本发明属于半合成头孢菌素生产
技术领域：
，具体涉及一种头孢噻肟钠的制备方法。
背景技术：
：头孢噻肟钠为半合成第三代头孢菌素。对革兰阴性菌、尤其对肠杆菌作用强大。主要用于敏感菌所致呼吸系统感染，泌尿系统感染，胆道及肠道感染，皮肤及软组织感染，烧伤和骨关节感染。头孢噻肟钠临床上为注射粉针剂，采用无菌原料药进行分装，无菌原料药的生产，主要有两种方法，冻干法和溶媒结晶法，冻干法因为制备过程无分离除杂过程，杂质较多；溶媒结晶法制备的头孢噻肟钠杂质少、纯度高，采用溶媒法制备头孢噻肟钠过程中，由于完全成盐得到的头孢噻肟钠在良性有机溶剂的同离子效应以及溶解度原因，成盐搅拌过程很容易造成头孢噻肟钠在良性有机溶液中析出，无法进行无菌过滤，生产也就无法正常进行。现有技术为了解决这一问题采取的措施为降低结晶过程的反应溶液的温度至-10℃以下，才能保证过滤过程中头孢噻肟钠不析出，从而保证产品的顺利生产。但是低温反应会增加产品生产能耗，同时增加降温设备投资，增加产品成本。技术实现要素：有鉴于此，本发明提供了一种头孢噻肟钠的制备方法，本发明提供的制备方法采用二次成盐反应制备头孢噻肟钠，具有反应条件温和、避免低温条件，节约能源，降低生产成本的特点。本发明提供了一种头孢噻肟钠的制备方法，包括以下步骤：将头孢噻肟酸、第一可溶性钠盐成盐剂和第一良性有机溶剂混合，进行第一成盐反应，得到第一成盐反应液；将所述第一成盐反应液、第二可溶性钠盐成盐剂和第二良性有机溶剂混合，进行第二成盐反应，得到第二成盐反应液；将所述第二成盐反应液和不良有机溶剂进行混合，析出所述头孢噻肟钠；所述第一成盐反应和第二成盐反应的温度独立的为5～30℃；所述头孢噻肟酸、第一可溶性钠盐成盐剂和第二可溶性钠盐成盐剂的物质的量比为1：(0.95～1.02)：(0.05～0.25)。优选的，所述第一可溶性钠盐成盐剂和第二可溶性钠盐成盐剂独立的为乙酸钠和/或异辛酸钠。优选的，所述第一成盐反应的时间为5～20min，所述第二成盐反应的时间为5～40min；所述第一成盐反应和第二成盐反应独立的在搅拌的条件下进行，所述搅拌的速度独立的为30～80rpm。优选的，所述第一良性有机溶剂和第二良性有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮；所述第一良性有机溶剂和第二良性有机溶剂相同。优选的，所述第一良性有机溶剂和第二良性有机溶剂的总质量与头孢噻肟酸的质量比为(2～5)：1。优选的，所述不良有机溶剂为丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。优选的，所述不良有机溶剂和头孢噻肟酸的质量比为(4～10):1。优选的，所述第二成盐反应液和不良有机溶剂的混合为将所述不良有机溶剂滴加到所述第二成盐反应液中，所述滴加的时间为2～6h。优选的，所述滴加的温度为0～30℃；所述滴加在搅拌的条件下进行，所述搅拌的速度为50～70rpm。优选的，所述第二成盐反应液和不良有机溶剂的混合完成后还包括，对所述析出的头孢噻肟钠湿品进行干燥；所述干燥的温度为40～60℃，时间为2～8h。本发明提供了一种头孢噻肟钠的制备方法，包括以下步骤：将头孢噻肟酸和第一可溶性钠盐成盐剂在第一良性有机溶剂中进行第一成盐反应，得到第一成盐反应液；将所述第一成盐反应液和第二可溶性钠盐成盐剂在第二良性有机溶剂中进行第二成盐反应，得到第二成盐反应液；将所述第二成盐反应液和不良有机溶剂进行混合，得到所述头孢噻肟钠；所述第一成盐反应和第二成盐反应的温度独立的为5～30℃；所述头孢噻肟酸、第一可溶性钠盐成盐剂和第二可溶性钠盐成盐剂的物质的量比为1：(0.95～1.02)(0.05～0.25)。本发明提供的制备方法采用二次成盐反应制备头孢噻肟钠，控制头孢噻肟酸、第一可溶性钠盐成盐剂和第二可溶性钠盐成盐剂的物质的量比为1：(0.95～1.02)(0.05～0.25)，使头孢噻肟酸在第一成盐反应中部分成盐，减小同离子效应对头孢噻肟钠在第一成盐反应反应液中溶解度的影响，通过第二成盐反应保证成盐彻底，保证产品产率；同时又可以避免第一成盐反应彻底，为防止产品析出，需要-10℃以下的低温的问题，所述第一成盐反应和第二成盐反应的温度独立的为5～30℃就可以保证产品生产的顺利进行，节约了能耗，降低了产品成本。附图说明图1为本发明实施例1～3提供的头孢噻肟钠制备方法的流程图；图2为本发明实施例1制备得到的头孢噻肟钠的高效液相图谱。具体实施方式本发明提供了一种头孢噻肟钠的制备方法，包括以下步骤：将头孢噻肟酸、第一可溶性钠盐成盐剂和第一良性有机溶剂混合，进行第一成盐反应，得到第一成盐反应液；将所述第一成盐反应液、第二可溶性钠盐成盐剂和第二良性有机溶剂混合，进行第二成盐反应，得到第二成盐反应液；将所述第二成盐反应液和不良有机溶剂进行混合，析出所述头孢噻肟钠；所述第一成盐反应和第二成盐反应的温度独立的为5～30℃；所述头孢噻肟酸、第一可溶性钠盐成盐剂和第二可溶性钠盐成盐剂的物质的量比为1：(0.95～1.02)：(0.05～0.25)。在本发明中，如无特殊说明，所用原料均为本领域技术人员熟知的市售产品。本发明将头孢噻肟酸、第一可溶性钠盐成盐剂和第一良性有机溶剂混合，进行第一成盐反应，得到第一成盐反应液；在本发明中，所述第一可溶性钠盐成盐剂优选为乙酸钠和/或异辛酸钠，所述乙酸钠优选为三水合乙酸钠或无水乙酸钠，在本发明中，所述第一可溶性钠盐成盐剂更优选为无水乙酸钠或异辛酸钠。在本发明，所述头孢噻肟酸和第一可溶性钠盐成盐剂的物质的量比为1：(0.95～1.02)，优选为1：(0.98～1.00)；在本发明中，所述第一良性有机溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，更优选为甲醇。在本发明中，所述混合优选包括以下步骤：将所述第一可溶性钠盐成盐剂和第一良性有机溶剂进行预混，得到预混液；将所述预混液和头孢噻肟酸进行终混。在本发明中，所述预混优选为将所述第一可溶性钠盐成盐剂加入到第一良性有机溶剂中溶解；所述终混优选为将所述头孢噻肟酸加入到预混液中溶解，在本发明中，所述预混合终混优先在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的条件没有特殊要求。在本发明中，所述第一成盐反应的温度为5～30℃，优选为10～25℃，所述第一成盐反应的时间优选为2～20min，更优选为3～10min，在本发明中，所述第一成盐反应优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的速度优选为30～80rpm，更优选为50～70rpm。所述第一成盐反应完成后，本发明优选对得到的反应液进行无菌过滤；在本发明中，所述无菌过滤用滤膜优选为有机膜，所述有机膜的孔径优选为0.22μm；本发明对所述无菌过滤的具体实施方式没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的方式进行即可。得到第一成盐反应液后，本发明将所述第一成盐反应液、第二可溶性钠盐成盐剂和第二良性有机溶剂混合，进行第二成盐反应，得到第二成盐反应液；在本发明中，所述第二可溶性钠盐成盐剂优选为为乙酸钠和/或异辛酸钠，所述乙酸钠优选为三水合乙酸钠或无水乙酸钠，在本发明中，所述第一可溶性钠盐成盐剂更优选为无水乙酸钠或异辛酸钠。在本发明，所述头孢噻肟酸和第二可溶性钠盐成盐剂的物质的量比为1：(0.05～0.25)，优选为1：(0.08～0.23)。在本发明中，所述第二良性有机溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，更优选为甲醇，在本发明中，所述第一良性有机溶剂和第二良性有机溶剂相同。在本发明中，所述混合的过程优选包括以下步骤：将所述第二可溶性钠盐成盐剂和第二良性有机溶剂进行预混，得到预混液；将所述预混液和所述第一成盐反应液进行终混。在本发明中，所述预混优选为将所述第二可溶性钠盐成盐剂加入到第二良性有机溶剂中溶解，所述终混优选为将所述预混液滴加到所述无菌第一成盐反应液中反应。本发明对所述滴加的具体实施过程没有特殊要求。在本发明中，所述第二成盐反应的温度为5～30℃，优选为5～10℃，所述第二成盐反应的时间优选为5～40min，更优选为3～10min，在本发明中，所述第二成盐反应在搅拌的条件下进行，所述搅拌的速度优选为30～80rpm，更优选为50～70rpm。在本发明中，所述第二成盐反应优选在洁净区结晶罐中进行。在本发明中，所述第一良性有机溶剂和第二良性有机溶剂的总质量与头孢噻肟酸的质量比优选为(2～5)：1，更优选为(2.5～4.5)：1。本发明对所述第一良性有机溶剂和第二良性有机溶剂的质量配比没有特殊要求，确保第一可溶性钠盐成盐剂在第一良性有机溶剂中能够完全溶解，同时第二可溶性钠盐成盐剂在第二良性有机溶剂中能够完全溶解。得到第二成盐反应液；本发明将所述第二成盐反应液和不良有机溶剂进行混合，析出所述头孢噻肟钠；在本发明中，所述不良有机溶剂优选为丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯，更优选为丙酮或乙酸乙酯；在本发明中，所述不良有机溶剂和头孢噻肟酸的质量比优选为(4～10)：1，更优选为(4.5～8.5)：1。在本发明中，所述混合优选为将所述不良有机溶剂滴加到所述第二成盐反应液中，所述滴加的时间优选为2～6h，更优选为3～4h；所述滴加的温度优选为0～30℃，更优选为5～10℃；在本发明中，所述滴加优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的速度优选为50～70rpm，更优选为55～65rpm。所述滴加完成后，本发明优选进行保温处理，所述保温处理的温度优选为与滴加时的温度相同，所述保温处理的时间优选为1h，在本发明中，所述保温处理优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的速度优选与滴加时的搅拌速度相同。在本发明中，所述混合优选在洁净区结晶罐中进行，在本发明中，所述混合过程中发生了反溶剂结晶过程，由于头孢噻肟酸钠在不良有机溶剂中的的溶解度小于第二良性有机溶剂，随着不良有机溶剂的滴加，在溶解度差的作用下，头孢噻肟钠逐渐从第二良性有机溶剂中析出。同时，本发明通过保温处理进行养晶，使头孢噻肟钠的晶体长大。在本发明中，所述混合结束后，本发明优选对混合后析出的固体产物进行后处理，所述后处理包括依次进行的固液分离、洗涤和干燥；本发明对所述固液分离的具体实施方式没有特殊要求。固液分离后，本发明优选对固液分离后的固体进行洗涤，所述洗涤用有机溶剂优选为丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯，更优选为丙酮或乙酸乙酯；在本发明中，所述洗涤的次数优选为1～3次，更优选为2次，本发明对所述洗涤用有机溶剂的质量没有特殊限定，能够实现洗涤即可，在本发明具体实施方式中，所述有机溶剂的质量优选为固液分离后固体质量的2～5倍。本发明对所述洗涤后的头孢噻肟钠湿品进行干燥，所述干燥的方式优选为真空干燥，在本发明中，所述真空干燥的真空度优选≥0.090mpa，优选≥0.095mpa，真空干燥的温度优选40～60℃，更优选为50～60℃；真空干燥的时间优选为2～8h，更优选为4～6h。本发明提供的制备方法采用二次成盐反应制备头孢噻肟钠，避免了-10℃以下的低温；采用5～30℃反应就可以保证产品生产的顺利进行，节约了能耗，降低了产品成本。为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。实施例1按照图1中的流程，将5.6g无水乙酸钠加入90ml甲醇中溶解，得到预混液；将30g头孢噻肟酸加入预混液中溶解，在温度为6℃，搅拌速度为60rmp的条件下进行第一成盐反应，时间为10min，反应完成后，将反应液经0.22μm有机膜进行无菌过滤，得到第一成盐反应液；将0.6g无水乙酸钠溶于10ml甲醇中，得到预混液，将预混液滴加到第一成盐反应液中，控温6℃搅拌20min，搅拌速度为60rmp，得到第二成盐反应液；向第二成盐反应液中滴加乙酸乙酯280ml，滴加时间为180min，滴加完成后继续搅拌60min，搅拌速度为60rmp，固液分离，固体用80ml乙酸乙酯分2次洗涤，得头孢噻肟钠湿品30g；将得到的头孢噻肟钠湿品，减压真空干燥真空度0.095mpa，干燥温度60℃，干燥时间240min，得头孢噻肟钠27g；图1为实施例1制备的头孢噻肟钠的高相液相色谱图，从图1中可以得出，实施例1制备的头孢噻肟钠的纯度≥99％；而且，实施例1制备的产品的澄清度<0.5，产品质量符合2020版药典标准。实施例1中的高效液相色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相a为0.05mol/l磷酸盐缓冲液(取7.lg无水磷酸氢二钠至1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，用磷酸调节ph值至6.25)-甲醇(86:14)；流动相b为0.05mol/l磷酸盐缓冲液(ph6.25)-甲醇(60:40)；检测波长为235nm。先以流动相a-流动相b(95:5)等度洗脱，待头孢噻肟峰洗脱完毕后立即按表1进行线性梯度洗脱。表1实施例1液相色谱梯度洗脱条件时间(分钟)流动相a(％)流动相b(％)095527525875252301002801003395543955实施例2按照图1中的流程，将9.6g三水合乙酸钠加入90ml甲醇中溶解，得到预混液；将30g头孢噻肟酸加入预混液中溶解，在温度为15℃，搅拌速度为65rmp的条件下进行第一成盐反应，时间为10min，反应完成后，将应液经0.22μm有机膜进行无菌过滤，得到第一成盐反应液；将0.6g三水合乙酸钠溶于10ml甲醇中，得到预混液，将预混液滴加到无菌第一成盐反应液中，控温15℃搅拌20min，搅拌速度为65rmp，得到第二成盐反应液；向第二成盐反应液中滴加乙酸异丙酯3000ml，滴加时间为180min，滴加完成后继续搅拌60min，搅拌速度为65rmp，固液分离，固体用90ml乙酸异丙酯分2次洗涤，得头孢噻肟钠湿品31g；将得到的头孢噻肟钠湿品，减压真空干燥真空度0.095mpa，干燥温度50℃，干燥时间240min，得头孢噻肟钠27.2g；实施例2制备的头孢噻肟钠经与实施例1相同的高相液相色谱条件检测，实施例2制备的头孢噻肟钠的纯度≥99％，澄清度<0.5，产品质量符合2020版药典标准。实施例3按照图1中的流程，将10.5g异辛酸钠加入90ml甲醇中溶解，得到预混液；将30g头孢噻肟酸加入预混液中溶解，在温度为22℃，搅拌速度为70rmp的条件下进行第一成盐反应，时间为10min，反应完成后，将反应液经0.22μm有机膜进行无菌过滤，得到第一成盐反应液；将1.2g异辛酸钠溶于10ml甲醇中，得到预混液，将预混液滴加到第一成盐反应液中，控温22℃搅拌20min，搅拌速度为70rmp，得到第二成盐反应液；向第二成盐反应液中滴加乙酸甲酯280ml，滴加时间为180min，滴加完成后继续搅拌60min，搅拌速度为70rmp，固液分离，固体用80ml乙酸甲酯分2次洗涤，得头孢噻肟钠湿品30.5g；将得到的头孢噻肟钠湿品，减压真空干燥真空度0.095mpa，干燥温度55℃，干燥时间240min，得头孢噻肟钠26.5g，；实施例3制备的头孢噻肟钠经与实施例1相同的高相液相色谱条件检测，实施例3制备的头孢噻肟钠的纯度≥99％，澄清度<0.5，产品质量符合2020版药典标准。尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。当前第1页1 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技术特征：1.一种头孢噻肟钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将头孢噻肟酸、第一可溶性钠盐成盐剂和第一良性有机溶剂混合，进行第一成盐反应，得到第一成盐反应液；
将所述第一成盐反应液、第二可溶性钠盐成盐剂和第二良性有机溶剂混合，进行第二成盐反应，得到第二成盐反应液；
将所述第二成盐反应液和不良有机溶剂进行混合，析出所述头孢噻肟钠；
所述第一成盐反应和第二成盐反应的温度独立的为5～30℃；
所述头孢噻肟酸、第一可溶性钠盐成盐剂和第二可溶性钠盐成盐剂的物质的量比为1：(0.95～1.02)：(0.05～0.25)。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述第一可溶性钠盐成盐剂和第二可溶性钠盐成盐剂独立的为乙酸钠和/或异辛酸钠。
3.根据权利要求1所述制备方法，所述第一成盐反应的时间为5～20min，所述第二成盐反应的时间为5～40min；所述第一成盐反应和第二成盐反应独立的在搅拌的条件下进行，所述搅拌的速度独立的为30～80rpm。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述第一良性有机溶剂和第二良性有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮；
所述第一良性有机溶剂和第二良性有机溶剂相同。
5.根据权利要求1或4所述制备方法，其特征在于，所述第一良性有机溶剂和第二良性有机溶剂的总质量与头孢噻肟酸的质量比为(2～5)：1。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述不良有机溶剂为丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。
7.根据权利要求1或6所述制备方法，其特征在于，所述不良有机溶剂和头孢噻肟酸的质量比为(4～10):1。
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述第二成盐反应液和不良有机溶剂的混合为将所述不良有机溶剂滴加到所述第二成盐反应液中，所述滴加的时间为2～6h。
9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，所述滴加的温度为0～30℃；
所述滴加在搅拌的条件下进行，所述搅拌的速度为50～70rpm。
10.根据权利要求1、8或9所述制备方法，其特征在于，所述第二成盐反应液和不良有机溶剂的混合完成后还包括，对所述析出的头孢噻肟钠湿品进行干燥；
所述干燥的温度为40～60℃，时间为2～8h。
技术总结本发明属于半合成头孢菌素生产技术领域，具体涉及一种头孢噻肟钠的制备方法。本发明提供的制备方法采用二次成盐反应制备头孢噻肟钠，控制头孢噻肟酸、第一可溶性钠盐成盐剂和第二可溶性钠盐成盐剂的物质的量比为1：(0.95～1.02)：(0.05～0.25)，使头孢噻肟酸在第一成盐反应中部分成盐，减小同离子效应对头孢噻肟钠在第一成盐反应反应液中溶解度的影响，通过第二成盐反应保证成盐彻底，保证产品产率；同时又可以避免了第一成盐反应彻底，为防止产品析出，需要‑10℃以下的低温的问题，第一成盐反应和第二成盐反应的温度独立的为5～30℃就可以保证产品生产的顺利进行，节约了能耗，降低了产品成本。
技术研发人员：高占文;张洋民;刘蕊;张宏峰
受保护的技术使用者：山东鲁抗医药股份有限公司
技术研发日：2020.12.09
技术公布日：2021.03.12
