本发明涉及晶型药物技术领域，具体涉及一种多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐的a晶型及其制备方法。
背景技术：
二苯乙烯或二苯乙烷氟代衍生物与康布斯汀(ca4)和毛兰素相比，其抗肿瘤活性有显著的增强(cn107365248a、us2012/0046492a1、cn103539642)。虽然这些多取代苯酚(二苯乙烯和二苯乙烷类)化合物具有较强的抗肿瘤活性，但作为药物开发存在水溶性差、药代动力学不佳和生物利用度低的缺陷，在其酚羟基上引入磷酸基团，做成水溶性磷酸酯盐前药具有较好的成药性，目前ca4的磷酸酯钠盐(ca4p)已进入临床三期研究，国内有将毛兰素磷酸酯钠盐的开发报道。2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯钠盐(代号ebtp)是一种毛兰素结构修饰物的磷酸酯钠盐，由于引入了磷酸基团，做成水溶性磷酸酯盐前药具有较好的成药性；但是，现有技术中，ebtp的化学稳定性较差，结晶度差，导致其药代动力学和生物利用度不高。
技术实现要素：
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐ebtp的a晶型及其制备方法，ebtp的a晶型结晶度好，化学稳定性强，制备方法简单。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐ebtp的a晶型，具有如下所示结构：
以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在2.94°、5.94°、7.78°、8.32°、11.94°、15.00°、15.96°、18.02°、21.08°、22.48°、和23.63°处具有明显的特征衍射峰，误差为±2°。
进一步地，所述的ebtp的a晶型用kbr压片测得的红外吸收图谱，在3419cm-1、2935cm-1、2905cm-1、2845cm-1、1584cm-1、1514cm-1、1478cm-1、1458cm-1、1417cm-1、1234cm-1、1130cm-1、811cm-1、693cm-1和572cm-1处有吸收峰。
所述的ebtp的a晶型的差示扫描热图谱在130～140℃之间存在吸热峰。
所述的ebtp的a晶型外观为白色晶体，杂质含量0.1％～0.4％。
一种上述多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐ebtp的a晶型的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯(ebth)溶于丙酮或醇类溶剂中；
(2)加入醇钠或氢氧化钠成盐；
(3)析晶；
(4)过滤、干燥，得到ebtp的a晶型。
进一步地，醇类溶剂的用量一般要能使ebth完全溶解形成均一溶液，ebth与醇类溶剂的重量比一般为1:2～8，步骤(1)所述的溶解温度为0～35℃，优选为10～35℃；步骤(2)所述的醇钠与ebth的摩尔比为2～3:1，氢氧化钠与ebth的摩尔比为2～4:1。
步骤(3)所述的析晶温度为15～60℃，时间为0.5～72h。优选操作为先在35～60℃保温5～72h，再降温至15℃以下保温0.5～4h，析晶。
另一种上述多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐ebtp的a晶型的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯悬溶于水，加入适量的醇钠、氢氧化钠或碳酸钠成盐；
(2)蒸干，再加入丙酮或醇类溶剂，加热溶解；
(3)冷却析晶；
(4)过滤、干燥，得到ebtp的a晶型。
另一种上述多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐ebtp的a晶型的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯悬溶于水，加入适量的醇钠、氢氧化钠或碳酸钠成盐；
(2)蒸干，再加入丙酮或醇类溶剂，室温打浆；
(3)过滤、干燥，得到ebtp的a晶型。
所述的醇类溶剂包括甲醇、乙醇或异丙醇，优选为无水甲醇或无水乙醇；所述的醇钠包括甲醇钠和乙醇钠；所述的干燥为真空干燥，真空干燥温度为40～60℃。
所述的2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯(ebth)的合成方法参照专利cn110642885a和专利cn101885738b。
本发明提供了一种多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐ebtp的a晶型及其制备方法，制备出的晶型结晶度好，化学稳定性强，提高了药物的药代动力学和生物利用度，更有利于临床应用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.本发明ebtp的a晶型结晶度好，化学稳定性强，易于工业化生产，质量稳定可靠；
2.本发明制备方法简单，使用丙酮或醇类试剂为溶剂，安全性和可操作性强，成本较低；
3.本发明能够为更多ebtp剂型开发提供研究基础；
4.本发明相比于其他合成方法晶型产率高，纯度高；
5.本发明为其他磷酸二钠盐晶型开发提供参考依据。
附图说明
图1为本发明一种多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐ebtp的a晶型的x-射线粉末衍射图谱；
图2为本发明一种多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐ebtp的a晶型的tg/dsc图谱；
图3为本发明一种多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐ebtp的a晶型的红外光谱。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
以下实施例所用试剂市售可得，原料药为上海华理生物医药股份有限公司生产。
本发明中：
术语“xrpd”是指粉末x-射线衍射；
术语“ir”是指红外光谱法；
术语“dsc”是指差示扫描量热法；
术语“hplc”是指高效液相色谱法；
本发明中，如未限定操作温度，均在室温下进行。所述的室温为0℃～35℃，优选20℃～30℃。
本发明所使用的2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯(ebth)参考中国专利cn201910900508.x的方法合成制备，ebtp的a晶型纯度检测采用高压液相(hplc)方法：色谱柱diamonsil5μmc18(2)，250×4.6mm；波长276nm；流速为1.5ml/min；进样量20μl；流动相a:0.1％三氟乙酸水，流动相b：0.1％三氟乙酸乙腈，如无特别注明，所述的纯度均为hplc面积归一法纯度。
实施例1
将2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯(简称ebth，100g)溶解于无水乙醇(200ml)中，冰浴冷却，分批加入34.65g乙醇钠，加毕，自然升至室温，搅拌析晶24h，过滤，固体用少量预先冷却的无水乙醇洗涤，40℃真空干燥3h，得2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯钠盐(ebtp)105.27g，为结晶性粉末，定义为晶型a。收率95.13％，hplc纯度99.53％。
实施例2
将2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯(简称ebth，100g)溶解于无水乙醇(100ml)中，冰浴冷却，缓慢加入100ml含乙醇钠(34.65g)的乙醇溶液，加毕，自然升至室温，搅拌24h，过滤，固体用少量预先冷却的无水乙醇洗涤，40℃真空干燥3h，得2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯钠盐(ebtp)106.35g，收率96.10％，hplc纯度99.54％。粉末衍射和红外光谱与实施例1的结果一致。
实施例3
将2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯(简称ebth，100g)溶解于无水乙醇(100ml)中，冰浴冷却，缓慢加入100ml含氢氧化钠(21.5g)的乙醇溶液，加毕，自然升至室温，搅拌24h，过滤，固体用少量预先冷却的无水乙醇洗涤，40℃真空干燥3h，得2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯钠盐(ebtp)105.35g，收率95.20％，hplc纯度99.37％。粉末衍射和红外光谱与实施例1的结果一致。
实施例4
将2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯(简称ebth，100g)溶解于无水甲醇(200ml)中，冰浴冷却，分批加入甲醇钠(21.5g)，加毕，自然升至室温搅拌2h，滴加入丙酮(400ml)，搅拌析晶24h，过滤，固体用少量预先冷却的丙酮洗涤，40℃真空干燥3h，得2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯钠盐(ebtp)105.69g，收率95.50％，hplc纯度99.76％。粉末衍射和红外光谱与实施例1的结果一致。
实施例5
将2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯(简称ebth，100g)溶解于无水甲醇(100ml)中，冰浴冷却，缓慢加入100ml含氢氧化钠(21.5g)的甲醇溶液，加毕，自然升至室温搅拌1h，滴加入丙酮(400ml)，搅拌析晶24h，过滤，固体用少量预先冷却的丙酮洗涤，40℃真空干燥3h，得2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯钠盐(ebtp)106.13g，收率95.90％，hplc纯度99.69％。粉末衍射和红外光谱与实施例1的结果一致。
实施例6
将2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯(简称ebth，100g)溶解于无水甲醇(100ml)中，冰浴冷却，缓慢加入100ml含氢氧化钠(21.5g)的甲醇溶液，加毕，自然升至室温搅拌1h，滴加入无水乙醇(400ml)，搅拌析晶24h，过滤，固体用少量预先冷却的无水乙醇洗涤，40℃真空干燥3h，得2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯钠盐(ebtp)105.93g，收率95.72％，hplc纯度99.86％。粉末衍射和红外光谱与实施例1的结果一致。
实施例7
将2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯(简称ebth，100.00g)悬溶于100ml去离子水中，冰浴冷却下分批加入21.50g氢氧化钠，搅拌溶清，减压蒸干，加入无水乙醇中，升温回流溶解，再冰浴冷却析晶24h，过滤，滤饼用少量冰乙醇洗涤，40℃真空干燥，得2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯钠盐(ebtp)105.27g，收率95.13％，hplc纯度99.53％。粉末衍射和红外光谱与实施例1的结果一致。
实施例8
将2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯(简称ebth，100.00g)悬溶于100ml去离子水中，冰浴冷却下分批加入21.50g氢氧化钠，搅拌溶清，减压蒸干，加入无水乙醇中，再室温打浆24h，过滤，滤饼用少量冰乙醇洗涤，40℃真空干燥，得2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯钠盐(ebtp)106.38g，收率96.13％，hplc纯度99.23％。粉末衍射和红外光谱与实施例1的结果一致。
实施例9
将2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯(简称ebth，100.00g)悬溶于100ml去离子水中，冰浴冷却下分批加入21.50g氢氧化钠，搅拌溶清，减压蒸干，加入异丙醇中，再室温打浆24h，过滤，滤饼用少量冰异丙醇洗涤，40℃真空干燥，得2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯钠盐(ebtp)106.38g，收率96.13％，hplc纯度99.23％。粉末衍射和红外光谱与实施例1的结果一致。
实施例10
将2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯(简称ebth，100g)溶解于无水乙醇(200ml)中，冰浴冷却，分批加入34.65g乙醇钠，加毕，水浴加热至60℃，搅拌析晶0.5h，过滤，固体用少量预先冷却的无水乙醇洗涤，40℃真空干燥3h，得2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯钠盐(ebtp)105.67g，为结晶性粉末，定义为晶型a。收率95.48％，hplc纯度99.65％。
实施例11
将2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯(简称ebth，100g)溶解于无水乙醇(200ml)中，冰浴冷却，分批加入34.65g乙醇钠，加毕，冷井控温在15℃，搅拌析晶72h，过滤，固体用少量预先冷却的无水乙醇洗涤，40℃真空干燥3h，得2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯钠盐(ebtp)106.42g，为结晶性粉末，定义为晶型a。收率96.17％，hplc纯度99.73％。
对上述实施例制得的ebtp的a晶型进行x-射线粉末衍射分析(xprd)、差示扫描量热分析和红外光谱分析。
x-射线粉末衍射测试仪器型号为d/max2550vb/pc；测试条件：voltage,current为40kv,40ma，stand-endposition为0-40°2θ，increment为0.02°2θ，timeperstep为0.5s，检测环境：23℃，湿度40％rh。
使用cu-k射线测量，以2θ角度表示ebtp的a晶型的x-射线粉末衍射图谱如图1所示，可以看出，其在：2.94、5.94、7.78、8.32、11.94、15.00、15.96、18.02、21.08、22.48、23.64、24.12、24.68、25.42、25.92、27.22、28.34、30.32、33.44、36.62、39.80、40.14和43.68±0.2°等处具有特征峰，具体数据如表1所示。
表1x-射线粉末衍射峰
用kbr压片测得的红外吸收图谱表征，具有如图3所示的红外吸收图谱，其在以下位置处有特征峰：3419、2935、2905、2845、1584、1514、1478、1458、1417、1234、1130、811、693和572cm-1。
如图2所示，差示分析在135℃存在吸热峰。所涉及的差示扫描量热仪型号为sta449f3；测试方法：equlibrateat20℃，rampat10.0℃/minto250.0℃，n2流为40ml/min，铝盘，加盖。检测环境：21℃，湿度50％rh。
对上述实施例1～9制得的ebtp的a晶型进行化学稳定性测试，采用面积归一化法对总的杂质含量进行了测定，具体数据如表2所示：
表2在光照条件下总杂的含量变化
从上表可以看出，制备得到的ebtp的a晶型稳定性较好，在光照和60℃条件下，总杂基本处于同一水平(在误差允许范围内)。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
1.一种多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐ebtp的a晶型，具有如下所示结构：
其特征在于，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在2.94°、5.94°、7.78°、8.32°、11.94°、15.00°、15.96°、18.02°、21.08°、22.48°、和23.63°处有特征峰，误差为±2°。
2.根据权利要求1所述的多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐ebtp的a晶型，其特征在于，所述的ebtp的a晶型用kbr压片测得的红外吸收图谱，在3419cm-1、2935cm-1、2905cm-1、2845cm-1、1584cm-1、1514cm-1、1478cm-1、1458cm-1、1417cm-1、1234cm-1、1130cm-1、811cm-1、693cm-1和572cm-1处有吸收峰。
3.根据权利要求1所述的多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐ebtp的a晶型，其特征在于，所述的ebtp的a晶型的差示扫描热图谱在130～140℃之间存在吸热峰。
4.根据权利要求1所述的多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐ebtp的a晶型，其特征在于，所述的ebtp的a晶型外观为白色晶体，杂质含量0.1％～0.4％。
5.一种如权利要求1所述的多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐ebtp的a晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯溶于丙酮或醇类溶剂中；
(2)加入醇钠或氢氧化钠成盐；
(3)析晶；
(4)过滤、干燥，得到ebtp的a晶型。
6.根据权利要求5所述的多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐ebtp的a晶型的制备方法，其特征在于，所述的2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯与醇钠的摩尔比为1:2～3，2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯与氢氧化钠的摩尔比为1:2～4。
7.根据权利要求5所述的多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐ebtp的a晶型的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的析晶温度为15～60℃，时间为0.5～72h。
8.一种如权利要求1所述的多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐ebtp的a晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯悬溶于水中，加入氢氧化钠或碳酸钠成盐；
(2)蒸干，再加入丙酮或醇类溶剂，加热溶解；
(3)冷却析晶；
(4)过滤、干燥，得到ebtp的a晶型。
9.一种如权利要求1所述的多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐ebtp的a晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯悬溶于水，加入氢氧化钠或碳酸钠成盐；
(2)蒸干，再加入丙酮或醇类溶剂，室温打浆；
(3)过滤、干燥，得到ebtp的a晶型。
10.根据权利要求5～9任一项所述的多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐ebtp的a晶型的制备方法，其特征在于，所述的醇类溶剂包括甲醇、乙醇或异丙醇，所述的干燥为真空干燥，真空干燥温度为40～60℃。
技术总结