-1氢-戊搭烯[2,1-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物。

3-(3-((1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)carbamoyl)-3b,4,5,6,6a,7-hexahydro-1h-pentaleno[2,1-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide.

第一步：3-(3-((1-三氟甲基)环丙基)氨甲酰)-3b,4,5,6,6a,7-六氢-1h-戊搭烯[2,1-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物30)

3-(3-((1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)carbamoyl)-3b,4,5,6,6a,7-hexahydro-1h-pentaleno[2,1-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide.

室温下，向化合物16f(0.12g,0.42mmol)中依次加入dmf(5ml)、1-三氟甲基环丙胺(58mg,0.46mmol)、hatu(175mg,0.46mmol)、dipea(167mg,1.3mmol)。搅拌反应1小时。将反应夜倒入(40ml)水中，乙酸乙酯(20ml×2)萃取，有机相浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂pe/ea,10/1-1/1)分离纯化，得化合物30(70mg,收率：42％)。

lc-ms(esi):m/z＝394.1[m h] .

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.77(s,1h),8.18-8.17(m,1h),7.91-7.90(m,1h),7.23(s,1h),3.79-3.74(m,1h),3.42-3.38(m,1h),3.05-2.98(m,1h),2.49-2.44(m,1h),2.03-1.95(m,1h),1.88-1.82(m,1h),1.61-1.46(m,6h),1.37-1.34(m,2h).

化合物31：3-((4as,7ar)-4,4-二氟-3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-yl)吡嗪1-氧化物。

3-((4as,7ar)-4,4-difluoro-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

化合物32：3-((4ar,7as)-4,4-二氟-3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-yl)吡嗪1-氧化物。

3-((4ar,7as)-4,4-difluoro-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

第一步:甲基4-氧代-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-3-甲酸甲酯(31a)

methyl4-oxo-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazole-3-carboxylate

将化合物16d(5.0g,17.6mmol)加入到冰醋酸(50.0ml)中溶解，然后加入浓硫酸(2滴)，三氧化铬(40.4g，44.0mmol)，加完室温反应15小时，将反应夜倒入(200ml)水中，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物柱层析分离纯化(洗脱剂比例ea/pet＝30％～50％)得到化合物31a(1.2g,收率：23％)。

lc-ms(esi):m/z＝299.1[m h] .

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.47(d,1h),8.63(d,1h),8.47(d,1h),4.19-4.16(m,1h),4.04(s,3h),3.59-3.57(m,1h),2.19-2.17(m,1h),2.02-1.69(m,4h),1.46-1.26(m,1h).

第二步：甲基1-(吡嗪-2-基)-1,4a,5,6,7,7a-六氢螺[戊搭烯[1,2-c]吡唑-4,2'-[1,3]二硫戊环]-3-甲酸甲酯(31b)methyl1-(pyrazin-2-yl)-1,4a,5,6,7,7a-hexahydrospiro[pentaleno[1,2-c]pyrazole-4,2'-[1,3]dithiolane]-3-carboxylate

化合物31a(1.2g,4.0mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，加入乙二硫醇(564mg，6.0mmol)、三氟化硼乙醚(1.7g，12mmol)，加完室温反应16小时，将反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)中，二氯甲烷(100ml×2)萃取，合并有机层饱和食盐水洗，干燥有机相浓缩，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物柱层析分离纯化(洗脱剂比例ea/pet＝30％～50％)，得化合物31b(1.2g,收率：80％)。

lc-ms(esi):m/z＝375.1[m h] .

第三步：甲基4,4-二氟-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-3-甲酸甲酯(31c)

methyl4,4-difluoro-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazole-3-carboxylate

氮气保护下，将nis(2.88g，12.8mmol)溶于二氯甲烷(15ml中)，降温-78℃，滴加氢氟酸吡啶溶液(2.43g，16.0mmol，含量65％)，滴完后化合物31b(1.2g，3.2mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，滴入上述反应液，加完自然回温反应2小时。将反应液倒入冰水(50ml)中，二氯甲烷(100ml×2)萃取，合并有机层饱和食盐水洗，干燥有机相浓缩，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物柱层析分离纯化(洗脱剂比例ea/pet＝30％～50％)，得化合物31c(410mg,收率：40％)。

lc-ms(esi):m/z＝321.1[m h] .

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.44(s,1h),8.58(d,1h),8.41(d,1h),4.12-4.11(m,1h),4.01(s,3h),3.62-3.58(m,1h),2.18-2.09(m,1h),2.05-1.99(m,1h),1.80-1.56(m,4h).

第四步：4,4-二氟-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-3-羧酸(31d)

4,4-difluoro-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazole-3-carboxylicacid

将化合物31c(410mg，1.28mmol)溶于甲醇(2ml)。加入四氢呋喃(2ml)和水(2ml)。冰水浴下，加入氢氧化钠(75mg，1.9mmol)。自然升温至室温，搅拌3小时。冰水浴降温，用6mol/l的盐酸调节ph值约为3，加入水(20ml)。用乙酸乙酯(50ml×2)萃取两次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得化合物31d(350mg，收率：89％)，直接用于下一步。

lc-ms(esi):m/z＝307.1[m h] .

第五步：4,4-二氟-n-((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-3-甲酰胺(31e)

4,4-difluoro-n-((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazole-3-carboxamide

室温下，向化合物31d(350mg,1.15mmol)中依次加入dmf(5ml)、s叔亮氨醇(148mg,1.26mmol)、hatu(480mg,1.26mmol)、dipea(445mg,3.45mmol)。搅拌反应1小时。将反应夜倒入(40ml)水中，乙酸乙酯(20ml×2)萃取，有机相浓缩，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物柱层析分离纯化(洗脱剂比例ea/pet＝30％～50％)，得化合物31e(410mg,收率：88％)。

lc-ms(esi):m/z＝406.2[m h] .

第六步：3-((4as,7ar)-4,4-二氟-3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-yl)吡嗪1-氧化物(化合物31)。

3-((4as,7ar)-4,4-difluoro-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

3-((4ar,7as)-4,4-二氟-3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-yl)吡嗪1-氧化物(化合物32)。

3-((4ar,7as)-4,4-difluoro-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

将原料31e(410mg,1.01mmol),氯仿10ml，间氯过氧苯甲酸(697mg,4.04mmol),投入反应瓶中，室温搅拌48小时，tlc监测，有部分原料剩余，加入水10ml淬灭，二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物液相制备。制备条件：1.仪器：waters2767，制备液相；色谱柱:sunfire@prepc18(19mm×250mm)，样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：a.流动相a,b组成：流动相a：乙腈，流动相b：水(含5mm乙酸铵)，b.梯度洗脱，流动相a含量从40％_70％，c.流量15ml/min。d洗脱时间25min。保留时间：12.52min得到化合物31(28mg,7％，绝对构型未确定)。同时保留时间：14.35min得化合物32(21mg，6％，绝对构型未确定)。

化合物31lc-ms(esi):m/z＝422.2[m h] .

化合物311hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.87(s,1h),8.27(d,1h),8.02(d,1h),6.86(d,1h),4.05-3.95(m,3h),3.72-3.62(m,2h),2.26-2.00(m,2h),1.86-1.60(m,4h),1.05(s,9h).

化合物32lc-ms(esi):m/z＝422.2[m h] .

化合物321hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.88(s,1h),8.28(d,1h),8.03(d,1h),6.86(d,1h),4.11-3.96(m,3h),3.72-3.62(m,2h),2.22-2.00(m,2h),1.86-1.56(m,4h),1.04(s,9h).

化合物33：3-((4as)-4a-氰基-3-((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物

3-((4as)-4a-cyano-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide

化合物34：3-((4ar)-4a-氰基-3-((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物

3-((4ar)-4a-cyano-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide

第一步：1-氧代八氢戊搭烯-3a-碳腈(33a)

1-oxooctahydropentalene-3a-carbonitrile

室温下，向化合物16b(2.4g,19mmol)中依次加入加入dmf(20ml)、水(20ml)、氰化钾(2.5g,38mmol)、氯化铵(1.5g,29mmol),加热至100℃，搅拌反应2小时，将反应液倒入水(100ml)中，乙酸乙酯(100ml×1)萃取，有机相浓缩干，柱层析(洗脱剂pe/ea,10/1-3/1)纯化，得化合物33a(2g,收率：71％)。

lc-ms(esi):m/z＝150.1[m h] .

第二步：2-(3a-氰基-1-氧代八氢戊搭烯-2-基)-2-氧乙酸甲酯(33b)

methyl2-(3a-cyano-1-oxooctahydropentalen-2-yl)-2-oxoacetate

室温下，向化合物33a(0.5g,3.4mmol)中依次加入甲醇(30ml)、草酸二甲酯(0.5g,4.0mmol)，甲醇钠甲醇溶液(30％)(3.7g,20mmol)，加热至40℃反应1小时。将反应液倒入(50ml)水中，用盐酸(6n)调节ph≈4-5，乙酸乙酯(100ml×1)萃取，有机相浓缩，得化合物33b(0.6g,收率：75％)。

lc-ms(esi):m/z＝236.1[m h] .

第三步：3-(4a-氰基-3-(甲氧羰基)-4,4a，5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物(33c)

3-(4a-cyano-3-(methoxycarbonyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide

室温下，向化合物33b(0.6g,2.6mmol)中依次加入甲醇(30ml)、3-肼基吡嗪1-氧化物(0.35g,2.8mmol)、用盐酸(6n)调节ph≈3-4，加热至40℃搅拌反应1小时。将反应液浓缩干，加入醋酸(30ml)，加热至100℃搅拌反应1小时，将反应液倒入(100ml)水中，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，有机相浓缩，柱层析(洗脱剂pe/ea,10/1-1/1)分离纯化，得化合物33c(0.2g,收率：23％)。

lc-ms(esi):m/z＝326.1[m h] .

第四步：3-(3-羧基-4a-氰基-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物(33d)

3-(3-carboxy-4a-cyano-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide

室温下，向化合物33c(0.2g,0.6mmol)中依次加入四氢呋喃(2ml)、水(4ml)、氢氧化钠(74mg,1.8mmol)，室温搅拌反应1小时。将反应液用盐酸(6n)调节ph≈4-5，用乙酸乙酯(10ml×2)萃取，有机相浓缩干，得化合物33d(160mg,收率：87％)。

lc-ms(esi):m/z＝312.1[m h] .

第五步：3-((4as)-4a-氰基-3-((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨甲酰)-4,4a，5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物(化合物33)

3-((4as)-4a-cyano-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide

3-((4ar)-4a-氰基-3-((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨甲酰)-4,4a，5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物(化合物34)

3-((4ar)-4a-cyano-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide

室温下，向化合物33d(0.16g,0.5mmol)中依次加入dmf(5ml)，hatu(0.23g,0.6mmol)，s-叔亮氨醇(0.07g,0.6mmol)，dipea(0.19g,1.5mmol)。室温搅拌1小时，将反应液倒入(30ml)水中，用乙酸乙酯(10ml×2)萃取，有机相浓缩干，制备色谱分离，分离条件：色谱柱：sunfire,5μm,30mm*150mm。流动相体系：乙腈/(0.1％tfa)水，梯度洗脱,乙腈从25％到75％，18min。流量25ml/min。得到化合物33(出峰时间约为9.2min，25mg，收率：13％，绝对构型未确定)化合物34(出峰时间约为12.1min，35mg，收率：18％，绝对构型未确定)

3-((4as)-4a-氰基-3-((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物(化合物33)

3-((4as)-4a-cyano-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide

lc-ms(esi):m/z＝411.2[m h] .

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.84(s,1h),8.27-8.25(d,1h),8.02-8.01(m,1h),7.02-6.99(d,1h),4.32-4.30(m,1h),4.01-3.95(m,2h),3.71-3.66(m,1h),3.54-3.50(m,1h),3.08-3.04(m,1h),2.36-2.28(m,2h),2.03-1.99(m,2h),1.92-1.68(m,3h),1.01(s,9h)

3-((4ar)-4a-氰基-3-((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物(化合物34)

3-((4ar)-4a-cyano-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide

lc-ms(esi):m/z＝411.2[m h] .

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.83(s,1h),8.25-8.24(d,1h),8.02-8.01(d,1h),7.04-7.02(d,1h),4.32-4.28(m,1h),3.99-3.96(m,2h),3.75-3.70(m,1h),3.50-3.46(m,1h),3.09-3.05(m,1h),2.35-2.31(m,3h),2.06-2.00(m,1h),1.92-1.71(m,3h),1.01(s,9h)

化合物35：3-((4as)-4a-(二氟甲基)-3-((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物

3-((4as)-4a-(difluoromethyl)-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide

化合物36：3-((4ar)-4a-(二氟甲基)-3-((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物

3-((4ar)-4a-(difluoromethyl)-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-

第一步：乙基-1-氧代八氢戊搭烯-3a-羧酸酯(35a)

ethyl-1-oxooctahydropentalene-3a-carboxylate

室温下，向化合物33a(3.2g,21.5mmol)中依次加入加入乙醇(20ml)、浓硫酸(20ml),加热至100℃，搅拌反应6小时，将反应液倒入冰水(100ml)中，乙酸乙酯(100ml×1)萃取，碳酸氢钠饱和溶液(50ml×1)洗，有机相浓缩干，得化合物35a(3g,收率：71％)。

lc-ms(esi):m/z＝197.1[m h] .

第二步：六氢-2'h-螺环[1,3]二氧环烷-2,1'-戊搭烯]-3a'-羧酸乙酯(35b)

ethylhexahydro-2'h-spiro[[1,3]dioxolane-2,1'-pentalene]-3a'-carboxylate

室温下，向化合物35a(3g,15.3mmol)中依次加入甲苯(40ml)、乙二醇(2.9g,46mmol)、对甲苯磺酸(0.26g,1.5mmol),加热至120℃，回流分水反应6小时，将反应液用碳酸氢钠饱和溶液(50ml×1)洗，有机相浓缩干，得化合物35b(3.2g,收率：87％)。

lc-ms(esi):m/z＝241.1[m h] .

第三步：(六氢-2'h-螺环[1,3]二氧环烷-2,1'-戊搭烯]-3a'-基)甲醇(35c)

(hexahydro-2'h-spiro[[1,3]dioxolane-2,1'-pentalen]-3a'-yl)methanol

室温下，向化合物35b(3.2g,13.3mmol)中加入四氢呋喃(40ml)，分批加入氢化铝锂(0.9g,23.6mmol)，反应2小时，将水(1.7ml)、乙酸乙酯(40ml)依次加入其中，反应液过滤，滤液浓缩干，得化合物35c(2.5g,收率：95％)。

lc-ms(esi):m/z＝199.1[m h] .

第四步：3a-(羟甲基)六氢戊搭烯-1(2h)-酮(35d)

3a-(hydroxymethyl)hexahydropentalen-1(2h)-one

室温下，向化合物35c(2.5g,12.6mmol)中依次加入四氢呋喃(20ml)、6n盐酸(10ml)，反应2小时，反应液用乙酸乙酯(20ml×1)萃取，有机相浓缩干，得化合物35d(1.7g,收率：87％)。

lc-ms(esi):m/z＝155.1[m h] .

第五步：3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)六氢戊搭烯-1(2h)-酮(35e)

3a-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)hexahydropentalen-1(2h)-one

室温下，向化合物35d(1.7g,11.0mmol)中依次加入dmf(20ml)、咪唑(1.1g,16.5mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(2g,13.2mmol)，反应6小时，将反应液倒入水(100ml)中，乙酸乙酯(80ml×1)萃取，有机相浓缩干，得化合物35e(2.2g,收率：75％)。

lc-ms(esi):m/z＝269.2[m h] .

第六步：甲基2-(3a-((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1-氧辛酸氢戊搭烯-2-基)-2-氧乙酸(35f)

methyl-2-(3a-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-1-oxooctahydropentalen-2-yl)-2-oxoacetate

室温下向化合物35e(2g,7.5mmol)中加入thf(20ml)，氮气保护，将双三甲基硅基胺基锂(15ml,15.0mmol)于-78℃滴加至反应液中，滴完后保温反应30分钟，将草酰氯单甲酯(1.2g,10mmol)于-78℃滴加至反应液中，自然升温反应30分钟，将反应液倒入水(100ml)中，1n盐酸调节ph约5-6，乙酸乙酯(100ml×1)萃取，有机相浓缩干，得化合物35f(2.3g,收率：87％)。

lc-ms(esi):m/z＝355.2[m h] .

第七步：3-(4a-(羟甲基)-3-(甲氧羰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物(35g)

3-(4a-(hydroxymethyl)-3-(methoxycarbonyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide

室温下向化合物35f(2.3g,6.5mmol)中依次加入甲醇(30ml)，3-肼基吡嗪1-氧化物(1g,7.8mmol)，用盐酸(6n)调节ph≈3-4，加热至60℃搅拌反应4小时，将反应液倒入(100ml)水中，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，有机相浓缩，柱层析(洗脱剂pe/ea,10/1-1/1)分离纯化，得化合物35g(0.7g,收率：32％)。

lc-ms(esi):m/z＝331.1[m h] .

第八步：3-(4a-甲酰基-3-(甲氧羰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(35h)

3-(4a-formyl-3-(methoxycarbonyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

室温下向化合物35g(0.7g,2.1mmol)中依次加入二氯甲烷(30ml)，戴斯-马丁氧化剂(1.4g,3.2mmol)，反应4小时，将反应液倒入(100ml)水中，用二氯甲烷(50ml×2)萃取，有机相浓缩，柱层析(洗脱剂pe/ea,10/1-1/1)分离纯化，得化合物35h(0.5g,收率：71％)。

lc-ms(esi):m/z＝329.1[m h] .

第九步：3-(4a-(二氟甲基)-3-(甲氧羰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(35i)

3-(4a-(difluoromethyl)-3-(methoxycarbonyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

室温下向化合物35h(0.5g,1.5mmol)中加入dcm(20ml)，氮气保护，将二乙胺基三氟化硫(1g,6mmol)于0-10℃滴加至反应液中，滴完后保温反应30分钟，将反应液倒入水(100ml)中，dcm(80ml×2)萃取，有机相浓缩干，柱层析(洗脱剂pe/ea,10/1-1/1)分离得化合物35i(45mg,收率：9％)。

lc-ms(esi):m/z＝351.1[m h] .

第十步：3-(3-羧基-4a-(二氟甲基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(35j)

3-(3-carboxy-4a-(difluoromethyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

室温下向化合物35i(45mg,0.13mmol)中依次加入thf(1ml)、水(2ml)、氢氧化钠(16mg,0.4mmol)，室温搅拌反应1小时。将反应液用盐酸(6n)调节ph≈4-5，用乙酸乙酯(10ml×2)萃取，有机相浓缩干，得化合物33j(40mg,收率：92％)。

lc-ms(esi):m/z＝337.1[m h] .

第十一步：3-((4as)-4a-(二氟甲基)-3-((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物(化合物35)

3-((4as)-4a-(difluoromethyl)-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide

3-((4ar)-4a-(二氟甲基)-3-((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物(化合物36)

3-((4ar)-4a-(difluoromethyl)-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide

室温下，向化合物35j(40mg,0.12mmol)中依次加入dmf(5ml)，hatu(55mg,0.14mmol)，s-叔亮氨醇(16mg,0.14mmol)，dipea(46mg,0.36mmol)。室温搅拌1小时，将反应液倒入(30ml)水中，用乙酸乙酯(10ml×2)萃取，有机相浓缩干，制备色谱分离，分离条件：色谱柱：atlantis，t3,5μm,19mm*250mm。流动相体系：乙腈/(0.1％tfa)水，梯度洗脱，乙腈从25％到70％，16min。流量12ml/min。得到化合物35(出峰时间约为8.1min，17mg，收率：33％，绝对构型未确定)；化合物36(出峰时间约为12.6min，19mg，收率：37％，绝对构型未确定)

3-((4as)-4a-(二氟甲基)-3-((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物(化合物35)

3-((4as)-4a-(difluoromethyl)-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide

lc-ms(esi):m/z＝436.2[m h] .

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.88(s,1h),8.29-8.28(d,1h),8.02-8.01(m,1h),7.06-7.03(d,1h),5.98-5.70(t,1h),4.01-3.95(m,3h),3.71-3.69(m,1h),3.25-3.22(d,1h),2.78-2.68(d,1h),2.13-1.63(m,6h),1.01(s,9h)

3-((4ar)-4a-(二氟甲基)-3-((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物(化合物36)

3-((4ar)-4a-(difluoromethyl)-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide

lc-ms(esi):m/z＝436.2[m h] .

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.85(s,1h),8.26-8.25(d,1h),8.01-7.99(m,1h),7.05-7.03(d,1h),5.98-5.69(t,1h),4.00-3.93(m,3h),3.73-3.67(m,1h),3.24-3.19(d,1h),2.74-2.70(d,1h),2.10-1.78(m,6h),1.05(s,9h)

化合物37：3-((4ar，7ar)-3-((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

3-((4ar,7ar)-3-((1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

化合物38：3-((4as，7as)-3-((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

3-((4as,7as)-3-((1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

化合物30(800mg，2.0mmol)，手型制备分离得到化合物37(260mg，33％)，化合物38(270mg，34％)。

制备色谱条件：色谱柱：ad-h,5μm,20mm*250mm。流动相体系：正己烷/异丙醇。等度洗脱，异丙醇含量30％，45min。流量10ml/min。得到化合物37(出峰时间约为13.5min，0.26g，绝对构型未确定)；化合物38(出峰时间约为22.1min，0.27g，绝对构型未确定)。

3-((4ar，7ar)-3-((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物37)

3-((4ar,7ar)-3-((1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

lc-msm/z(esi):394.1[m 1].

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.85(s,1h),8.26-8.25(d,1h),7.99-7.97(m,1h),7.32(s,1h),3.86-3.81(m,1h),3.49-3.44(m,1h),3.12-3.05(m,1h),2.56-2.51(m,1h),2.09-1.95(m,2h),1.58-1.55(m,4h),1.43-1.41(m,2h),1.25-1.23(m,2h)

3-((4as，7as)-3-((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物38)

3-((4as,7as)-3-((1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

lc-msm/z(esi):394.1[m 1].

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.87(s,1h),8.26-8.25(d,1h),7.99-7.97(m,1h),7.35(s,1h),3.86-3.81(m,1h),3.50-3.45(m,1h),3.12-3.05(m,1h),2.56-2.51(m,1h),2.08-1.89(m,2h),1.58-1.55(m,4h),1.43-1.41(m,2h),1.25-1.23(m,2h)

化合物39：3-(3-((4,4,4-三氟-1-羟基-3,3-二甲丁烷-2-基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六羟-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)-1-氧代吡嗪

3-(3-((4,4,4-trifluoro-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

第一步：3-(3-((4,4,4-三氟-1-羟基-3,3-二甲丁烷-2-基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六羟-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)-1-氧代吡嗪

3-(3-((4,4,4-trifluoro-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

氮气保护，室温下，向化合物16f(0.1g,0.35mmol)，中依次加入dmf(3ml),dipea(67mg,0.52mmol),hatu(160mg,0.42mmol)，2-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲丁烷-1-醇int-3(80mg,0.48mmol)，室温下搅拌3h。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)淬灭反应，萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(20ml)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经柱层析分离纯化(洗脱剂ea/pet＝30％～50％)，得到化合物39(80mg,收率52.12％)，白色固体。

lc-ms(esi):m/z＝440.3[m h] .

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.80(s,1h),8.26(d,j＝8.0hz,1h),7.98(d,j＝8.0hz,1h),7.17(d,j＝8.0hz,1h),4.89(m,1h),4.75(s,1h),4.38-4.33(m,1h),3.99-3.88(m,1h),3.85-3.82(m,2h),3.51-3.40(m,1h),3.14-3.10(m,1h),2.58-2.52(m,1h),2.19-1.92(m,3h),1.66-1.62(m,2h),1.30(s,3h),1.26(s,3h).

化合物40：3-((4as,7as)-3-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

3-((4as,7as)-3-((1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

化合物41：3-((4ar,7ar)-3-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

3-((4ar,7ar)-3-((1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

化合物28(850mg，2.4mmol)，手型制备分离得到化合物40(310mg，36％)，化合物41(300mg，35％)。

制备色谱条件：色谱柱：ad-h,5μm,20mm*250mm。流动相体系：正己烷/异丙醇。等度洗脱，异丙醇含量30％，45min。流量10ml/min。得到化合物40(出峰时间约为8.133min，0.31g，绝对构型未确定)；化合物41(出峰时间约为9.484min，0.30g，绝对构型未确定)。

化合物40：msm/z(esi):358.2[m 1]。

化合物40：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.84(s,1h),8.25(d,1h),7.97(d,1h),6.92(s,1h),4.92(s,1h),3.87-3.84(m,1h),3.82(s,2h),3.50-3.48(m,1h),3.06-3.03(m,1h),2.57-2.52(m,1h),2.09-1.91(m,2h),1.66-1.55(m,4h),1.43(s,6h)。

化合物41：msm/z(esi):358.2[m 1]。

化合物41：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.85(s,1h),8.26(d,1h),7.98(d,1h),6.93(s,1h),4.91(s,1h),3.86-3.83(m,1h),3.81(s,2h),3.51-3.47(m,1h),3.05-3.03(m,1h),2.55-2.51(m,1h),2.07-1.89(m,2h),1.66-1.55(m,4h),1.42(s,6h)。

化合物42：3-((4ar，7ar)-5,5-二氟-3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物

3-((4ar,7ar)-5,5-difluoro-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(化合物42)

化合物43：3-((4as,7as)-5,5-二氟-3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4a,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯-[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物3-((4as,7as)-5,5-difluoro-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

第一步：八氢戊搭烯-1,4-二乙酸二酯

octahydropentalene-1,4-diyldiacetate(42b)

氮气保护下，将四醋酸铅(100g,225.5mmol)，醋酸钯(2.12g,9.4mmol)加入到醋酸(230ml)中，再加入已知化合物42a(16.7g,154.4mmol)，室温搅拌18小时。加水和ea萃取，ea相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(洗脱剂pe:ea＝10:1)分离提纯得到42b(14g,37.2％)。

lc-ms(esi):m/z＝227.2[m h] .

第二步：八氢戊基-1,4-二醇

octahydropentalene-1,4-diol(42c)

室温下，将四氢锂铝(4.7g,0.123mol)加入到四氢呋喃中(98ml)，降温至-20℃，滴加化合物42b(14g,61.9mmol)的四氢呋喃溶液，-20℃搅拌2小时。依次滴加水(4.7g)，15％的氢氧化钠溶液(4.7g)，水(14.1g)，再加入无水硫酸钠，室温搅拌10分钟。过滤，母液减压浓缩得到42c(6.0g,68％)。

第三步：六氢戊搭烯-1,4-二酮

hexahydropentalene-1,4-dione(42d)

向化合物42c(6.0g,42.2mmol)中加入dcm(60ml)，再分批次加入戴斯马丁氧化剂(35.8g,84.4mmol)，室温下下搅拌1小时。加入水稀释(100ml)，用dcm(100ml)萃取，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(洗脱剂pe:ea＝10:1)分离提纯得到42d(3.0g,52％)。

lc-ms(esi):m/z＝139.1[m h] .

第四步：六氢-4h-螺环[戊-1,2'-[1,3]二氧杂环]-4-酮

hexahydro-4h-spiro[pentalene-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-one(42e)

室温下，向化合物42d(3.0g,21.7mmol)中依次加入甲苯(60ml)，乙二醇(1.48g,23.9mmol)，对甲苯磺酸(0.38g,2.17mmol)，110℃搅拌4小时。用水稀释反应液，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(洗脱剂pe:ea＝10:1)分离提纯得到42e(2.2g,56％)。

lc-ms(esi):m/z＝183.1[m h] .

第五步：4,4-二氟六氢-2h-螺环[戊-1,2'-[1,3]二氧环烷]

4,4-difluorohexahydro-2h-spiro[pentalene-1,2'-[1,3]dioxolane](42f)

室温下，向化合物42e(1.2g,6.6mmol)中加入dcm(60ml)，降温至0℃。滴加dast(10.6g,66mmol)，滴毕，升温至45℃搅拌4小时，滴加饱和碳酸钠溶液淬灭反应，dcm萃取，dcm相用饱和食盐水(100ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(洗脱剂pe:ea＝15:1)分离提纯得到42f(1.0g,83％)。

第六步：4,4-二氟六氢戊搭烯-1(2h)-酮

4,4-difluorohexahydropentalen-1(2h)-one(42g)

室温下，向化合物42f(1.0g,5.5mmol)中依次加入meoh(10ml)，1nhcl(5ml)，室温搅拌1小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到42g(0.6g,75％)。

第七步：2-(4,4-二氟-1-氧辛酸氢戊搭烯-2-基)-2-氧乙酸甲酯

methyl2-(4,4-difluoro-1-oxooctahydropentalen-2-yl)-2-oxoacetate(42h)

室温下，向化合物42g(0.45g,2.8mmol)中加入四氢呋喃(10ml)，氮气保护，降温至-78℃，滴加lihmds(4.0ml,4.2mmol)，滴毕，保温搅拌30分钟，再滴加草酸二甲酯(0.66g,5.6mmol)，加毕，保温搅拌10min，再室温搅拌1h。滴加1nhcl淬灭反应，反应液直接用于下一步反应。

lc-ms(esi):m/z＝247.2[m h] .

第八步：5,5-二氟-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-3-甲酸甲酯

methyl-5,5-difluoro-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazole-3-carboxylate(42i)

室温下，向化合物42h的反应液中依次加入meoh(10ml)，2-肼基吡嗪(0.35g,3.2mmol)，再用6n盐酸调ph至1-2。50℃搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(洗脱剂pe:ea＝2:1)分离提纯得到42i(0.33g,44％)。

lc-ms(esi):m/z＝321.1[m h] .

第九步：5,5-二氟-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-3-羧酸

5,5-difluoro-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazole-3-carboxylicacid(42j)

室温下，向化合物42i(0.33g,1.0mmol)中依次加入meoh(2ml)，水(0.5ml)，naoh(0.16g,4mmol)，室温搅拌1小时。用1n稀盐酸调ph至5-6，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到42j(0.24g,80％)。

lc-ms(esi):m/z＝307.1[m h] .

第十步：5,5-二氟-n-((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-3-甲酰胺

5,5-difluoro-n-((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazole-3-carboxamide(42k)

室温下，向化合物42j(0.24g,0.78mmol)中依次加入dmf(2ml)，hatu(0.357g,0.94mmol)，(s)-2-氨基-3,3-二甲基丁醇(0.1g,0.86mmol)，三乙胺(0.237g,2.34mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(洗脱剂pe:ea＝10:1-2:1)分离提纯得到42k(0.2g,67％)。

lc-ms(esi):m/z＝406.2[m h] .

第十一步：3-((4ar，7ar)-5,5-二氟-3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物

3-((4ar,7ar)-5,5-difluoro-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(化合物42)

3-((4as,7as)-5,5-二氟-3-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4a,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯-[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物

3-((4as,7as)-5,5-difluoro-3-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide(化合物43)

室温下，向化合物42k(200mg,0.49mmol)中依次加入dcm(2ml)，间氯过氧苯甲酸(363mg,1.78mmol)，室温搅拌18小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物板层析(pe:ea＝5:1-1:1)纯化得到化合物42(25mg,12.5％)，化合物43(25mg,12.5％)。

lc-ms(esi):m/z＝422.2[m h] .

化合物42¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.81(s,1h),8.26-8.24(d,1h),7.99-7.98(m,1h),6.98-6.96(m,1h),4.14-4.09(m,1h),4.00-3.96(m,2h),3.71-3.61(m,2h),3.13-2.99(m,2h),2.36-1.88(m,5h),1.04(s,9h).

化合物43¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.84(s,1h),8.27-8.26(d,1h),8.01-78.00(d,1h),7.06-7.04(m,1h),4.16-4.08(m,1h),3.99-3.90(m,2h),3.68-3.59(m,2h),3.12-2.97(m,2h),2.37-2.27(m,2h),2.13-1.94(m,3h),1.04(s,9h).

化合物44和化合物45：3-((4as,7as)-3-((2-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢化-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

3-((4as,7as)-3-((2-phenylpropan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

3-((4ar,7ar)-3-((2-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢化-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

3-((4ar,7ar)-3-((2-phenylpropan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

第一步:3-(3-((2-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢化-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(44a)

3-(3-((2-phenylpropan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

氮气保护下，化合物16f(0.30g，1.05mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，降温0℃后加入hatu(0.44g，1.15mmol)，dipea(0.46g，3.15mmol)后加入α,α-二甲基苄胺(0.22g，1.6mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(20ml)淬灭反应，二氯甲烷(500ml×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物柱层析分离纯化(洗脱剂比例ea/pet＝30％～50％)得到化合物44a(330mg，78％)。

msm/z(esi):404.2[m 1]。

第二步:化合物44和化合物45：3-((4as,7as)-3-((2-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢化-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物。

3-((4as,7as)-3-((2-phenylpropan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

3-((4ar,7ar)-3-((2-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢化-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物。

3-((4ar,7ar)-3-((2-phenylpropan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

化合物44a(330mg，0.82mmol)，手型制备分离得到化合物44(110mg，33％)，化合物45(120mg，36％)。

制备色谱条件：色谱柱：ad-h,5μm,20mm*250mm。流动相体系：正己烷/乙醇。等度洗脱，乙含量30％，45min。流量10ml/min。得到化合物44(出峰时间约为14.681min，0.11g，绝对构型未确定)；化合物45(出峰时间约为18.160min，0.12g，绝对构型未确定。

msm/z(esi):404.2[m 1]。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.86(s,1h),8.27(d,1h),7.97(d,1h),7.46(d,2h),7.37-7.33(m,2h),7.26-7.22(m,1h),7.19(s,1h),3.85-3.79(m,1h),3.47-3.42(m,1h),3.07-3.00(m,1h),2.51-2.47(m,1h),2.09-2.00(m,1h),1.93-1.86(m,1h),1.83(d,1h),1.68-1.51(m,4h)。

msm/z(esi):404.2[m 1]。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.86(s,1h),8.27(d,1h),7.96(d,1h),7.46(d,2h),7.38-7.34(m,2h),7.26-7.21(m,1h),7.19(s,1h),3.84-3.78(m,1h),3.49-3.42(m,1h),3.08-3.00(m,1h),2.51-2.48(m,1h),2.09-2.01(m,1h),1.94-1.85(m,1h),1.83(d,1h),1.68-1.50(m,4h)。

化合物46和化合物47：3((4ar,7ar)-3-((s)-2-羟基-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基]吡嗪-1-氧化物

3-((4ar,7ar)-3-(((s)-2-hydroxy-1-phenylethyl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide

3((4as,7as)-3-((s)-2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基]吡嗪-1-氧化物

3-((4as,7as)-3-(((s)-2-hydroxy-1-phenylethyl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide

第一步：化合物46和化合物47：3((4ar,7ar)-3-((s)-2-羟基-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基]吡嗪-1-氧化物

3-((4ar,7ar)-3-(((s)-2-hydroxy-1-phenylethyl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide

：3((4as,7as)-3-((s)-2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基]吡嗪-1-氧化物

3-((4as,7as)-3-(((s)-2-hydroxy-1-phenylethyl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide

室温下，向化合物16f(0.205g,0.72mmol)中依次加入dcm(2ml)，hatu(0.27g,0.72mmol)，(s)-2-氨基-2-苯乙烷-1-醇(0.103g,0.76mmol)，n,n-二异丙基乙胺(0.28g,2.16mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用手性制备分离提纯得到化合物46(0.02g,6.8％)和化合物47(0.04g,13.6％)。

样品手性制备方法：1.仪器：gilsongx-281制备液相，色谱柱：ad-h,5μm,20mm*250mm。2.样品用乙醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相体系：正己烷/乙醇。等度洗脱，乙醇含量40％，洗脱时间120min.b.流量10ml/min。4.出峰时间：化合物46：40-50min；化合物47:85-100min。

lc-ms(esi):m/z＝406.3[m h] .

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.84(s,1h),8.23-8.22(d,1h),7.96-7.94(m,1h),7.49-7.47(d,1h),7.40-7.39(d,4h),7.34-7.31(m,1h),5.26-5.21(m,1h),4.01-4.00(m,2h),3.86-3.80(m,1h),3.61-3.43(m,1h),3.11-3.04(m,1h),2.54-2.49(m,1h),2.09-2.00(m,1h),1.94-1.88(m,1h),1.67-1.51(m,5h).

lc-ms(esi):m/z＝406.3[m h] .

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.84(s,1h),8.23-8.22(d,1h),7.96-7.94(m,1h),7.49-7.47(d,1h),7.40-7.39(d,4h),7.34-7.31(m,1h),5.26-5.21(m,1h),4.06-3.97(m,2h),3.86-3.80(m,1h),3.49-3.43(m,1h),3.10-3.04(m,1h),2.56-2.50(m,1h),2.10-2.01(m,1h),1.96-1.89(m,1h),1.68-1.53(m,5h).

化合物48和化合物49：3-((4as,7as)-3-((2-甲基-1-吗啉基丙烷-2-基)氨基甲酰基-4,4a,5,6,7,7a-六氢化-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

3-((4as,7as)-3-((2-methyl-1-morpholinopropan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

3-((4ar,7ar)-3-((2-甲基-1-吗啉基丙烷-2-基)氨基甲酰基-4,4a,5,6,7,7a-六氢化-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

3-((4ar,7ar)-3-((2-methyl-1-morpholinopropan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

第一步:4-(2-甲基-2-硝基丙烷)吗啉(48b)

4-(2-methyl-2-nitropropyl)morpholine

化合物48a(6.0g，69.0mmol)和2-硝基丙烷(4.0g，69.0mmol)加入到反应瓶中，降温至0℃缓慢滴加甲醛水溶液(2.1ml，69mmol，含量37％)，加完自然回温反应2小时后升温至50℃反应2小时。反应完毕二氯甲烷(100ml×2)萃取两次，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用石油醚结晶得到化合物48b(4.0g，31％)。

msm/z(esi):189.1[m 1]。

第二步:2-甲基-1-吗啉基丙烷-2-胺(48c)

2-methyl-1-morpholinopropan-2-amine

化合物48b(4.0g，21.3mmol)溶于乙酸(40ml)中，分批次加入锌粉(4.15g，64.0mmol)，加完室温反应3小时，过滤，滤饼用少量乙酸淋洗，滤液浓缩，浓缩完用石油醚结晶得化合物48c(2.1g，62％)。

msm/z(esi):159.1[m 1]。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.20(s,2h),3.81-3.79(m,4h),2.81(s,4h),2.54(s,2h),1.21(s,6h)。

第三步:3-3-((2-甲基-1-吗啉基丙烷-2-yl)氨基甲酰基-4,4a,5,6,7,7a-六氢化-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(48d)。

3-(3-((2-methyl-1-morpholinopropan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

氮气保护下，化合物16f(0.30g，1.05mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，降温0℃后加入hatu(0.44g，1.15mmol)，dipea(0.46g，3.15mmol)后加入化合物48c(252.0mg，1.6mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(20ml)淬灭反应，二氯甲烷(50ml×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物柱层析分离纯化(洗脱剂比例ea/pet＝10％～30％)得到化合物48d(310mg，70％)。

msm/z(esi):427.2[m 1]。

第四步：化合物48和化合物49:3-((4as,7as)-3-((2-甲基-1-吗啉基丙烷-2-yl)氨基甲酰基-4,4a,5,6,7,7a-六氢化-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

3-((4as,7as)-3-((2-methyl-1-morpholinopropan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

3-((4ar,7ar)-3-((2-甲基-1-吗啉基丙烷-2-yl)氨基甲酰基-4,4a,5,6,7,7a-六氢化-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

3-((4ar,7ar)-3-((2-methyl-1-morpholinopropan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

化合物48d(310mg，0.82mmol)，手型制备分离得到化合物48(108mg，35％)，化合物49(116mg，37％)。

制备色谱条件：色谱柱：mgⅱpreparativesfc(sfc-1),chiralpakad,250×30mmi.d.,10μm。流动相体系：aforco2andbformethanol(0.1％nh3h2o)。梯度：b45％，流速：80ml/min。得到化合物48(出峰时间约为2.097min，0.108g，绝对构型未确定)；化合物49(出峰时间约为4.087min，0.116g，绝对构型未确定)。

msm/z(esi):427.2[m 1],

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.77(s,1h),8.23(d,1h),7.95-7.94(m,1h),7.20(s,1h),3.83-3.73(m,5h),3.51-3.45(m,1h),3.11-3.05(m,1h),2.63-2.51(m,7h),2.08-1.89(m,2h),1.69-1.53(m,4h),1.47(s,6h)。

msm/z(esi):427.2[m 1],

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.76(s,1h),8.24(d,1h),7.95-7.94(m,1h),7.20(s,1h),3.83-3.73(m,5h),3.51-3.45(m,1h),3.11-3.05(m,1h),2.63-2.51(m,7h),2.08-1.88m,2h),1.69-1.52(m,4h),1.48(s,6h)。

中间体16f-1：3-((4ar,7ar)-3-羧基-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物

3-((4ar,7ar)-3-carboxy-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide

中间体16f-2：3-((4as,7as)-3-羧基-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物

3-((4as,7as)-3-carboxy-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide

第一步：中间体16f-1：3-((4ar,7ar)-3-羧基-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物

中间体16f-2：3-((4as,7as)-3-羧基-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物

3-((4ar,7ar)-3-carboxy-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(中间体16f-1)

3-((4as,7as)-3-carboxy-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(中间体16f-2)

化合物16f(19.7g，2.0mmol)，手型制备分离得到所需的异构体中间体16f-1(7.6g,出峰时间约为1.923min，ee％>99％，绝对构型不确定)，中间体16f-2(7.0g,出峰时间约为2.348min，ee％>98％，绝对构型不确定)总收率：74％。

制备色谱条件：仪器：thar350preparativesfc(sfc-6)。色谱柱：chiralpakad,300×50mmi.d.,10μm。流动相体系：aforco2andbforethanol(0.1％nh3h2o)。坡度：b40％。流量200ml/min。背压：100bar。柱温：38℃波长：220nm循环时间：～5min样品制备：化合物溶于约1200ml甲醇/二氯甲烷中注射：每次注射7ml。工作：分离后的馏分在40℃的浴温下经旋转蒸发器干燥得到。

化合物50：3-((4ar,7ar)-3-(3,3-二甲基吗啉-4-羰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物

3-((4ar,7ar)-3-(3,3-dimethylmorpholine-4-carbonyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(化合物50)

第一步：3-((4ar,7ar)-3-(3,3-二甲基吗啉-4-羰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物

3-((4ar,7ar)-3-(3,3-dimethylmorpholine-4-carbonyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(化合物50)

室温下，向化合物16f-1(0.4g,1.4mmol)中依次加入dcm(8ml)，hatu(0.56g,1.41mmol)，3,3-二甲基吗啉(0.177g,1.54mmol)，n,n-二异丙基乙胺(0.55g,4.2mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析(洗脱剂ea/pet＝30％～50％)分离纯化得到化合物50(0.2g,37％)。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.77(s,1h),8.22-8.21(d,1h),7.94-7.93(m,1h),3.89-3.80(m,5h),3.50-3.41(m,3h),3.01-2.96(m,1h),2.46-2.41(m,1h),2.10-2.01(m,1h),1.96-1.89(m,1h),1.69-1.54(m,4h),1.52(s,6h).

lc-ms(esi):m/z＝384.3[m h] .

化合物51：3-((4as,7as)-3-(3,3-二甲基吗啉-4-羰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物

3-((4as,7as)-3-(3,3-dimethylmorpholine-4-carbonyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(化合物51)

第一步：3-((4as,7as)-3-(3,3-二甲基吗啉-4-羰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物

3-((4as,7as)-3-(3,3-dimethylmorpholine-4-carbonyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(化合物51)

室温下，向化合物16f-2(0.4g,1.4mmol)中依次加入dcm(8ml)，hatu(0.56g,1.41mmol)，3,3-二甲基吗啉(0.177g,1.54mmol)，n,n-二异丙基乙胺(0.55g,4.2mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物，柱层析(洗脱剂ea/pet＝30％～50％)分离纯化得到化合物51(0.22g,38％)。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.73(s,1h),8.22-8.21(d,1h),7.94-7.93(m,1h),3.89-3.82(m,5h),3.48-3.42(m,3h),3.01-2.96(m,1h),2.46-2.42(m,1h),2.08-2.01(m,1h),1.96-1.91(m,1h),1.69-1.56(m,4h),1.51(s,6h).

lc-ms(esi):m/z＝384.3[m h] .

化合物52：3-((4ar,7ar)-3-(((r)-1-羟基-4-甲基戊烷-2-基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物3-((4ar,7ar)-3-(((r)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(化合物52)

第一步：3-((4ar,7ar)-3-(((r)-1-羟基-4-甲基戊烷-2-基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物3-((4ar,7ar)-3-(((r)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(化合物52)

室温下，向化合物16f-1(0.4g,1.4mmol)中依次加入dcm(8ml)，hatu(0.56g,1.41mmol)，(r)-2-amino-4-methylpentan-1-ol(0.18g,1.54mmol)，n,n-二异丙基乙胺(0.55g,4.2mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析(洗脱剂ea/pet＝30％～50％)分离纯化得到化合物52(0.2g,37％)。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.83(s,1h),8.23-8.22(d,1h),7.97-7.96(m,1h),6.93-6.91(d,1h),4.22-4.18(m,1h),3.82-3.78(m,2h),3.68-3.64(m,1h),3.10-3.04(m,1h),2.66-2.61(m,1h),2.48(s,1h),2.08-2.01(m,1h),1.93-1.90(m,1h),1.74-1.42(m,7h),0.99-0.96(t,6h).

lc-ms(esi):m/z＝386.3[m h] .

化合物53：3-((4as,7as)-3-(((r)-1-羟基-4-甲基戊烷-2-基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物3-((4as,7as)-3-(((r)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(化合物53)

第一步：3-((4as,7as)-3-(((r)-1-羟基-4-甲基戊烷-2-基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物3-((4as,7as)-3-(((r)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(化合物53)

室温下，向化合物16f-2(0.4g,1.4mmol)中依次加入dcm(8ml)，hatu(0.56g,1.41mmol)，(r)-2-amino-4-methylpentan-1-ol(0.18g,1.54mmol)，n,n-二异丙基乙胺(0.55g,4.2mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析(洗脱剂ea/pet＝30％～50％)分离纯化得到化合物53(0.26g,38％)。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.86(s,1h),8.23-8.22(d,1h),7.98-7.97(m,1h),6.97-6.96(d,1h),4.24-4.19(m,1h),3.86-3.78(m,2h),3.69-3.64(m,1h),3.49-3.43(m,1h),3.12-3.06(m,1h),2.66-2.49(m,2h),2.08-2.04(m,1h),1.96-1.89(m,1h),1.76-1.43(m,7h),0.99-0.96(t,6h).

lc-ms(esi):m/z＝386.3[m h] .

化合物54：3-((4ar，7ar)-3-(((s)-3,3-二甲基-1-(甲胺基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物3-((4ar,7ar)-3-(((s)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(化合物54)

第一步：3-((4ar，7ar)-3-(((s)-3,3-二甲基-1-(甲胺基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物3-((4ar,7ar)-3-(((s)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(化合物54)

室温下，向化合物16f-1(0.4g,1.4mmol)中依次加入dcm(8ml)，hatu(0.56g,1.41mmol)，(s)-2-amino-n,3,3-trimethylbutanamide(0.22g,1.54mmol)，n,n-二异丙基乙胺(0.55g,4.2mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析(洗脱剂ea/pet＝30％～50％)分离纯化得到化合物54(0.3g,56％)。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.87(s,1h),8.24-8.23(d,1h),7.99-7.98(m,1h),7.49-7.46(d,1h),6.06(s,1h),4.37-4.34(d,1h),3.87-3.82(m,1h),3.50-3.44(m,1h),3.12-3.06(m,1h),2.83-2.82(d,3h),2.61-2.46(m,1h),2.11-2.01(m,1h),1.96-1.89(m,1h),1.67-1.51(m,4h),1.09(s,9h).

lc-ms(esi):m/z＝413.3[m h] .

化合物55：3-((4as，7as)-3-(((s)-3,3-二甲基-1-(甲胺基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物3-((4as,7as)-3-(((s)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(化合物55)

第一步：3-((4as，7as)-3-(((s)-3,3-二甲基-1-(甲胺基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物3-((4as,7as)-3-(((s)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(化合物55)

室温下，向化合物16f-2(0.4g,1.4mmol)中依次加入dcm(8ml)，hatu(0.56g,1.41mmol)，(s)-2-amino-n,3,3-trimethylbutanamide(0.22g,1.54mmol)，n,n-二异丙基乙胺(0.55g,4.2mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析(洗脱剂ea/pet＝30％～50％)分离纯化得到化合物55(0.29g,54％)。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.86(s,1h),8.24-8.23(d,1h),7.99-7.98(m,1h),7.49-7.47(d,1h),6.08(s,1h),4.38-4.36(d,1h),3.87-3.81(m,1h),3.50-3.44(m,1h),3.07-3.01(m,1h),2.83-2.82(d,3h),2.56-2.51(m,1h),2.11-2.02(m,1h),1.96-1.89(m,1h),1.70-1.54(m,4h),1.09(s,9h).

lc-ms(esi):m/z＝413.3[m h] .

化合物56：3-((4ar,7ar)-3-((2-甲基-4-(甲胺基)-4-氧代丁烷-2-基)氨甲酰)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物3-((4ar,7ar)-3-((2-methyl-4-(methylamino)-4-oxobutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(化合物56)

第一步：3-((4ar,7ar)-3-((2-甲基-4-(甲胺基)-4-氧代丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物3-((4ar,7ar)-3-((2-methyl-4-(methylamino)-4-oxobutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(化合物56)

室温下，向化合物16f-1(0.4g,1.4mmol)中依次加入dcm(8ml)，hatu(0.56g,1.41mmol)，3-amino-n,3-dimethylbutanamide(0.26g,1.54mmol)，n,n-二异丙基乙胺(0.55g,4.2mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析(洗脱剂ea/pet＝30％～50％)分离纯化得到化合物56(0.16g,27％)。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.84(s,1h),8.23-8.22(d,1h),7.96-7.95(m,1h),7.49(s,1h),5.94(s,1h),3.86-3.81(m,1h),3.49-3.44(m,1h),3.10-3.04(m,1h),2.77-2.76(d,3h),2.74-2.66(m,2h),2.54-2.49(m,1h),2.10-2.01(m,1h),1.96-1.89(m,1h),1.68-1.53(m,10h).

lc-ms(esi):m/z＝399.3[m h] .

化合物57：3-((4as,7as)-3-((2-甲基-4-(甲胺基)-4-氧代丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物3-((4as,7as)-3-((2-methyl-4-(methylamino)-4-oxobutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(化合物57)

第一步：3-((4as,7as)-3-((2-甲基-4-(甲胺基)-4-氧代丁烷-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物3-((4as,7as)-3-((2-methyl-4-(methylamino)-4-oxobutan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(化合物57)

室温下，向化合物16f-2(0.4g,1.4mmol)中依次加入dcm(8ml)，hatu(0.56g,1.41mmol)，3-amino-n,3-dimethylbutanamide(0.26g,1.54mmol)，n,n-二异丙基乙胺(0.55g,4.2mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析(洗脱剂ea/pet＝30％～50％)分离纯化得到化合物57(0.18g,30％)。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.84(s,1h),8.23-8.22(d,1h),7.99-7.96(m,1h),7.47(s,1h),5.91(s,1h),3.86-3.81(m,1h),3.61-3.44(m,1h),3.10-3.04(m,1h),2.77-2.76(d,3h),2.74-2.66(m,2h),2.54-2.49(m,1h),2.10-2.01(m,1h),1.96-1.89(m,1h),1.68-1.51(m,10h).

lc-ms(esi):m/z＝399.3[m h] .

化合物58：3-((4ar,7ar)-3-(((r)-2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-己氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物3-((4ar,7ar)-3-(((r)-2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide(化合物58)

第一步：3-((4ar,7ar)-3-(((r)-2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-己氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物3-((4ar,7ar)-3-(((r)-2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide(化合物58)

室温下，向化合物16f-1(0.4g,1.4mmol)中依次加入dcm(8ml)，hatu(0.56g,1.41mmol)，(r)-3-aminopropane-1,2-diol(0.14g,1.54mmol)，n,n-二异丙基乙胺(0.55g,4.2mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析(洗脱剂ea/pet＝30％～50％)分离纯化得到化合物58(0.25g,50％)。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.88(s,1h),8.29(s,1h),8.02(s,1h),3.89-3.83(m,2h),3.63-3.48(m,5h),3.09-3.07(m,2h),2.96(s,2h),2.53-2.48(d,1h),2.07-1.94(m,2h),1.68-1.57(m,4h).

lc-ms(esi):m/z＝360.2[m h] .

化合物59：3-((4as,7as)-3-(((r)-2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-己氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物3-((4as,7as)-3-(((r)-2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide(化合物59)

第一步：3-((4as,7as)-3-(((r)-2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-己氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物3-((4as,7as)-3-(((r)-2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide(化合物59)

室温下，向化合物16f-2(0.4g,1.4mmol)中依次加入dcm(8ml)，hatu(0.56g,1.41mmol)，(r)-3-aminopropane-1,2-diol(0.14g,1.54mmol)，n,n-二异丙基乙胺(0.55g,4.2mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物柱层析(洗脱剂ea/pet＝30％～50％)分离提纯得到化合物58(0.22g,48％)。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.86(s,1h),8.30-8.29(d,1h),8.02-8.00(m,1h),3.86-3.81(m,2h),3.63-3.58(m,3h),3.11-3.46(m,2h),3.11-3.04(m,2h),3.01(s,2h),2.53-2.48(m,1h),2.11-2.03(m,1h),1.96-1.90(m,1h),1.70-1.53(m,4h).

lc-ms(esi):m/z＝360.2[m h] .

化合物60：3-((4ar,7ar)-3-((2-(吡啶-2-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物3-((4ar,7ar)-3-((2-(pyridin-2-yl)propan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(化合物60)

第一步：3-((4ar,7ar)-3-((2-(吡啶-2-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物3-((4ar,7ar)-3-((2-(pyridin-2-yl)propan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(化合物60)

室温下，向化合物16f-1(0.4g,1.4mmol)中依次加入dcm(8ml)，hatu(0.56g,1.41mmol)，2-(吡啶-2-基)丙胺(0.14g,1.54mmol)，n,n-二异丙基乙胺(0.55g,4.2mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析(洗脱剂ea/pet＝30％～50％)分离纯化得到化合物60(0.2g,35％)。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.91(s,1h),8.74(s,1h),8.66-8.64(d,1h),8.23-8.22(d,1h),7.96-7.95(m,1h),7.77(s,1h),7.50-7.48(m,1h),7.25(s,1h),3.86-3.81(m,1h),3.51-3.43(m,1h),3.12-3.06(m,1h),2.56-2.51(m,1h),2.10-2.01(m,1h),1.89(s,6h),1.69-1.53(m,5h).

lc-ms(esi):m/z＝405.2[m h] .

化合物61：3-((4as,7as)-3-((2-(吡啶-2-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物3-((4as,7as)-3-((2-(pyridin-2-yl)propan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(化合物61)

第一步：3-((4as,7as)-3-((2-(吡啶-2-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1h-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪-1-氧化物3-((4as,7as)-3-((2-(pyridin-2-yl)propan-2-yl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine-1-oxide(化合物61)

室温下，向化合物16f-2(0.4g,1.4mmol)中依次加入dcm(8ml)，hatu(0.56g,1.41mmol)，2-(吡啶-2-基)丙胺(0.14g,1.54mmol)，n,n-二异丙基乙胺(0.55g,4.2mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析(洗脱剂ea/pet＝30％～50％)分离纯化得到化合物61(0.2g,35％)。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.91(s,1h),8.73(s,1h),8.66-8.64(d,1h),8.23-8.22(d,1h),7.96-7.95(m,1h),7.77(s,1h),7.52-7.48(m,1h),7.25(s,1h),3.87-3.81(m,1h),3.49-3.43(m,1h),3.12-3.06(m,1h),2.56-2.51(m,1h),2.09-2.01(m,1h),1.89(s,6h),1.71-1.53(m,5h).

lc-ms(esi):m/z＝405.2[m h] .

化合物62)和化合物63：3-((4as,6as)-3-((1-(羟甲基)环戊基)氨基甲酰基)-4a,5,6,6a-四氢环丁烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-1(4氢)-基)吡嗪1-氧化物

3-((4as,6as)-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)carbamoyl)-4a,5,6,6a-tetrahydrocyclobuta[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1(4h)-yl)pyrazine1-oxide

3-((4ar,6ar)-3-((1-(羟甲基)环戊基)氨基甲酰基)-4a,5,6,6a-四氢环丁烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-1(4氢)-基)吡嗪1-氧化物

3-((4ar,6ar)-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)carbamoyl)-4a,5,6,6a-tetrahydrocyclobuta[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1(4h)-yl)pyrazine1-oxide

第一步：3-(3-((1-(羟甲基)环戊基)氨基甲酰基)-4a,5,6,6a-四氢环丁烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-1(4氢)-基)吡嗪1-氧化物(62a)

3-(3-((1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)carbamoyl)-4a,5,6,6a-tetrahydrocyclobuta[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1(4h)-yl)pyrazine1-oxide

将化合物(24e)(130mg,0.48mmol)和(1-氨基环戊基)甲醇(66mg,0.57mmol)溶于dmf(5ml)中，加入三乙胺(145mg,1.43mmol)和hatu(218mg,0.57mmol)，室温搅拌5小时，加入水(50ml)，用二氯甲烷(50ml×3)萃取一次，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1～10:1)得到标题化合物(62a)，白色固体(102mg，产率58％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.84(s,1h),8.36–8.10(m,1h),8.07–7.90(m,1h),7.09(s,1h),3.95–3.84(m,1h),3.78(s,2h),3.62(s,1h),2.94(dd,1h),2.68(d,1h),2.62–2.47(m,1h),2.41–2.28(m,1h),2.06–1.88(m,7h),1.88–1.79(m,2h),1.79–1.65(m,2h).

lcmsm/z＝370.3[m 1]

第二步：3-((4as,6as)-3-((1-(羟甲基)环戊基)氨基甲酰基)-4a,5,6,6a-四氢环丁烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-1(4氢)-基)吡嗪1-氧化物(化合物62)

3-((4as,6as)-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)carbamoyl)-4a,5,6,6a-tetrahydrocyclobuta[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1(4h)-yl)pyrazine1-oxide

3-((4ar,6ar)-3-((1-(羟甲基)环戊基)氨基甲酰基基)-4a,5,6,6a-四氢环丁烷[4,5]环戊[1,2-c]吡唑-1(4氢)-基)吡嗪1-氧化物(化合物63)

3-((4ar,6ar)-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)carbamoyl)-4a,5,6,6a-tetrahydrocyclobuta[4,5]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1(4h)-yl)pyrazine1-oxide

将化合物(62a)进行手性拆分

取化合物(62a)(102mg)用于拆分，分离后得到两个光学异构体化合物62(保留时间：2.85min，21mg,白色固体，ee％＝99％，绝对构型未确定)，化合物63(保留时间：3.45min，22mg,白色固体，ee％＝99％，绝对构型未确定)。

拆分条件：

仪器:gilsongx-281制备液相；柱:chiralpak@ad_h19*250mm；

流动相:a：正己烷，b：乙醇；梯度:等度洗脱，流动相a含量60％；流量:9ml/min；背压:1000psi。

柱温:25℃；波长:254nm；周期:50min；样品制备:样品用乙醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。

化合物62

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.85(s,1h),8.39–8.15(m,1h),8.08–7.91(m,1h),7.08(s,1h),3.94–3.85(m,1h),3.79(s,2h),3.62(s,1h),2.95(dd,1h),2.69(d,1h),2.63–2.47(m,1h),2.40–2.28(m,1h),2.06–1.89(m,7h),1.88–1.80(m,2h),1.76–1.65(m,2h).

lcmsm/z＝370.3[m 1]

化合物63

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.84(s,1h),8.36–8.12(m,1h),8.07–7.90(m,1h),7.09(s,1h),3.95–3.86(m,1h),3.78(s,2h),3.62(s,1h),2.96(dd,1h),2.66(d,1h),2.60–2.47(m,1h),2.41–2.28(m,1h),2.06–1.88(m,7h),1.88–1.79(m,2h),1.77–1.65(m,2h).

lcmsm/z＝370.3[m 1]

化合物64：3-(4,4-二氟-3-((1-(羟甲基)环戊基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物

3-(4,4-difluoro-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

第一步：4,4-二氟-n-(1-(羟甲基)环戊基)-1-(吡嗪-2-基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]

吡唑-3-甲酰胺(64a)

4,4-difluoro-n-(1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)-1-(pyrazin-2-yl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazole-3-carboxamide

室温下，向化合物31d(350mg,1.15mmol)中依次加入dmf(5ml)、1-氨基-1-羟基甲基环戊烷(145mg,1.26mmol)、hatu(480mg,1.26mmol)、dipea(445mg,3.45mmol)。反应1小时。将反应夜倒入(40ml)水中，乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用柱层析分离纯化(洗脱剂比例ea/pet＝20％～50％)得化合物64a(400mg,收率：86％)。

lc-ms(esi):m/z＝404.2[m h] .

第二步：3-(4,4-二氟-3-((1-(羟甲基)环戊基)氨基甲酰基)-4,4a,5,6,7,7a-六氢-1氢-戊搭烯[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物64)

3-(4,4-difluoro-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)carbamoyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pentaleno[1,2-c]pyrazol-1-yl)pyrazine1-oxide

将化合物64a(400mg,0.99mmol),氯仿10ml，间氯过氧苯甲酸(697mg,4.04mmol,投入反应瓶中，室温搅拌48小时，tlc监测，有部分原料剩余，加入水10ml淬灭，二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用柱层析分离纯化(洗脱剂比例ea/pet＝20％～50％)得到化合物64(110mg，26％)。

lc-ms(esi):m/z＝420.2[m h] .

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.91(s,1h),8.31(d,1h),8.07(d,1h),6.94(s,1h),4.06(s,1h),3.83(s,2h),3.69-3.60(m,1h),2.23-2.18(m,1h),2.00-1.69(m,12h),1.62-1.58(m,1h).

化合物65：3-(4-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酰基)-1,1a，2,6b-四氢环丙[a]吡咯啉-6-基)吡嗪1-氧化物

3-(4-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-1,1a,2,6b-tetrahydrocyclopropa[a]pyrrolizin-6-yl)pyrazine1-oxide

[gg3]

第一步：4-溴-5-甲酰基-1氢-吡咯-2-甲酸甲酯(65b)

methyl4-bromo-5-formyl-1h-pyrrole-2-carboxylate

将化合物65a(5.0g,24.5mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，室温下向其中依次加入三氯氧磷(30ml)，dmf(3.97g,39mmol)。室温反应过夜。将反应液倒入冰水(200ml)中，使用乙酸乙酯(200ml*2)萃取有机相，柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1～2:1)分离得到化合物65b(5.6g,98％)。

lc-ms(esi):m/z＝233.0[m h]

第二步：1-烯丙基-4-溴-5-甲酰基-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯(65c)

methyl1-allyl-4-bromo-5-formyl-1h-pyrrole-2-carboxylate

将化合物65b(5.6g,24.1mmol)溶解在1,4-二氧六环(50ml)中，室温下向其中依次加入烯丙基溴(30ml)，碳酸钾(3.97g,39mmol)。反应回流过夜。将反应液旋干，加入硅胶拌样柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1～2:1)分离，得到化合物65c(6.5g,99％)。

lc-ms(esi):m/z＝271.3[m h]

第三步：(e)-1-烯丙基-4-溴-5-((2-甲苯磺酰基亚肼基)甲基)-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯(65d)

methyl(e)-1-allyl-4-bromo-5-((2-tosylhydrazono)methyl)-1h-pyrrole-2-carboxylate

将化合物65c(6.5g,23.9mmol)溶解在甲醇(65ml)中，室温下向其中加入对甲苯磺酰肼(3.97g,39mmol)。室温反应两个小时。将反应液旋干，加入硅胶拌样柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1～2:1)分离，得到化合物65d(8.9g,85％)。

lc-ms(esi):m/z＝441.3[m h]

第四步：1-烯丙基-4-溴-5-甲酰基-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯(65e)

methyl6-bromo-1,1a,2,6b-tetrahydrocyclopropa[a]pyrrolizine-4-carboxylate

将化合物65d(4.0g,9.1mmol)溶解在四氢呋喃(40ml)中，降温至零摄氏度，向其中加入氢化钠(728mg,18.2mmol)。零摄氏度反应两个小时。将反应液旋干，再向其中加入氯苯(20ml)，升温回流反应12个小时。加入硅胶拌样柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1～2:1)分离，得到化合物65e(1.0g,43％)。

lc-ms(esi):m/z＝257.1[m h]

第五步：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,1a，2,6b-四氢环丙基[a]吡咯嗪-4-羧酸甲酯(65f)

methyl6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,1a,2,6b-tetrahydrocyclopropa[a]pyrrolizine-4-carboxylate

将化合物65e(0.5g,2.0mmol)溶解在1,4-二氧六环(10ml)中，室温氮气保护下向其中依次加入xphos(190mg,390.4mmol)，pd2(dba)3(183mg,0.2mmol)。升温至90摄氏度，十分钟后，再向其中加入三乙胺(2ml)，频哪醇硼烷(512mg,4mmol)。再次升温至100摄氏度反应两个小时。加入硅胶拌样柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1～1:1)分离，得到化合物65f(0.59g,98％)。

lc-ms(esi):m/z＝304.1[m h] 。

第六步：3-(4-(甲氧基羰基)-1,1a，2,6b-四氢环丙基[a]吡咯啉-6-基)吡嗪1-氧化物(65g)

3-(4-(methoxycarbonyl)-1,1a,2,6b-tetrahydrocyclopropa[a]pyrrolizin-6-yl)pyrazine1-oxide

将化合物65f(0.35g,1.15mmol)溶解在1,4-二氧六环(10ml)和水(10ml)混合溶液中，室温氮气保护下向其中依次加入xphos(110mg,0.23mmol)，pd2(dba)3(91mg,0.1mmol)，碳酸钾(317mg,2.3mmol)。升温至90摄氏度反应两个小时。加入硅胶拌样柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1～1:1分离，得到化合物65g(0.15g,46.5％)。

lc-ms(esi):m/z＝272.1[m h] 。

第七步：3-(4-羧基-1,1a，2,6b-四氢环丙基[a]吡咯啉-6-基)吡嗪1-氧化物(65h)

3-(4-carboxy-1,1a,2,6b-tetrahydrocyclopropa[a]pyrrolizin-6-yl)pyrazine1-oxide

将化合物65g(0.15g,0.54mmol)溶解在四氢呋喃(10ml)和甲醇(10ml)混合溶剂中，室温下向其中加入氢氧化钠溶液(2m，10ml)。室温下反应两个小时。调节反应液ph＝6，二氯化甲烷萃取有机相，旋干得到化合物65h,无需纯化，备用。

lc-ms(esi):m/z＝258.3[m h] 。

第八步：3-(4-(((s)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酰基)-1,1a，2,6b-四氢环丙[a]吡咯啉-6-基)吡嗪1-氧化物(化合物65)

3-(4-(((s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-1,1a,2,6b-tetrahydrocyclopropa[a]pyrrolizin-6-yl)pyrazine1-oxide

将化合物65e(283g,1.1mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，室温下向其中加入hatu(544mg，1.43mmol)，tea(333mg，3.3mmol)，(s)-叔亮氨醇(142mg,1.2mmol)。室温下反应两个小时。稀盐酸调节至中性，二氯甲烷萃取有机相，硫酸钠干燥，高效液相制备分离得到化合物65(0.1g,52％)。

制备方法：1.仪器：waters2767制备液相；色谱柱:sunfire@prepc18(19mm×250mm)2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相a,b组成：流动相a：乙腈，流动相b：水；b.梯度洗脱，流动相a含量从20％-75％；c.流量12ml/min；d.洗脱时间20min。出峰时间：14.1min。

lc-ms(esi):m/z＝357.2[m h] 。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.44(d,1h),8.40(d,1h),8.06(dd,1h),7.54(d,1h),4.39–4.09(m,2h),3.78(t,1h),3.63(dd,1h),3.43(dd,1h),2.93–2.69(m,1h),2.56(d,4h),1.29(t,1h),0.98–0.81(m,9h),0.49(d,1h).

生物测试：

1、cb2激动剂活性检测实验

高表达人cb2的cho细胞悬于hbssbuffer(含20mmhepes，ph＝7.4)中，以每孔7.5×10³个细胞(细胞密度为1.5×10⁶个/ml)接种于已加入样品(hbss，阳性对照win55212-2或不同浓度实施例化合物)的384孔白板中。向上述384孔板中加入终浓度为3μm腺苷酸环化酶活化剂nkh477。于37℃孵育10分钟后，裂解细胞，加入d2-labeledcamp与anti-campantibodylabeledwitheuropiumcryptate。室温孵育1小时后，用酶标仪(envison,perkinelmer)进行htrf检测(λex＝337nm，λem＝620与665nm)。计算信号比值ratio(signal665/signal620*10⁴)，结果表示为相对于100nmwin55212-2的百分比值，采用doseresp函数拟合ec50值。实验结果见表1。

表1本发明化合物对于cb2受体活性结果(n/d＝未测)

结论:本发明化合物对于cb2受体显示了较高的激动活性，部分化合物对cb2/cb1受体显示了较高的选择性。

2.大鼠药代动力学测试

实验目的：本试验通过单剂量静脉和灌胃给予受试物于sd大鼠，测定大鼠血浆中受试物的浓度，评价受试物在大鼠体内药代特征和生物利用度。

试验动物：雄性sd大鼠，220g左右，6～8周龄，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。

试验方法：试验当天，6只sd大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。

*剂量以游离碱计。

取样

于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.1ml，置于edtak2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。

g1组采集血浆时间点：0,2,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。

g2组采集血浆时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。

分析检测前，所有样品存于-80℃。

样品前处理

取30μl血浆样品、标曲和质控样品，加入200μl的含内标乙腈溶液，涡旋混匀之后，4℃，12000rpm离心10min。取170μl上清于96孔板中，lc-ms/ms分析，进样量为5μl。

主要药代动力学参数用winnonlin8.0软件非房室模型分析。实验结果如下表2所示。

表2大鼠药代动力学测试结果

结论：本发明化合物具有良好的药代动力学特征。

技术特征：

1.一种式(i)、(ii)所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药：

其中，

选自如下结构之一：

----表示双键或单键；

a选自键、cr^ar^b、o、s(o)n、nr^c；

r¹和r⁴可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基，所述的环烷基任选进一步被1至4个选自r^1a所取代；

r²和r³可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基，所述的环烷基任选进一步被1至4个选自r^2a所取代；

r³和r⁴可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基，所述的环烷基任选进一步被1至4个选自r^3a所取代；

r^a和r^b可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基；

r^a和r¹可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基；

r^a和r^2a可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基；

r^2a和r^2a可以与其相连的原子一起形成3至6元环烷基；

r^a、r^b、r¹、r²、r³、r⁴、r^1a、r^2a或r^3a各自独立的选自h、卤素、cn、oh、(＝o)、cooc1-4烷基、con(c0-4烷基)(c0-4烷基)、c1-4烷基或c1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被1至4个选自卤素、cn、oh、(＝o)、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代；

r^c选自h或c1-4烷基；

r^x与r^y，一个为r⁵，另一个为r⁶；

r⁵选自w-r^5a或r^5a；w选自键、-c1-4烷基、-(ch2)mco-、-(ch2)mconh-或-(ch2)mnhco-；

r^5a选自6至10元芳基或6至10元杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选进一步被1至4个r^5a1所取代，所述的杂芳基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r^5a1各自独立的选自c1-4烷基、c1-4烷氧基、3至6元杂环基、3至6元环烷基、3至6元杂环基氧基、3至6元环烷基氧基、c1-4烷基-3至6元环烷基、c1-4烷基-3至6元杂环基、c(o)c1-4烷基、nhc(o)c1-4烷基，所述的烷基、烷氧基、杂环基或环烷基任选进一步被1至4个选自卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r⁶选自c0-2烷基conr^6ar^6b、c0-2烷基n^6ar^6b、c0-2烷基nr^6acor^6b、so2r^6b、so2nr^6ar^6b、s(o)(nh)r^6b、nhconr^6ar^6b、conhr^6c、nhc(o)or^6d或r^6e，所述的烷基任选进一步被1至4个选自c1-4烷基、卤素取代的c1-6烷基的取代基所取代；

r^6a各自独立的选自h、c1-4烷基，所述的烷基任选进一步被1至4个选自卤素、羟基、c1-4烷基的取代基所取代；

r^6b各自独立的选自羟基取代的c1-6烷基，所述的烷基任选进一步被1至4个r^6b1所取代；

式(i)结构中，r^6b1独立的选自卤素、cn、oh、nh2、(＝o)、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4炔基、c2-4烯基，所述的nh2、烷基、烷氧基、炔基、烯基任选进一步被1至4个选自卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基或3至6元环烷基的取代基所取代；

式(ii)结构中，r^6b1各自独立的选自卤素、cn、oh、nh2、(＝o)、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4炔基、c2-4烯基、苯基、3至6元杂环基、4至10元杂芳基、conhc1-4烷基、con(c1-4烷基)2，所述的nh2、烷基、烷氧基、炔基、烯基、苯基、杂环基任选进一步被1至4个选自卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基或3至6元环烷基的取代基所取代；

r^6a与r^6b可以与其相连的原子一起形成3至10元饱和杂环，所述的杂环任选进一步被1至4个r^6a1所取代，所述的杂环含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r^6a1各自独立的选自卤素、cn、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基或c1-4烷氧基c1-4烷基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被1至4个选自卤素、oh或cn的取代基所取代；

r^6c各自独立的选自3至10元碳环基，所述的碳环基任选进一步被1至4个r^6c1取代；

r^6c1各自独立的选自卤素、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基取代的c1-4烷基、卤代c1-4烷基的取代基所取代；

r^6d各自独立的选自3至6元杂环基，所述的杂环基任选进一步被1至4个r^6d1所取代；所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r^6d1各自独立的选自卤素、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基取代的c1-4烷基、卤代c1-4烷基的取代基所取代；

r^6e选自3至6碳环基、3至6杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被1至4个r^6e1所取代；所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r^6e1各自独立的选自卤素、羟基、(＝o)、c1-6烷基、c1-6烷基氨基或c1-6烷氧基，所述的烷基任选进一步被1至4个选自卤素、oh、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子；n选自0、1或2；

m选自0、1、2、3、4或者5；

r⁷各自独立的选自h、cn、(＝o)、卤素、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4炔基、c2-4烯基，所述的烷基、烷氧基、炔基、烯基任选进一步被0至4个选自卤素、oh、cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基、3至6元环烷基的取代基所取代。

2.根据权利要求1所述的式(i)、(ii)化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药，其中

r^5a选自6芳基、6元杂芳基或9元杂芳基，所述的芳环或杂芳环任选进一步被1至4个r^5a1所取代，所述的杂芳基含有1至4个n原子；

r^5a1各自独立的选自c1-4烷基、c1-4烷氧基、3至6元杂环基、3至6元环烷基氧基、c1-4烷基-3至6元环烷基、c(o)c1-4烷基或nhc(o)c1-4烷基，所述的烷基、烷氧基、杂环基或环烷基任选进一步被1至4个选自卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自n、o或s的杂原子。

3.根据权利要求1或2所述的式(i)、(ii)化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药，其中

r¹和r⁴可以与其相连的原子一起形成被1至4个r^1a取代的或未取代的如下结构之一：环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

r²和r³可以与其相连的原子一起形成被1至4个r^2a取代的或未取代的如下结构之一：环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

r³和r⁴可以与其相连的原子一起形成被1至4个r^3a取代的或未取代的如下结构之一：环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

r^a和r^b可以与其相连的原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

r^a和r¹可以与其相连的原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

r^a和r^2a可以与其相连的原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

r^2a和r^2a可以与其相连的原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

式(i)结构中，r^6b1自独立的选自卤素、oh、c1-4烷基或c2-4炔基，所述的烷基或炔基任选进一步被1至4个选自卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基或3至6元环烷基的取代基所取代；

式(ii)结构中，r^6b1自独立的选自卤素、oh、c1-4烷基、c2-4炔基、苯基、3至6元杂环基、4至8元杂芳基、conhc1-4烷基、con(c1-4烷基)2，所述的烷基、炔基、苯基或杂环基任选进一步被1至4个选自卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基或3至6元环烷基的取代基所取代；

r^6a与r^6b可以与其相连的原子一起形成3至10元饱和杂环，所述的杂环任选进一步被1至4个r^6a1所取代，所述的杂环含有1至4个选自n、o或s的杂原子；

r^6a1各自独立的选自卤素、cn、oh、c1-4烷基或c1-4烷氧基c1-4烷基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被1至4个选自卤素、oh或cn的取代基所取代；

r^6d各自独立的选自3元杂环基或4元杂环基，所述的杂环基含有1个o或n原子；

r^6e选自4元碳环基、5元碳环基、5元杂环基、6元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被1至4个r^6e1所取代；

r⁷各自独立的选自h、cn、(＝o)、卤素、oh、c1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自卤素、oh或cn的取代基所取代。

4.根据权利要求3所述的式(i)化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药，其中

r^5a选自被1至4个r^5a1取代的或未被取代的如下结构之一：

r^6a与r^6b可以与其相连的原子一起形成如下被1至4个r^6a1取代的或未被取代的结构之一：

r^6c选自如下被1至4个r^6c1取代的或未被取代的结构之一：

r^6d选自如下被1至4个r^6d1取代的或未被取代的结构之一：

r^6e选自如下被1至4个r^6e1取代的或未被取代的结构之一：

5.根据权利要求4所述的式(i)化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药，其中

r^5a1各自独立的选自甲酰基、乙酰基、氟代环丙基甲基、乙酰氨基、甲酰氨基、氟代乙氧基、环丙基氧基；

r^6c1各自独立的选自f、cl、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基、羟基、羟甲基、羟乙基；

r^6d1各自独立的选自f、cl、甲基、乙基；

r^6e1各自独立的选自f、cl、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基、羟基、羟甲基、羟乙基、

r⁷各自独立的选自h、cn、(＝o)、甲基或乙基。

6.根据权利要求5所述的式(i)化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药，其中

r⁵选自

r⁶选自

7.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药，其中该化合物选自如下结构之一：

8.根据权利要求3所述的式(ii)化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药，其中

选自如下结构之一：

或者选自被1至4个r^1-4取代的或未被取代的如下结构之一：

r^1-4各自独立的选自卤素、cn、oh、cooc1-4烷基、(＝o)、c1-4烷基或卤素取代的c1-4烷基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被1至4个选自卤素、cn、oh、(＝o)、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代；

r^5a选自被1至4个r^5a1取代的或未被取代的如下结构之一：

r^6a与r^6b可以与其相连的原子一起形成如下被1至4个r^6a1取代的或未被取代的结构之一：

r^6c选自如下被1至4个r^6c1取代的或未被取代的结构之一：

r^6d选自如下被1至4个r^6d1取代的或未被取代的结构之一：

r^6e选自如下被1至4个r^6e1取代的或未被取代的结构之一：

9.根据权利要求8所述的式(ii)化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药，其中

r^1-4各自独立的选自f、cl、cn、oh、(＝o)、甲氧基酰基、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基；

r^5a1各自独立的选自甲酰基、乙酰基、氟代环丙基甲基、乙酰氨基、甲酰氨基、氟代乙氧基、环丙基氧基；

r^6c1各自独立的选自f、cl、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基、羟基、羟甲基、羟乙基；

r^6d1各自独立的选自f、cl、甲基、乙基；

r^6e1各自独立的选自f、cl、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基、羟基、羟甲基、羟乙基、

10.根据权利要求1所述的式(ii)化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药，其中

r^x为r⁵；

r^y为r⁶；

r⁵选自r^5a；

r^5a选自

r⁶选自conr^6ar^6b、conhr^6c；

r^6a选自h、c1-2烷基；

r^6b各自独立的选自羟基取代的c1-6烷基，所述的烷基任选进一步被1至2个r^6b1所取代；

r^6b1自独立的选自卤素、c1-4烷基、苯基、吡啶基；

r^6c选自如下被1至4个r^6c1取代的或未被取代的结构之一：

r^6c1各自独立的选自卤素、oh、羟基取代的c1-4烷基、卤代c1-4烷基。

11.根据权利要求1所述的式(ii)化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药，其中

选自如下结构之一：

或者选自被1至4个r^1-4取代的或未被取代的如下结构之一：

r^1-4各自独立的选自卤素、cn、卤素取代的c1-4烷基。

12.根据权利要求1所述的式(ii)化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药，其中

r⁶选自如下结构之一：

13.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药，其中该化合物选自如下结构之一：

14.一种药物组合物，所述的组合物包括：有效剂量的根据权利要求1至13中任一项所述式(i)、式(ii)所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药，或进一步包括一种或多种其他治疗剂以及药学上可接受的载体或赋形剂。

15.权利要求1至13中任一项所述通式(i)、式(ii)所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药或者权利要求14所述的组合物在制备用于治疗由cb2受体介导的疾病的药物中的用途。

16.权利要求1至13中任一项所述通式(i)、式(ii)所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药或者权利要求14所述的组合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。

17.根据权利要求16所述的用途，其中疼痛选自：骨痛、关节痛、肌肉疼痛、牙痛、偏头痛、头痛、炎性疼痛、神经病理性疼痛、克罗恩病相关腹痛、由于治疗剂的不良作用而引起的疼痛及与选自下述的疾病相关的疼痛：骨关节炎、癌症、多发性硬化、变应性应答、肾炎综合征、硬皮病、甲状腺炎、糖尿病性神经病、纤维肌痛、与hiv相关的神经病、坐骨神经痛和自身免疫性疾病。

18.权利要求1至13中任一项所述通式(i)、式(ii)所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药或者权利要求14所述的组合物在制备用于治疗神经病理性疼痛、克罗恩病相关腹痛的药物中的用途。

技术总结
本发明公开一种式(I)、式(II)所示化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N‑氧化物、前药及其药物组合物、制备方法，以及在由大麻素CB2受体介导的疾病的预防和治疗中的用途。

技术研发人员：李瑶;陈雷;张国彪;石宗军;王文晶;王亚军;赵剑飞;郑登宇;胡刚;黄海涛;李升;唐平明;林洪军;叶飞;冯清伟;张晨;倪佳;严庞科
受保护的技术使用者：四川海思科制药有限公司
技术研发日：2020.09.10
技术公布日：2021.03.12