本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种三氟甲基取代的手性四氢吡咯[1,2-c]喹唑啉-3,5-二酮及其制备方法。
背景技术：
三氟甲基取代的喹唑啉酮作为重要的苯并杂环骨架存在于众多的化合物中，这些化合物具有典型的生物活性，例如减肥，磷酸二酯酶7抑制活性，na /ca2 交换抑制活性以及hiv-1非核苷逆转录酶抑制活性。在众多合成含有三氟甲基的手性喹唑啉酮的文献报道中，大多选用环状三氟甲基酮亚胺作为亲电受体通过进行一步加成反应，构建结构简单的手性喹唑啉酮。然而，通过不对称串联环化构建具有三氟甲基取代的喹唑啉酮核心骨架的手性多环化合物研究稀少，并且，目前对于四氢吡咯[1,2-c]喹唑啉-3,5-二酮的不对称合成还未有相关报道。因此，发展高效的和合成方法来构建具有此类骨架的手性化合物，特别是含有三氟甲基取代的手性四氢吡咯[1,2-c]喹唑啉-3,5-二酮是非常必要的。
技术实现要素：
本发明的目的之一，就在于提供一种三氟甲基取代的手性四氢吡咯[1,2-c]喹唑啉-3,5-二酮及其制备方法，以期达到上述目标。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：三氟甲基取代的手性四氢吡咯[1,2-c]喹唑啉-3,5-二酮，具有如下结构式(ⅲ)所示的结构：
上述结构式(ⅲ)中，r1基选自芳基、杂芳基、稠芳基，烷基，r2基选自各种类型保护基，r3基选自烷基、卤素原子，r4基选自烷基。
作为优选的技术方案：所述r1基团选自苯基、邻甲基苯基、邻甲氧基苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、间甲基苯基、间氯苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、3，4-二甲氧基苯基，2-萘基、2-噻吩，2-呋喃，正丙基中的一种；所述r2选自甲基，苯基，叔丁氧羰基，乙酰基，苯甲酰基，苯磺酰基，对甲苯磺酰基中的一种；所述r3选自甲基，三氟甲基，对甲氧苄基，氟，氯中的一种；所述r4选自苄基，对甲氧苄基，邻溴苄基中的一种。
本发明提供了一类全新的三氟甲基取代的手性四氢吡咯[1,2-c]喹唑啉-3,5-二酮，该类化合物所具有的三氟甲基，戊内酰胺及喹唑啉酮骨架广泛存在于生物活性分子及候选药物分子中，该类化合物进一步丰富含氟化合物及喹唑啉酮类化合物的分子库，为相关药物候选分子的筛选构建化学基础。
本发明的目的之二，在于提供上述的三氟甲基取代的手性四氢吡咯[1,2-c]喹唑啉-3,5-二酮的制备方法，以解决该类化合物骨架并没有相关报道及系统研究等问题；
通过该方法可以快捷简便的合成系列含三氟甲基的手性四氢吡咯[1,2-c]喹唑啉-3,5-二酮类化合物。
采用的技术方案为，分别称取如下式(ⅰ)的烯基琥珀酰亚胺、手性有机催化剂，溶于有机溶剂中，搅拌下加入如下式(ⅱ)的环状三氟甲基酮亚胺及添加剂，继续搅拌，反应完全后，分离纯化，即得；
反应通式如下：
上述反应式中的“手性有机催化剂”即金鸡纳碱衍生的硫脲或芳酰胺催化剂；后文实施例中的“手性有机催化剂”也是指环己二胺衍生的硫脲或方酰胺催化剂；需要说明的是，实施例中所述的“手性催化剂a”、“手性催化剂b”、“手性催化剂c”和“手性催化剂d”，是指与上式方框内的a、b、c、d对应的取代化合物。
另外，本领域技术人员可以理解的，本申请所采用的手性催化剂，并不限于上面的四种，凡是金鸡纳碱硫脲或方酰胺为母体，ar取代基做类似的变换，也可以实现本发明。
所述2-芳烯基琥珀酰亚胺(ⅰ)具有如下结构：
其中，r1基选自芳基、杂芳基、稠芳基、烷基；r2基选自各种类型保护基，主要包括芳基，烷基，酰基，磺酰基。
所述环状三氟甲基酮亚胺(ⅱ)具有如下结构：
其中，r3基选自烷基，卤素原子；r4基选自烷基。
本发明通过连续的不对称mannich加成反应/分子内的转酰胺化反应，一步实现了三氟甲基取代的手性四氢吡咯[1,2-c]喹唑啉-3,5-二酮的制备。
作为优选的技术方案：所述有机溶剂选自，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯中的一种或者多种混合；进一步优选二氯甲烷；因为在该溶剂下，反应完成所需时间最短，反应收率最高且立体选择性最好。
作为优选的技术方案：所述手性催化剂用量最低为5mol％。在保证反应收率及立体选择性的前提下，可以节约手性催化剂的用量。
作为优选的技术方案：所述式(i)的烯基琥珀酰亚胺与所述式(ⅱ)的环状三氟甲基酮亚胺的摩尔比为1:1～1:4，优选1:1.2；因为经过试验证明：摩尔比为1:1.2时，反应能够给出最好的结果，无论升高或降低反应摩尔比反应的收率及立体选择性均没有相应提高。
作为优选的技术方案：所述式(ⅱ)的烯基琥珀酰亚胺化合物的浓度为0.05～0.4mol/l，进一步优选0.10mol/l，在该浓度下反应，在保证溶剂用量较少的前体下，反应具有最高的收率。
作为优选的技术方案：所述反应的温度为0-50℃，进一步优选反应温度为25℃，因为在该反应温度下，在保证反应的收率及立体选择性最好的前提下，反应能耗较低。
作为优选的技术方案：所述添加剂为无水硫酸镁，
作为优选的技术方案：所述反应的时间为0.5～3天。
本发明的优点在于：本发明首次通过有机小分子催化剂催化的不对称mannich加成反应/分子内的转酰胺化反应，实现了三氟甲基取代的手性四氢吡咯[1,2-c]喹唑啉-3,5-二酮的制备；该类化合物所具有的核心骨架结构喹唑啉酮广泛存在于生物活性化合物中，该制备方法的发明能够极大丰富了该类化合物骨架结构；本发明的制备方法具有反应条件温和、操作简便、底物适应范围广、立体选择性高等优点，并且本申请的方法只需要添加催化剂和用于除水的添加剂，不需要额外添加金属催化剂或氧化剂，从而降低合成成本，并且还能够简化溶剂回收套用的工艺流程。
附图说明
图1为实施例1制得的ⅲ-a的氢谱；
图2为实施例1制得的ⅲ-a的碳谱；
图3为实施例6制得的ⅲ-f的氢谱；
图4为实施例6制得的ⅲ-f的氢谱。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明作进一步说明。
实施例1：合成化合物(ⅲ-a)
方法1：在反应管中，将催化剂b(0.005mmol)及2-芳烯基琥珀酰亚胺i-a(0.1mmol，反应物浓度为0.1mol/l)溶解在1.0ml二氯甲烷中；然后加入环状三氟甲基酮亚胺ⅱ-a(0.12mmol)，反应混合液在0℃下继续搅拌反应12小时后，继续在25℃下搅拌12小时(tlc监测)。经柱色谱分离纯化(二氯甲烷：石油醚：乙酸乙酯＝8:1:0.5～5:1:1)得化合物ⅲ-a，收率为95％，>20:1dr94％ee；
方法2：在反应管中，将催化剂c(0.02mmol)及2-芳烯基琥珀酰亚胺i-a(0.1mmol，反应物浓度为0.1mol/l)溶解在1.0ml甲基叔丁基醚中；然后加入无水硫酸镁(50mg)及环状三氟甲基酮亚胺ⅱ-a(0.12mmol)，反应混合液在0℃下继续搅拌反应12小时后，继续在25℃下搅拌12小时(tlc监测)。经柱色谱分离纯化(二氯甲烷：石油醚：乙酸乙酯＝8:1:0.5～5:1:1)得化合物ⅲ-a，收率为80％，>20:1dr，89％ee；
方法3：在圆底烧瓶中，将手性有机催化剂a(0.1mmol)及2-苯烯基琥珀酰亚胺i-a(2.0mmol反应物浓度为0.1mol/l)溶解在20ml二氯甲烷中；然后加入
实施例2：合成化合物(ⅲ-b)
在反应管中，将催化剂b(0.005mmol)及2-芳烯基琥珀酰亚胺i-a(0.1mmol，反应物浓度为0.1mol/l)溶解在1.0ml二氯甲烷中；然后加入无水硫酸镁(50mg)及环状三氟甲基酮亚胺ⅱ-b(0.12mmol)，反应混合液在0℃下继续搅拌反应12小时后，继续在25℃下搅拌12小时(tlc监测)。经柱色谱分离纯化(二氯甲烷：石油醚：乙酸乙酯＝9:1:0.5～5:1:1)得化合物ⅲ-b，白色固体；收率为94％，>20:1dr,92％ee；[α]d20＝ 183.2(c1.00,ch2cl2)；m.p.133.7-134.4℃.采用hplc(chiralpakad-h色谱柱)测定ee值(流动相：正己烷/异丙醇＝80/20；流速:1.0ml/min；λ＝254nm；tminor＝7.71min,tmajor＝9.26min)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.39(s,1h),8.04(s,1h),7.84(d,j＝8.7hz,1h),7.80-7.63(m,3h),7.62-7.48(m,3h),7.39(d,j＝8.9hz,1h),7.20(d,j＝8.3hz,2h),6.92(d,j＝8.3hz,2h),5.37(s,1h),5.30(d,j＝16.3hz,1h),5.19(d,j＝16.3hz,1h),3.71(s,3h),1.35(s,9h)；13cnmr(151mhz,dmso-d6)δ165.6,158.7,153.9,148.1,145.8,144.7(q,j＝25.1hz,1c),140.3,136.5(q,j＝5.3hz,1c),132.5,131.0,130.2(q,j＝9.5hz,1c),129.3(2c),128.7,127.9,127.2,124.3(q,j＝289.4hz,1c),123.3(q,j＝307.6hz,1c),116.8(qj＝5.6hz,1c),114.3,81.7,66.4(q,j＝30.2hz,1c),55.1,47.5,45.0,27.4；hrms(esi)calcd.forc34h30f6n3o6[m h] :690.2039；found:690.2043。
实施例3：合成化合物(ⅲ-c)
在反应管中，将催化剂d(0.005mmol)及2-芳烯基琥珀酰亚胺i-a(0.1mmol，反应物浓度为0.1mol/l)溶解在1.0ml二氯甲烷中；然后加入
实施例4：合成化合物(ⅲ-d)
在反应管中，将催化剂b(0.005mmol)及2-芳烯基琥珀酰亚胺i-b(0.1mmol，反应物浓度为0.1mol/l)溶解在1.0ml二氯甲烷中；然后加入
实施例5：合成化合物(ⅲ-e)
在反应管中，将催化剂d(0.005mmol)及2-芳烯基琥珀酰亚胺i-c(0.1mmol，反应物浓度为0.1mol/l)溶解在1.0ml二氯甲烷中；然后加入
实施例6：合成化合物(ⅲ-f)
在反应管中，将催化剂b(0.005mmol)及2-芳烯基琥珀酰亚胺i-c(0.1mmol，反应物浓度为0.1mol/l)溶解在1.0ml二氯甲烷中；然后加入
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
1.三氟甲基取代的手性四氢吡咯[1,2-c]喹唑啉-3,5-二酮，其特征在于，具有如下结构式(ⅲ)所示的结构：
上述结构式(ⅲ)中，r1基选自芳基、杂芳基、稠芳基，烷基；r2基选自各类保护剂，包括芳基，烷基，酰基，磺酰基中一种；r3基选自烷基，卤素原子中的一种；r4基选自烷基。
2.根据权利要求1所述的三氟甲基取代的手性四氢吡咯[1,2-c]喹唑啉-3,5-二酮，其特征在于：所述r1基团选自苯基、邻甲基苯基、邻甲氧基苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、间甲基苯基、间氯苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、3，4-二甲氧基苯基，2-萘基、2-噻吩，2-呋喃，正丙基中的一种；所述r2选自甲基，苯基，叔丁氧羰基，乙酰基，苯甲酰基，苯磺酰基，对甲苯磺酰基中的一种；所述r3选自甲基，三氟甲基，对甲氧苄基，氟，氯中的一种；所述r4选自苄基，对甲氧苄基，邻溴苄基中的一种。
3.权利要求1或2所述的三氟甲基取代的手性四氢吡咯[1,2-c]喹唑啉-3,5-二酮的制备方法，其特征在于，分别称取如下式(ⅰ)的烯基琥珀酰亚胺、手性有机催化剂，溶于有机溶剂中，搅拌下加入添加剂及如下式(ⅱ)的环状三氟甲基酮亚胺，继续搅拌，反应完全后，分离纯化，即得；
所述2-芳烯基琥珀酰亚胺(ⅰ)具有如下结构：
其中，r1基选自芳基、杂芳基、稠芳基、烷基；r2基选自各种类型保护基，主要包括芳基，烷基，酰基，磺酰基。
所述环状三氟甲基酮亚胺(ⅱ)具有如下结构：
其中，r3基选自烷基，卤素原子；r4基选自烷基。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯中的一种或者多种混合，优选二氯甲烷。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述手性催化剂用量为1mol-30mol％，优选5mol％。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式(i)的烯基琥珀酰亚胺与所述式(ⅱ)的环状三氟甲基酮亚胺的摩尔比为1:1～1:4，优选1:1.2。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式(ⅱ)的烯基琥珀酰亚胺化合物的浓度为0.05～0.4mol/l，优选0.10mol/l。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为0-50℃。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述添加剂为无水硫酸镁，
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为0.5～3天。
技术总结