本发明涉及医药化工技术领域，特别涉及一种7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法。
背景技术：
7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸(7-amca是制备第三代头孢泊肟酯药物的关键母核，头孢泊肟酯属于三代头孢类抗生素，具有广阔的市场前景。目前合成路线主要为式i所示：
目前现有技术多数选择使用环丁砜做反应溶剂，三氟化硼气体作为催化剂，甲氧基化试剂选择碱金属的甲氧基化物，此工艺路线中，溶剂环丁砜沸点较高，回收难度较大；三氟化硼作为催化剂，会造成设备腐蚀严重，且易于泄露，泄露后对人体危害较大，同时含氟的废水难处理环保压力大。
同时，现有技术制备7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸时，收率最高只能达到80％，纯度只能达到97％，收率和纯度还有待提高。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明目的在于提供一种7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，此法避免了气体催化剂易于泄露的问题，且溶剂易于回收，所得产品收率和纯度均较高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将7-氨基头孢烷酸与液体酸催化剂进行第一混合，得到第一混合液；所述液体酸催化剂为甲基磺酸和/或硫酸；
(2)将所述第一混合液降温至0～10℃后，与甲醇和甲氧基化试剂进行第二混合，得到第二混合液；
(3)向所述第二混合液中滴加甲醇和甲氧基化试剂，进行甲基氧化反应，得到7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
优选的，所述7-氨基头孢烷酸与液体酸催化剂的质量比为1:10～15。
优选的，所述步骤(2)和步骤(3)的甲氧基化试剂独立为硼酸三甲酯、原甲酸三甲酯和硫酸二甲酯中的一种或几种。
优选的，所述步骤(2)中的甲醇与所述第一混合液中7-氨基头孢烷酸的质量比为1:6.6～8.5，所述步骤(2)中的甲氧基化试剂与所述第一混合液中7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1.2～1.5:1。
优选的，所述步骤(3)中的甲醇与所述第一混合液中7-氨基头孢烷酸的质量比为1:6.6～8.5，步骤(3)中的甲氧基化试剂与所述第一混合液中7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1.0～1.2:1。
优选的，所述步骤(3)中滴加甲醇和甲氧基化试剂的时间为60～120min。
优选的，所述步骤(3)中，甲氧基化反应的时间为4～5h，所述甲基化反应的时间自开始滴加甲醇和甲氧基化试剂时开始计算。
优选的，所述甲氧基化反应后，还包括对所述甲氧基化反应得到的甲氧基化反应液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：
向所述甲基化反应液中依次加入冷水和碱液，之后依次进行固液分离、固体洗涤和干燥，得到7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸纯品。
优选的，所述冷水的温度为0～5℃。
优选的，所述碱液为氨水、三乙胺和二乙胺中的一种或几种，加入碱液后所得混合液体的ph值为3.0～3.5。
本发明提供了一种7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，本发明先将7-氨基头孢烷酸与液体酸催化剂混合，之后在0～10℃下，将所述混合液与第一份甲醇、第一份甲氧基化试剂混合，然后滴加第二份甲醇和第二份甲氧基化试剂，进行甲基氧化反应，得到7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸。本发明以甲基磺酸和/或硫酸作为酸催化剂和反应溶剂，由于甲基磺酸、硫酸不易泄露，且对人体危害小，回收处理方便；本发明通过加入甲醇，能够提供质子，对催化剂进行活化，从而提高催化活性；本发明采用分批加入甲醇和甲基化试剂的方式，在甲氧基化过程中降低了副产物内酯的形成，从而提高收率和纯度。同时，本发明提供的方法操作简单，环境污染小，更易于产业化生产。实施例结果表明，本发明提供的方法所得7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的收率在89％以上，纯度在99％以上。
附图说明
图1是实施例1所得7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的h-nmr谱图；
图2是实施例2所得7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的c-nmr谱图；
图3是实施例3所得7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的红外光谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将7-氨基头孢烷酸与液体酸催化剂进行第一混合，得到第一混合液；所述液体酸催化剂为甲基磺酸和/或硫酸；
(2)将所述第一混合液降温至0～10℃后，与甲醇和甲氧基化试剂进行第二混合，得到第二混合液；
(3)向所述第二混合液中滴加甲醇和甲氧基化试剂，进行甲基氧化反应，得到7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
本发明将7-氨基头孢烷酸与液体酸催化剂进行第一混合，得到第一混合液。本发明对所述第一混合的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的混合方式即可，具体的如搅拌混合。在本发明中，所述第一混合的温度优选为10～25℃，更优选为15～20℃。
在本发明中，所述液体酸催化剂为甲基磺酸和/或硫酸。在本发明中，所述甲基磺酸的浓度优选≥99.0％，所述硫酸的浓度优选≥99.5％。在本发明中，当所述液体酸催化剂为甲基磺酸和硫酸时，本发明对二者的用量比没有特殊的要求。在本发明中，所述7-氨基头孢烷酸与液体酸催化剂的质量比优选为1:10～15，更优选为1:12～14。在本发明中，所述甲基磺酸、硫酸既是催化剂，又起到溶剂的作用，且甲基磺酸、硫酸在生产过程中不易泄露，且对人体危害小，回收处理方便。
得到所述第一混合液后，本发明将所述第一混合液降温至0～10℃后，与甲醇和甲氧基化试剂进行第二混合，得到第二混合液。本发明通过将所述第一混合液降温至0～10℃，能够有效的控制甲氧基化时的反应速率，防止副反应杂质变多。
在本发明中，所述甲氧基化试剂优选为硼酸三甲酯、原甲酸三甲酯和硫酸二甲酯中的一种或几种，本发明选择上述甲基化试剂，有利于反应的平稳进行，减少副反应；所述甲醇与第一混合液中的7-氨基头孢烷酸的质量比优选为1:6.6～8.5，更优选为1:7.5，甲氧基化试剂与第一混合液中的7-氨基头孢烷酸的摩尔比优选为1.2～1.5:1，更优选为1.3～1.4:1。在本发明中，所述第二混合的方式优选为搅拌混合，本发明优选将第一混合液、甲醇和甲氧基化试剂搅拌至物料澄清。本发明通过所述第二混合，能够避免副产物内酯的生成，这是由于甲氧基化试剂加入会导致产物本身的羧基和羟基脱水酯化形成内酯，控制其加入的速度，分开加入，使其内酯形成速度变慢，物料副反应就少。
得到所述第二混合液后，本发明向所述第二混合液中滴加甲醇和甲氧基化试剂，进行甲基氧化反应，得到7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸。在本发明中，所述甲醇与第一混合液中的7-氨基头孢烷酸的质量比优选为1:6.6～8.5，更优选为1:7.5，甲氧基化试剂与第一混合液中的7-氨基头孢烷酸的摩尔比优选为1.0～1.2:1，更优选为1.1:1。本发明优选同时滴加甲醇和甲基氧化试剂。在本发明中，所述甲醇和甲氧基化试剂的滴加时间优选为60～120min，更优选为80～100min。在本发明中，所述甲氧基化反应的时间优选为4～5h，更优选为4.2～4.8h；在本发明中，所述甲基化反应的时间自开始滴加甲醇和甲氧基化试剂时开始计算。
在甲基化反应的过程中，在液体酸催化剂的催化作用下，7-氨基头孢烷酸3-位上的酯基进行水解，在水解的同时完成甲氧基化反应，得到7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
所述甲氧基化反应后，本发明还优选包括对所述甲氧基化反应液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：
向所述甲基化反应液中依次加入冷水和碱液，之后依次进行固液分离、固体洗涤和干燥，得到7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸纯品。
在本发明中，所述冷水的温度优选为0～5℃。本发明通过加入冷水，能够终止反应，并避免温度剧烈上升。在本发明中，所述碱液优选为氨水、三乙胺和二乙胺中的一种或几种。在本发明中，加入碱液后所述甲基化反应液的ph值优选为3.0～3.5，更优选为3.1～3.3。本发明通过加入碱液，能够使7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸固体析出。
固体析出后，本发明优选进行养晶，所述养晶的时间优选为1～2h。本发明等养晶完成后进行固液分离。
本发明对所述固液分离的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可，具体的如过滤。在本发明中，所述洗涤用洗涤剂优选为水。本发明对所述干燥的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的干燥方式使固体恒重即可，具体的如减压干燥。
在本发明中，所述固液分离后，本发明优选对分离后的液体进行回收，所述回收的方法优选为先初蒸出甲醇和水分，再减压出回收溶剂。
下面结合实施例对本发明提供的7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
在500ml的三口瓶中加入30g(0.11mol)7-氨基头孢烷酸，加入105.8g甲基磺酸(1.1mol)，搅拌降温至5℃，之后再加入甲醇4.0g和硼酸三甲酯13.8g(0.132mol)的混合液，搅拌至体系溶清，之后缓慢滴加甲醇4.0g和硼酸三甲酯11.5g(0.11mol)混合液，用时85分钟滴完，反应4小时，加入45g纯化水终止反应。控温5℃，加入氨水调节ph值为3.2，析出淡黄色固体，养晶1小时。过滤，使用45g纯化水洗涤物料，抽干，在进行减压干燥，得到淡黄色固体粉末7-amca24.05g(以7-aca计算，质量收率为89.61％)，纯度为99.21％，最大单杂为0.20％。
所得7-amca的h-nmr谱图如图1所示。由图1可以看出，所得h-nmr谱结果与目标化合物吻合。
实施例2
在500ml的三口瓶中加入30g(0.11mol)7-氨基头孢烷酸，加入158.6g甲基磺酸(1.65mol)，搅拌降温至5℃，之后再加入甲醇4.0g和硼酸三甲酯17.2g(0.165mol)的混合液，搅拌至体系溶清，之后缓慢滴加甲醇4.0g和硼酸三甲酯13.8g(0.132mol)混合液，用时90分钟滴完，反应4小时，加入45g纯化水终止反应。控温5℃，加入氨水调节ph值为3.2，析出淡黄色固体，养晶1小时。过滤，使用45g纯化水洗涤物料，抽干，在进行减压干燥，得到淡黄色固体粉末7-amca24.15g(以7-aca计算，质量收率为89.97％)，纯度为99.19％，最大单杂为0.19％。
所得7-amca的c-nmr谱图如图2所示。由图2可以看出，所得c-nmr谱结果与目标化合物吻合。
实施例3
在500ml的三口瓶中加入30g(0.11mol)7-氨基头孢烷酸，加入140.3g硫酸(1.43mol)，搅拌降温至5℃，之后再加入甲醇4.0g和原甲酸三甲酯15.2g(0.143mol)的混合液，搅拌至体系溶清，之后缓慢滴加甲醇3.5g(0.11mol)和原甲酸三甲酯12.9g(0.121mol)混合液，用时90分钟滴完，反应4小时，加入45g纯化水终止反应。控温5℃，加入氨水调节ph值为3.2，析出淡黄色固体，养晶1小时。过滤，使用45g纯化水洗涤物料，抽干，在进行减压干燥，得到淡黄色固体粉末7-amca23.99g(以7-aca计算，质量收率为89.38％)，纯度为99.21％，最大单杂为0.16％。
所得7-amca的红外光谱图如图3所示。由图3可以看出，所得红外光谱结果与目标化合物吻合。
实施例4
在500ml的三口瓶中加入30g(0.11mol)7-氨基头孢烷酸，加入124.27g硫酸(1.267mol)，搅拌降温至5℃，之后再加入甲醇4.0g和硫酸二甲酯19.42g(0.154mol)的混合液，搅拌至体系溶清，之后缓慢滴加甲醇4.0g和硫酸二甲酯15.26g(0.121mol)混合液，用时85分钟滴完，反应4小时，加入45g纯化水终止反应。控温5℃，加入氨水调节ph值为3.2，析出淡黄色固体，养晶1小时。过滤，使用45g纯化水洗涤物料，抽干，在进行减压干燥，得到淡黄色固体粉末7-amca23.91g(以7-aca计算，质量收率为89.05％)，纯度为99.16％，最大单杂为0.18％。
所得7-amca的h-nmr谱图与实施例1相似。
实施例5
在500ml的三口瓶中加入30g(0.11mol)7-氨基头孢烷酸，加入151g硫酸(1.54mol)，搅拌降温至5℃，之后再加入甲醇4.0g和原甲酸三甲酯14g(0.132mol)的混合液，搅拌至体系溶清，之后缓慢滴加甲醇4.0g和原甲酸三甲酯14g(0.132mol)混合液，用时90分钟滴完，反应4小时，加入45g纯化水终止反应。控温5℃，加入氨水调节ph值为3.2，析出淡黄色固体，养晶1小时。过滤，使用45g纯化水洗涤物料，抽干，在进行减压干燥，得到淡黄色固体粉末7-amca24.11g(以7-aca计算，质量收率为89.83％)，纯度为99.22％，最大单杂为0.20％。
所得7-amca的h-nmr谱图与实施例1相似。
实施例6
在500ml的三口瓶中加入30g(0.11mol)7-氨基头孢烷酸，加入137.44g甲基磺酸(1.43mol)，搅拌降温至5℃，之后再加入甲醇4.0g和硫酸二甲酯17.66g(0.141mol)的混合液，搅拌至体系溶清，之后缓慢滴加甲醇4.0g和硫酸二甲酯13.87g(0.11mol)混合液，用时90分钟滴完，反应4小时，加入45g纯化水终止反应。控温5℃，加入氨水调节ph值为3.2，析出淡黄色固体，养晶1小时。过滤，使用45g纯化水洗涤物料，抽干，在进行减压干燥，得到淡黄色固体粉末7-amca23.98g(以7-aca计算，质量收率为89.37％)，纯度为99.16％，最大单杂为0.15％。
所得7-amca的h-nmr谱图与实施例1相似。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
1.一种7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将7-氨基头孢烷酸与液体酸催化剂进行第一混合，得到第一混合液；所述液体酸催化剂为甲基磺酸和/或硫酸；
(2)将所述第一混合液降温至0～10℃后，与甲醇和甲氧基化试剂进行第二混合，得到第二混合液；
(3)向所述第二混合液中滴加甲醇和甲氧基化试剂，进行甲基氧化反应，得到7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述7-氨基头孢烷酸与液体酸催化剂的质量比为1:10～15。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)和步骤(3)的甲氧基化试剂独立为硼酸三甲酯、原甲酸三甲酯和硫酸二甲酯中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的甲醇与所述第一混合液中7-氨基头孢烷酸的质量比为1:6.6～8.5，所述步骤(2)中的甲氧基化试剂与所述第一混合液中7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1.2～1.5:1。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的甲醇与所述第一混合液中7-氨基头孢烷酸的质量比为1:6.6～8.5，步骤(3)中的甲氧基化试剂与所述第一混合液中7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1.0～1.2:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中滴加甲醇和甲氧基化试剂的时间为60～120min。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，甲氧基化反应的时间为4～5h，所述甲基化反应的时间自开始滴加甲醇和甲氧基化试剂时开始计算。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲氧基化反应后，还包括对所述甲氧基化反应得到的甲氧基化反应液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：
向所述甲基化反应液中依次加入冷水和碱液，之后依次进行固液分离、固体洗涤和干燥，得到7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸纯品。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述冷水的温度为0～5℃。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述碱液为氨水、三乙胺和二乙胺中的一种或几种，加入碱液后所得混合液体的ph值为3.0～3.5。
技术总结