本发明涉及化学制药合成领域，具体涉及一种左氧氟沙星杂质n的制备方法。
背景技术：
左氧氟沙星(levofloxacin)是日本第一制药株式会社于1994年推出的第三代喹诺酮类广谱抗菌类药物，左氧氟沙星抗菌机理主要是通过抑制细菌的dna旋转酶、拓扑异构酶ii的活性，来阻止细菌的dna复制，以达到抑菌效果。临床上主要用于革兰氏阴性菌引起的呼吸道、扁桃体、肠道等部位的急慢性感染，并且其对葡萄球菌、肠杆菌属、大肠杆菌等都具有较好的抗菌活性。但是临床统计表明，在其使用过程中也存在着不同程度的不良反应，主要表现为轻中度药疹、瘙痒、红斑、光敏反应等，严重的有过敏致喉头水肿的病例出现。因此研究左氧氟沙星生产过程中的微量杂质，对于研究和控制药物生产质量，以及研究药物不良反应具有重要的意义。
9-脱氟-9-甲基哌嗪左氧氟沙星是在左氧氟沙星生产工艺中过度反应的一种工艺杂质，其结构如(i)所示。因其在生产过程中无法避免，含量低富集难度大，因此该杂质成为该药物品种质量控制的一个难点。现存文献中尚未见报道该杂质的合成工艺，本专利创新性的应用微波合成法高效合成该杂质，为左氧氟沙星杂质的合成方法提供依据。
式（i）
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种合成9-脱氟-9-甲基哌嗪左氧氟沙星杂质(ii)的合成方法，该合成方法以左旋氧氟沙星q酸和甲基哌嗪为原料，以二甲基亚砜或者n,n-二甲基甲酰胺为溶剂，以n,n-二异丙基乙胺等为碱，采用微波反应器，在100-150度条件下，反应10-60分钟，得到反应液粗品，减压蒸去有机溶剂，粗品采用经硅胶柱层析和重结晶后得到高纯度的9-脱氟-9-甲基哌嗪左氧氟沙星杂质，纯品为白色固体粉末。该方法首次创造性的采用化学合成方法合成了该杂质，应用微波反应器高速高效的合成了该杂质对照品。
为了解决上述问题，本发明采取的技术方案为：
一种9-脱氟-9-甲基哌嗪左氧氟沙星杂质的制备方法，包括以下步骤：首先将左旋氧氟沙星q酸溶解于有机溶剂中，然后加入一定量的碱和n-甲基哌嗪，搅拌均匀，随后将反应液置于微波反应器中升温反应，反应结束后，蒸馏除去有机溶剂，粗品物质经硅胶柱层析和重结晶后即得到高纯度的9-脱氟-9-甲基哌嗪左氧氟沙星杂质。
优选的，所述碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯有机碱以及碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠无机碱中的一种或多种。
优选的，所述有机溶剂为n，n-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
优选的，所述左旋氧氟沙星q酸与n-甲基哌嗪的摩尔比为1:2-4。
优选的，所述的左旋氧氟沙星q酸与碱的摩尔比为1:2-4。
优选的，所述微波反应器所采用的反应温度为100-150℃，反应时间为10-60min。
与现有技术相比，本发明具有以下的明显有益效果：
(1)本发明创造性的首次合成了9-脱氟-9-甲基哌嗪左氧氟沙星杂质。
(2)本发明创造性的应用微波反应合成了9-脱氟-9-甲基哌嗪左氧氟沙星杂质，该方法相较于传统化学合成方法具有反应效率高，产品副产物少等优点。
附图说明
图1为本发明实施例1的高效液相图谱，从中可以看到该产品的液相纯度为99.7％；
图2为本发明实施例1的核磁氢谱，表明所合成的化合物为9-脱氟-9-甲基哌嗪左氧氟沙星。
具体实施方式
下面以具体实施例子，进一步阐述本发明。下述实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
一种9-脱氟-9-甲基哌嗪左氧氟沙星杂质的制备方法，包括以下步骤：首先将500mg左旋氧氟沙星q酸溶解于3ml二甲基亚砜中，然后加入574mml的n,n-二异丙基乙胺和356.19mgn-甲基哌嗪，搅拌均匀，随后将反应液置于微波反应器中升温至150℃反应10min，lcms检测反应，当左旋氧氟沙星q酸反应完全后，反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，减压蒸去溶剂，浓缩后，产物经过柱层析后的到产物粗品，产物粗品采用水和丙酮v:v＝2:1反复重结晶，最终得到白色固体纯品450mg，收率57.32％，纯度99.7％。
ms:[m h] 442.3
1hnmr(meoh-d4):δ8.71(s,1h),7.57(s,1h),4.63(s,1h),4.48(d,1h),
4.32(d,1h),3.38(m,4h),3.17(m,6h),2.65(m,6h),2.38(s,6h),1.51(s,3h)。
实施例2
一种9-脱氟-9-甲基哌嗪左氧氟沙星杂质的制备方法，包括以下步骤：首先将500mg左旋氧氟沙星q酸溶解于3mln，n-二甲基甲酰胺中，然后加入531.80mml1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯和178mgn-甲基哌嗪，搅拌均匀，随后将反应液置于微波反应器中升温至120℃反应20min，lcms检测反应，当左旋氧氟沙星q酸反应完全后，反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，减压蒸去溶剂，浓缩后，产物经过柱层析后的到产物粗品，产物粗品采用水和丙酮v:v＝2:1反复重结晶，最终得到白色固体纯品410mg，收率52.23％，纯度99.6％。
实施例3
一种9-脱氟-9-甲基哌嗪左氧氟沙星杂质的制备方法，包括以下步骤：首先将500mg左旋氧氟沙星q酸溶解于3ml二甲基亚砜中，然后加入861mmln,n-二异丙基乙胺和712mgn-甲基哌嗪，搅拌均匀，随后将反应液置于微波反应器中升温至130℃反应20min，lcms检测反应，当左旋氧氟沙星q酸反应完全后，反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，减压蒸去溶剂，浓缩后，产物经过柱层析后的到产物粗品，产物粗品采用水和丙酮v:v＝2:1反复重结晶，最终得到白色固体纯品524mg，收率66.75％，纯度98.7％。
上述实施例只是为了说明本发明的技术构思及特点，其目的是在于让本领域内的普通技术人员能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡是根据本发明内容的实质所作出的等效的变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
1.一种9-脱氟-9-甲基哌嗪左氧氟沙星杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：首先将左旋氧氟沙星q酸溶解于有机溶剂中，然后加入一定量的碱和n-甲基哌嗪，搅拌均匀，随后将反应液置于微波反应器中升温反应，反应结束后，蒸馏除去有机溶剂，粗品物质经硅胶柱层析和重结晶后即得到高纯度的9-脱氟-9-甲基哌嗪左氧氟沙星杂质。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯有机碱以及碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠无机碱中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为n，n-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述左旋氧氟沙星q酸与n-甲基哌嗪的摩尔比为1:2-4。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的左旋氧氟沙星q酸与碱的摩尔比为1:2-4。
6.根据权利要求1-5任一项所述所述的制备方法，其特征在于，所述微波反应器所采用的反应温度为100-150℃，反应时间为10-60min。
技术总结