本发明属于化合物合成领域，特别涉及一种含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
胍类化合物因其广泛的生物活性而被认为是一类重要的含氮化合物，它们是化学工业和的制药重要构件[r.g.s.berlinck,a.c.b.burtoloso,m.h.kossuga,nat.prod.rep.2008,25,919-954]。研究表明，含有胍类核心骨架的化合物通常具有较好的生物和药物活性。例如，商用的nc-174甜味剂、治疗乳腺癌的新型药物帕博西尼palbociclib、治疗高血压的药物吡那地尔pinacidil。
多环螺吲哚啉结构是药物化学研究中的重要优势骨架，广泛存在于生物碱类天然产物和药物分子中[j.bonjoch,d.solé,chem.rev.2000,100,3455-3482；d.zhang,h.song,y.qin,acc.chem.res.2011,44,447-457]。研究表明，含有多环螺吲哚啉结构单元的化合物通常具有良好的生物活性。以下三种代表性天然产物中都含有多环螺吲哚啉骨架结构。
例如，长春蔓佛明vincadifformine是从小蔓长春花中提取出来的其中一种生物碱；白坚木碱aspidospermine是吲哚生物碱中较为重要的一种天然产物；士的宁strychnine是从马钱子中提取有效成分的一种生物碱，可用于治疗弱视、轻瘫。这些多环螺吲哚啉化合物结构复杂和具有良好的药物活性，且合成含有多环螺吲哚啉核心骨架的化合物难度极大。
综上所述，对含胍基的结构单元的化合物和多环螺吲哚啉的化合物进行分析，这些含胍基的结构单元和多环螺吲哚啉的组合可能会获得新型药物活性化合物，因为它们将可能继承二者的结构和性质。因此，发展高效、经济的制备方法合成含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物，有着潜在的巨大药用价值和应用前景。
技术实现要素：
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物。
本发明另一目的在于提供上述含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的制备方法。
本发明再一目的在于提供上述含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的应用。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物，其化学结构通式如式i所示：
其中，r1选自h、c1-c5烷基、酯基、芳基中的任意一种；r2选自h、烷基、c1-c5烷氧基、卤素中的任意一种；r3选自h、酯基中的任意一种；r4选自芳基、喹啉基、苯并噻吩基中的任意一种；
优选的，所述的r1选自h、甲基、苄酯基、苄基中的一种；r2选自h、甲基、甲氧基、卤素中的一种；r3选自h、酯基中的一种；r4选自萘基、卤苯基、烷苯基、烷氧苯基、氰苯基、三氟甲苯基、喹啉基、苯并噻吩基中的一种。
优选的，所述的含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物，其化学结构选自以下结构式中的一种：
一种上述的含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的制备方法，包括以下步骤：将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在-50～100℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物。
具体反应路线如下所示：
其中，r1选自h、c1-c5烷基、酯基、芳基中的任意一种；r2选自h、烷基、c1-c5烷氧基、卤素中的任意一种；r3选自h、酯基中的任意一种；r4选自芳基、喹啉基、苯并噻吩基中的任意一种；
式ⅱ所示化合物为3-(2-异氰乙基)-吲哚化合物，可按照以下文献方法合成[(a)x.zhao,x.liu,q.xiong,h.mei,b.ma,l.lin,x.feng,chem.commun.2015,51,16076-16079；(b)j.m.saya,b.oppelaar,r.c.cioc,g.vanderheijden,c.m.l.v.velde,r.v.a.orru,e.ruijter,chem.commun.2016,52,12482-12485.]。
式ⅲ所示化合物为叠氮化合物，可按照以下文献方法合成[(a)l.benati,g.bencivenni,r.leardini,m.minozzi,d.nanni,r.scialpi,p.spagnolo,g.zanardi,j.org.chem.2006,71,5822.；(b)m.w.robinson,j.h.overmeyer,a.m.young,p.w.erhardt,w.a.maltese,j.med.chem.2012,55,1940.]。
所述催化剂为cu(oac)2、cu(otf)2、agotf、agsbf6、agbf4、pdcl2(pph3)2、pd(pph3)4、pd2(dba)3、pd/c、pdcl2(dppf)、rh(cod)cl2、rh(pph3)cl、rh2(s-ptpa)、rh2(s-pttl)4、rh2(s-nttl)4、rh2(oac)4、[rhcp*cl2]2中的至少一种。
所述催化剂的量为式ⅱ所示化合物物质的量的x％，x＝0.1～80，优选为5％。
所述式ⅲ所示化合物的物质的量为式ⅱ所示化合物的物质的量的y倍，y＝0.1～50，优选为1.5倍。
所述溶剂为甲苯、二氯甲烷、异丙醇、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、氯仿、1,1,2-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、甲醇、丙酮、乙腈、dmf和硝基甲烷中的至少一种。
所述溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式ⅱ所示化合物对应使用0.1ml至50ml。
本发明所述含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的制备方法为一种简单、高效合成含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的方法；该方法的原料方便易得、条件温和、底物的普适性广。
上述的含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其是在制备抗人大细胞肺癌药物中的应用。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
本发明所述含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物为一系列新的含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物，所述含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物具有较好的药物活性，有望成为一类新型的药物中间体。本发明所述含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的制备方法具有以下优点：原料和催化剂便宜易得；反应条件温和，操作简单方便；底物的普适性广，对一系列的含胍基结构单元的多环螺吲哚啉产物均可取得很高的产率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例式ⅱ所示化合物为3-(2-异氰乙基)-吲哚化合物，可按照以下文献方法合成[(a)x.zhao,x.liu,q.xiong,h.mei,b.ma,l.lin,x.feng,chem.commun.2015,51,16076-16079；(b)j.m.saya,b.oppelaar,r.c.cioc,g.vanderheijden,c.m.l.v.velde,r.v.a.orru,e.ruijter,chem.commun.2016,52,12482-12485.]。
实施例式ⅲ所示化合物为叠氮化合物，可按照以下文献方法合成[(a)l.benati,g.bencivenni,r.leardini,m.minozzi,d.nanni,r.scialpi,p.spagnolo,g.zanardi,j.org.chem.2006,71,5822.；(b)m.w.robinson,j.h.overmeyer,a.m.young,p.w.erhardt,w.a.maltese,j.med.chem.2012,55,1940.]。
实施例1
式ⅰ-1所示含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的合成：
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入3-(2-异氰乙基)-吲哚ⅱ-1(17.0mg,0.1mmol)、2-叠氮基萘ⅲ-1(25.4mg,0.15mmol)、催化剂cu(oac)2(0.91mg,0.005mmol)和甲苯(1.0ml)，将反应液在50℃下搅拌6h后。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应后柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得到产品ⅰ-1黄色固体21.4mg，产率69％。
式ⅰ-1所示含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.18-2.31(m,2h),2.93(t,j＝6.4hz,2h),3.35(s,2h),3.99-4.06(m,1h),4.15-4.20(m,1h),4.74(brs,1h),5.39(s,1h),6.55(d,j＝7.6hz,1h),6.66(d,j＝8.8hz,1h),6.76(td,j＝7.6,0.8hz,1h),6.86(d,j＝2.4hz,1h),7.00-7.05(m,2h),7.10-7.17(m,2h),7.20-7.22(m,1h),7.29-7.35(m,2h),7.39-7.41(m,2h),7.43-7.45(m,2h),7.55(d,j＝8.8hz,1h),7.58-7.62(m,1h),7.74-7.84(m,6h),9.74(brs,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ163.12,148.62,147.83,140.97,136.17,134.53,132.30,131.30,130.75,129.37,129.33,129.10,128.84,128.32,127.59,127.32,127.04,126.75,125.96,125.76,124.26,123.61,123.37,122.44,122.22,122.14,121.82,119.46,119.16,118.73,117.73,116.87,112.92,110.99,110.70,64.23,53.28,46.51,43.85,35.31,25.59；hrms(esi):exactmasscalcdforc42h35n6[m na] :623.2918,found:623.2918.
实施例2
式ⅰ-2所示含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的合成：
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入3-(2-异氰基乙基)-1-甲基-1h-吲哚ⅱ-2(18.4mg,0.1mmol)、2-叠氮基萘ⅲ-1(25.4mg,0.15mmol)、催化剂agotf(1.3mg,0.005mmol)和二氯甲烷(1.0ml)，将反应液在60℃下搅拌5h后。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应后柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/8)，得到产品ⅰ-2黄色固体26.9mg，产率83％。
式ⅰ-2所示含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.19-2.32(m,2h),2.90(t,j＝6.4hz,2h),3.23(s,3h),3.31-3.32(m,2h),3.34(s,3h),3.98-4.06(m,1h),4.15-4.20(m,1h),4.85(s,1h),6.61(d,j＝8.8hz,1h),6.69(s,1h),6.78(d,j＝7.6hz,1h),6.88(td,j＝7.2,0.4hz,1h),7.01(td,j＝8.0,1.2hz,1h),7.09-7.14(m,3h),7.17-7.21(m,1h),7.31-7.34(m,2h),7.36-7.46(m,4h),7.52-7.57(m,2h),7.73-7.80(m,4h),8.12(d,j＝8.8hz,1h),9.81(s,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ163.90,152.63,147.94,140.93,136.90,135.42,134.57,132.42,132.39,129.35,129.31,128.92,128.38,128.32,127.67,127.59,127.16,126.76,125.94,125.72,125.52,125.28,123.97,123.61,123.35,122.14,122.02,121.27,118.77,118.53,118.06,116.86,115.92,111.13,109.11,72.44,54.54,45.77,44.64,44.00,37.08,32.12,25.42；hrms(esi):exactmasscalcdforc44h39n6[m h] :651.3231,found:651.3229.
实施例3
式ⅰ-3所示含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的合成：
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入1-苄基-3-(2-异氰基乙基)-1h-吲哚ⅱ-3(26.1mg,0.1mmol)、2-叠氮基萘ⅲ-1(25.4mg,0.15mmol)、催化剂pdcl2(pph3)2(3.5mg,0.005mmol)和四氢呋喃(1.0ml)，将反应液在70℃下搅拌6h后。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应后柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/6)，得到产品ⅰ-3黄色固体19.4mg，产率49％。
式ⅰ-3所示含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.72-1.75(m,1h),1.96-2.04(m,1h),2.92(t,j＝6.8hz,2h),3.33(q,j＝6.4hz,2h),3.90(m,1h),4.05-4.10(m,1h),4.52(d,j＝14hz,1h),4.73(s,2h),4.97(d,j＝14hz,1h),5.13(s,1h),6.37(d,j＝8.0hz,1h),6.64(d,j＝8.4hz,1h),6.77-6.78(m,3h),6.82(td,j＝7.2,0.8hz,1h),6.94(td,j＝7.6,1.2hz,1h),6.98-7.02(m,1h),7.03-7.07(m,3h),7.07-7.15(m,3h),7.28-7.32(m,2h),7.34-7.35(m,3h),7.36-7.40(m,2h),7.42-7.42(m,4h),7.48-7.54(m,2h),7.73-7.77(m,4h),8.19(d,j＝8.8hz,1h),9.82(s,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ164.12,151.17,141.08,138.61,137.47,136.52,136.14,134.56,132.43,132.38,129.32,128.96,128.85,128.51,128.39,128.28,128.03,127.84,127.59,127.17,126.74,126.50,125.95,125.95,125.79,125.40,124.04,123.68,123.33,122.51,122.08,121.49,118.42,116.85,116.66,111.95,109.62,77.32,77.00,76.68,71.04,60.43,54.45,49.46,45.75,43.92,35.80,25.45；hrms(esi):exactmasscalcdforc56h47n6[m h] :803.3857,found:803.3847.
实施例4
式ⅰ-4所示含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的合成：
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入3-(2-异氰基乙基)-4-甲基-1h-吲哚ⅱ-4(18.4mg,0.1mmol)、2-叠氮基萘ⅲ-1(25.4mg,0.15mmol)、催化剂rh(pph3)3cl(4.7mg,0.005mmol)和甲醇(1.0ml)，将反应液在80℃下搅拌6h后。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应后柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)，得到产品ⅰ-4黄色固体17.4mg，产率54％。
式ⅰ-4所示含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,dmso)δ2.16-2.19(m,1h),2.22(s,3h),2.47(s,3h),3.01(t,j＝6.8hz,2h),3.10-3.16(m,2h),3.93(td,j＝11,7.2hz,1h),4.15(t,j＝11hz,1h),5.40(s,1h),6.27(s,1h),6.31(d,j＝7.6hz,1h),6.40(d,j＝7.6hz,1h),6.64(d,j＝7.2hz,1h),6.77(t,j＝7.6hz,1h),6.84-6.90(m,3h),7.08(d,j＝8.4hz,1h),7.15(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.24(d,j＝1.6hz,1h),7.26-7.30(m,1h),7.37-7.42(m,2h),7.53-7.57(m,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),7.72-7.78(m,2h),7.82(d,j＝8.0hz,1h),7.93(d,j＝8.4hz,1h),10.04(s,1h),10.73(d,j＝2.0hz,1h)；13cnmr(125mhz,dmso)δ164.30,149.43,142.07,136.66,134.05,132.39,131.65,130.69,129.45,129.24,128.63,128.52,128.36,127.95,127.45,126.41,126.03,125.41,124.83,124.20,124.06,123.50,123.22,122.73,121.08,120.91,119.98,119.12,116.04,111.72,109.41,107.66,65.63,54.27,47.78,45.20,35.73,27.44,19.80,17.33；hrms(esi):exactmasscalcdforc44h39n6[m h] :651.3231,found:651.3229.
实施例5
式ⅰ-5所示含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的合成：
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入3-(2-异氰基乙基)-5-甲氧基-1h-吲哚ⅱ-5(20.0mg,0.1mmol)、2-叠氮基萘ⅲ-1(25.4mg,0.15mmol)、催化剂[rhcp*cl2]2(3.1mg,0.005mmol)和乙腈(1.0ml)，将反应液在80℃下搅拌6h后。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应后柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)，得到产品ⅰ-5黄色固体22.3mg，产率66％。
式ⅰ-5所示含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.19-2.33(m,2h),2.85-2.89(m,2h),3.32-3.33(m,2h),3.74(s,3h),3.78(s,3h),3.98-4.05(m,1h),4.14-4.19(m,1h),4.60(brs,1h),5.38(s,1h),6.49(d,j＝8.4hz,1h),6.62(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),6.76(d,j＝8.8hz,1h),6.79(d,j＝2.4hz,1h),6.82-6.88(m,3h),7.13(d,j＝8.8hz,1h),7.19(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.21-7.24(m,1h),7.28-7.32(m,1h),7.36-7.45(m,2h),7.54-7.61(m,2h),7.69-7.76(m,3h),7.82(t,j＝8.8hz,2h),7.93(brs,1h),9.76(s,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ162.97,153.76,153.67,147.87,142.59,140.93,134.47,132.92,132.34,131.42,130.75,129.56,129.36,129.26,128.88,128.23,127.63,127.50,127.02,126.84,125.87,125.71,124.28,123.52,123.34,123.22,122.36,117.96,116.85,115.33,113.20,112.57,112.12,111.81,111.11,110.29,100.25,64.81,56.19,55.74,53.66,46.51,43.77,35.11,25.95,22.68,14.12；hrms(esi):exactmasscalcdforc44h39n6o2[m h] :683.3129,found:683.3130.
实施例6
式ⅰ-6所示含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的合成：
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入5-氯-3-(2-异氰基乙基)-1h-吲哚ⅱ-6(20.4mg,0.1mmol)、2-叠氮基萘ⅲ-1(25.4mg,0.15mmol)、催化剂agbf4(0.98mg,0.005mmol)和dmf(1.0ml)，将反应液在70℃下搅拌7h后。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应后柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)，得到产品ⅰ-6黄色固体19.6mg，产率57％。
式ⅰ-6所示含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.19-2.27(m,2h),2.86(t,j＝6.4hz,2h),3.33-3.34(m,2h),3.91-3.98(m,1h),4.15-4.20(m,1h),4.72(s,1h),5.38(s,1h),6.45(d,j＝8.4hz,1h),6.67(d,j＝8.8hz,1h),6.93(d,j＝1.2hz,1h),6.96-6.99(m,1h),7.05(d,j＝1.6hz,1h),7.07(s,2h),7.23(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.29-7.34(m,2h),7.42(dd,j＝15,8.0hz,2h),7.46(s,1h),7.53-7.61(m,2h),7.74-7.78(m,4h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),7.88(s,1h),9.64(s,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ162.37,147.65,147.39,140.81,134.57,134.50,133.02,132.34,130.61,129.48,129.39,129.04,128.55,128.46,127.59,127.20,126.90,126.01,125.63,124.94,124.41,123.69,123.62,123.48,122.50,122.11,122.06,118.27,117.32,116.82,112.89,112.09,111.57,64.85,53.26,46.48,43.60,35.22,25.49；hrms(esi):exactmasscalcdforc42h33cl2n6[m h] :691.2138,found:691.2136.
实施例7
式i-7所示含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的合成：
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入3-(1h-吲哚-3-基)-2-异氰基丙酸甲酯ⅱ-7(22.8mg,0.1mmol)、2-叠氮基萘ⅲ-1(25.4mg,0.15mmol)、催化剂rh2(oac)4(1.4mg,0.005mmol)和乙腈(1.0ml)，将反应液在80℃下搅拌8h后。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应后柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)，得到产品ⅰ-7紫色固体17.2mg，产率47％。
式i-7所示含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.20-2.32(m,2h),2.86(t,j＝10hz,2h),3.33(s,2h),3.92-3.99(m,1h),4.12-4.20(m,1h),4.60(s,1h),5.39(s,1h),6.43-6.47(m,1h),6.69-6.76(m,2h),6.81-6.83(m,1h),6.85-6.90(m,1h),6.91-6.91(m,1h),7.08-7.12(m,2h),7.21-7.27(m,1h),7.29-7.37(m,2h),7.40-7.45(m,2h),7.53-7.62(m,2h),7.73-7.83(m,6h),9.65(s,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ162.45,158.75,158.22,156.43,155.86,147.57,144.70,140.83,134.47,132.69,132.57,132.50,132.35,130.66,129.43,129.36,128.99,128.41,127.79,127.57,127.15,126.81,126.01,125.61,124.39,123.92,123.48,123.46,122.19,117.53,116.82,115.56,115.33,113.22,113.17,111.67,111.57,111.16,111.08,110.33,110.07,109.99,109.75,103.78,103.54,64.93,53.50,53.48,46.45,43.63,35.12,29.69,25.63；hrms(esi):exactmasscalcdforc46h39n6o4[m h] :739.3027,found:739.3034.
实施例8
式i-8所示含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的合成：
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入3-(2-异氰基乙基)-1h-吲哚ⅱ-1(17.0mg,0.1mmol)、1-叠氮基-4-氟苯ⅲ-2(20.6mg,0.15mmol)、催化剂pd(pph3)4(5.8mg,0.005mmol)和1,2-二氯乙烷(1.0ml)，将反应液在80℃下搅拌6h后。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应后柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/5)，得到产品ⅰ-8黄色固体15.7mg，产率57％。
式i-8所示含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,dmso)δ2.06-2.11(m,1h),2.27-2.35(m,1h),2.95-3.02(m,1h),3.09-3.16(m,1h),3.19-3.26(m,1h),3.58-3.79(m,4h),5.12(s,1h),6.01(m,2h),6.65-6.73(m,5h),6.89(t,j＝8.8hz,2h),6.95-6.98(m,2h),7.06-7.12(m,2h),7.14(s,1h),7.16(d,j＝2.0hz,1h),7.36(d,j＝8.4hz,1h),7.61(d,j＝7.6hz,1h),10.84(s,1h)；13cnmr(125mhz,dmso)δ163.87,161.15,158.73,158.17,155.81,148.47,146.89,144.88(d,j＝3.1hz),136.40,136.35(d,j＝3.6hz),130.44,129.98(d,j＝10hz),129.27,127.34,123.11,122.39(d,j＝10hz),122.14,121.05,118.77,118.29,118.10,114.91,114.69,114.47,111.81,111.44,109.18,80.45,67.13,58.41,54.51,47.36,38.76,25.24,23.22；hrms(esi):exactmasscalcdforc34h29f2n6[m h] :559.2416,found:559.2421.
实施例9
式i-9所示含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的合成：
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入3-(2-异氰基乙基)-1h-吲哚ⅱ-1(17.0mg,0.1mmol)、7-叠氮喹啉ⅲ-3(25.5mg,0.15mmol)、催化剂[rhcp*cl2]2(3.1mg,0.005mmol)和氯仿(1.0ml)，将反应液在80℃下搅拌8h后。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。反应后柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/3)，得到产品ⅰ-9黄色固体19.3mg，产率62％。
式i-9所示含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.24-2.32(m,2h),2.92(t,j＝6.4hz,2h),3.29-3.38(m,2h),4.01-4.08(m,1h),4.20-4.25(m,1h),4.52(s,1h),5.38(s,1h),6.58(d,j＝7.6hz,1h),6.76-6.80(m,2h),6.88(s,1h),7.00-7.07(m,2h),7.10(t,j＝7.2hz,1h),7.12-7.16(m,1h),7.19-7.21(m,1h),7.29-7.30(m,1h),7.31-7.34(m,1h),7.42(d,j＝7.6hz,1h),7.45-7.51(m,2h),7.77(d,j＝8.8hz,1h),7.96(brs,1h),8.02(d,j＝8.4hz,2h),8.17(d,j＝8.8hz,1h),8.74-8.75(m,1h),8.82-8.83(m,1h),9.73(t,j＝4.8hz,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ163.71,148.34,148.28,147.78,147.33,144.63,141.35,136.25,134.79,131.00,130.45,130.18,129.60,129.36,127.31,127.15,125.80,122.39,122.09,121.95,121.41,121.22,119.88,119.27,118.64,117.75,116.12,112.69,111.10,110.93,63.79,53.45,46.57,44.02,35.22,25.54；hrms(esi):exactmasscalcdforc40h33n8[m h] :625.2823,found:625.2824.
实施例10
含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的抗肿瘤活性测试：
鉴于我们所合成的含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物具有两个药物开发的重要元素，我们接下来对以上实施例中所提及的化合物进行了抗肿瘤活性测试。上述背景介绍了帕博西尼palbociclib是用于乳腺癌的新型药物，而利用本发明方法合成的化合物与其具有一定的相似性，因此本实施例以帕博西尼palbociclib为参照物，测试了下表1中所示化合物的抗肿瘤活性。采用体外培养的方法，具体的实施过程如下：在96孔板中植入待测细胞株(nci-h460)，10000cells/孔，一天后，用dmso分别溶解实施例1～9中的化合物(ⅰ-1～9)，配制成浓度为125nm的待测溶液。分别以80μl的量加入培养孔板中。然后将96孔板置于37℃及5％的二氧化碳，饱和湿度环境下，避光孵育40h。在酶标仪上检测450nm吸光值，计算所测化合物的半数有效浓度(ic50)。测试结果见表1。
表1帕博西尼palbociclib和实施例1～9所述含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的抗肿瘤活性测试数据
a表中数据为三次测试的平均值；bic50表示测试化合物产生最大抑制作用的一半的浓度。
从表1中的数据可以看出，化合物ⅰ-1～9都具有癌细胞抗增生的活性，其抑制能力因各化合物中取代基的不同而有所差异，化合物ⅰ-3、ⅰ-4对癌细胞抗增生的能力初步结果比帕博西尼palbociclib强，化合物ⅰ-2对癌细胞抗增生的能力比帕博西尼palbociclib略差，其他化合物的对癌细胞抗增生的能力均比帕博西尼palbociclib差。总体上来说，表1中的活性测试数据表明本发明所述含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物具有抗肿瘤活性，且不同取代的化合物活性有一定的差异，这类化合物有望发展成为一类新型的抗肿瘤药物。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
1.一种含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物，其特征在于其化学结构通式如式i所示：
其中，r1选自h、c1-c5烷基、酯基、芳基中的任意一种；r2选自h、烷基、c1-c5烷氧基、卤素中的任意一种；r3选自h、酯基中的任意一种；r4选自芳基、喹啉基、苯并噻吩基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物，其特征在于：
所述的r1选自h、甲基、苄酯基、苄基中的一种；r2选自h、甲基、甲氧基、卤素中的一种；r3选自h、酯基中的一种；r4选自萘基、卤苯基、烷苯基、烷氧苯基、氰苯基、三氟甲苯基、喹啉基、苯并噻吩基中的一种。
3.根据权利要求1所述的含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物，其特征在于其化学结构选自以下结构式中的一种：
4.一种根据权利要求1-3任一项所述的含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在-50～100℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物；
其中式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物以及式ⅰ所示化合物的结构式如下所示：
其中，r1选自h、c1-c5烷基、酯基、芳基中的任意一种；r2选自h、烷基、c1-c5烷氧基、卤素中的任意一种；r3选自h、酯基中的任意一种；r4选自芳基、喹啉基、苯并噻吩基中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于：
所述催化剂为cu(oac)2、cu(otf)2、agotf、agsbf6、agbf4、pdcl2(pph3)2、pd(pph3)4、pd2(dba)3、pd/c、pdcl2(dppf)、rh(cod)cl2、rh(pph3)cl、rh2(s-ptpa)、rh2(s-pttl)4、rh2(s-nttl)4、rh2(oac)4、[rhcp*cl2]2中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于：
所述催化剂的量为式ⅱ所示化合物物质的量的x％，x＝0.1～80。
7.根据权利要求4所述的含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于：
所述式ⅲ所示化合物的物质的量为式ⅱ所示化合物的物质的量的y倍，y＝0.1～50。
8.根据权利要求4所述的含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于：
所述溶剂为甲苯、二氯甲烷、异丙醇、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、氯仿、1,1,2-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、甲醇、丙酮、乙腈、dmf和硝基甲烷中的至少一种。
9.根据权利要求1-3任一项所述的含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求1-3任一项所述的含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物在制备抗人大细胞肺癌药物中的应用。
技术总结