本发明属于医药合成领域，具体涉及一种药物化合物的制备方法，更具体涉及一种重要药物化合物福沙匹坦的制备方法。
背景技术：
福沙匹坦(fosaprepitant)，又称福沙吡坦，是一种新型的p物质(nk-1)受体拮抗剂，是由默克公司开发，并于2008年美国fd-a批准上市，福沙匹坦用于静脉注射防治中等催吐和大剂量催吐的抗癌药(如大剂量顺铂)化疗初始和反复用药引起的急性和迟后的恶心和呕吐，其化学名称为[3-[[(2r，3s)-2-[(1r)-1-[3，5-二(三氟甲基)本基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1h-1，2，4-三唑-1-基]膦酸，其结构式如下：
目前福沙匹坦的制备方法主要包括以下几种方法：
(1)以阿瑞匹坦磷酸二苄基酯为原料，以钯碳为催化剂，催化加氢制备福沙匹坦，该方法以重金属钯为催化剂，价格昂贵，反应条件苛刻，且氢化反应需用到压力容器，安全性能差，不适合工业化生产。
(2)以阿瑞匹坦磷酸二苄基酯为原料，先与甲醇反应制备得到阿瑞匹坦磷酸单苄基酯，然后经氢化反应得到福沙匹坦，但是该方法依然使用钯碳为催化剂以及氢气为原料，除了需要高压环境，安全性能差之外，工艺流程更加繁琐，仍然不适合工业化生产。
(3)以阿瑞匹坦磷酸二苄基酯为原料，以bcl3或bf3等路易斯为催化剂，经脱苄基生成福沙匹坦，该反应通过路易斯酸的脱保护代替氢化，避免了氢气的使用，不需要在高压环境下反应，解决了安全性问题，同时不采用重金属钯，避免重金属超标，但是仅仅得到了福沙匹坦的粗产物，并没有得到纯净的福沙匹坦。
技术实现要素：
本发明的目的在于为了克服现有技术中制备福沙匹坦存在的这一系列缺陷，提供一种福沙匹坦的制备方法，其特征在于包含以下步骤：阿瑞匹坦磷酸二苄基酯在硼烷-吡啶络合物作用下催化制备得到福沙匹坦，所述阿瑞匹坦磷酸二苄基酯的结构式为：
根据本发明所述的药物化合物福沙匹坦的制备方法，将阿瑞匹坦磷酸二苄基酯、硼烷-吡啶络合物、加入有机溶剂中，搅拌反应，减压浓缩，重结晶，得到福沙匹坦化合物。
根据本发明所述的药物化合物福沙匹坦的制备方法，所述阿瑞匹坦磷酸二苄基酯、硼烷-吡啶络合物的摩尔之比为1:0.1～0.5。
根据本发明所述的药物化合物福沙匹坦的制备方法，所述的有机溶剂选自醇类、酯类溶剂或醚类溶剂，
根据本发明所述的药物化合物福沙匹坦的制备方法，所述的有机溶剂优选醇类溶剂。
根据本发明所述的药物化合物福沙匹坦的制备方法，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
根据本发明所述的药物化合物福沙匹坦的制备方法，所述的反应的温度为20～30℃，反应时间为0.5～2h。
根据本发明所述的药物化合物福沙匹坦的制备方法，所述的反应的温度优选为室温。
根据本发明所述的药物化合物福沙匹坦的制备方法，所述重结晶采用的溶剂为去离子水。
进一步地，本发明还提供一种硼烷-吡啶络合物在制备药物化合物中的用途，优选地，所述药物化合物选自福沙匹坦。
本发明相对于现有技术的主要贡献有以下几点：
(1)本发明开创性地以硼烷-吡啶络合物为催化剂，在20～30℃下，阿瑞匹坦磷酸二苄基酯可以直接生成福沙匹坦，无需使用钯催化剂以及氢气，避免高压环境以及重金属的使用，安全性增加。
(2)仅需使用较少量的催化剂，即可在室温左右温度下较快的完成原料的转化，催化效率高，反应条件温和，收率高。
(3)反应粗产物通过使用去离子水重结晶即可得到高纯度和高收率的福沙匹坦，以后处理极其简单，且使用去离子水作为溶剂更为经济环保。
总之，采用本发明的制备方法，可以大大提高福沙匹坦的生产效率以及大大降低生产成本，非常适合福沙匹坦的工业化生产。
具体实施方式
为使本公开实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，对本公开实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本公开的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本公开的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本公开保护的范围。
本发明提供一种福沙匹坦的制备方法，其特征在于包含以下步骤：阿瑞匹坦磷酸二苄基酯在硼烷-吡啶络合物作用下催化制备得到福沙匹坦，所述阿瑞匹坦磷酸二苄基酯的结构式为：
根据本发明所述的药物化合物福沙匹坦的制备方法，将阿瑞匹坦磷酸二苄基酯、硼烷-吡啶络合物、加入有机溶剂中，搅拌反应，减压浓缩，重结晶，得到福沙匹坦化合物。
根据本发明所述的药物化合物福沙匹坦的制备方法，所述阿瑞匹坦磷酸二苄基酯、硼烷-吡啶络合物的摩尔之比为1:0.1～0.5。
根据本发明所述的药物化合物福沙匹坦的制备方法，所述的有机溶剂选自醇类、酯类溶剂或醚类溶剂，
根据本发明所述的药物化合物福沙匹坦的制备方法，所述的有机溶剂优选醇类溶剂。
根据本发明所述的药物化合物福沙匹坦的制备方法，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
根据本发明所述的药物化合物福沙匹坦的制备方法，所述的反应的温度为20～30℃，反应时间为0.5～2h。
根据本发明所述的药物化合物福沙匹坦的制备方法，所述的反应的温度优选为室温。
根据本发明所述的药物化合物福沙匹坦的制备方法，所述重结晶采用的溶剂为去离子水。
实施例1
步骤(1)
氮气氛围下，向反应瓶中依次加入500ml四氢呋喃、0.1mol阿瑞匹坦、0.12mol焦磷酸四苄基酯，将体系温度降至约0℃，将0.2mol溶于四氢呋喃的六甲基二硅氮烷钠滴加到体系中，滴加完毕之后，保温反应1小时。使用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用甲基叔丁基醚萃取。有机层分别用200ml饱和硫酸氢钠溶液、200ml饱和碳酸氢钠溶液、200ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体阿瑞匹坦磷酸二苄基酯，收率93.6％。
步骤(2)
氮气氛围下，将上步反应所得产物50mmol与100ml甲醇混合，常温搅拌均匀，并将1mmol硼烷-吡啶络合物慢慢滴加到混合体系中，滴加完毕，保持反应2h，反应结束后，将体系减压浓缩至剩余少量溶剂(剩余约五分之一)，加入200ml去离子水，并不断搅拌，慢慢有晶体析出，过滤，固体经真空干燥，得到福沙匹坦产品，经计算，收率为95.5％，纯度为99.8％。
步骤(3)
将步骤(2)得到的福沙匹坦30mmol溶于50ml甲醇，加入65mmoln-甲基-d-葡糖胺，室温搅拌1h，反应完毕之后向体系中滴加150ml异丙醇，搅拌析晶1h，过滤，将固体再次溶于20ml甲醇，然后将其加入到200ml丙酮中，不断搅拌析晶，真空干燥得到白色固体，经计算，收率为96.3％，纯度为99.8％。
实施例2
步骤(1)
氮气氛围下，向反应瓶中依次加入500ml四氢呋喃、0.1mol阿瑞匹坦、0.12mol焦磷酸四苄基酯，将体系温度降至约5℃，将0.2mol溶于四氢呋喃的六甲基二硅氮烷钠滴加到体系中，滴加完毕之后，保温反应1小时。使用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用甲基叔丁基醚萃取。有机层分别用200ml饱和硫酸氢钠溶液、200ml饱和碳酸氢钠溶液、200ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体阿瑞匹坦磷酸二苄基酯，收率93.1％。
步骤(2)
氮气氛围下，将上步反应所得产物100mmol与180ml甲醇混合，常温搅拌均匀，并将20mmol硼烷-吡啶络合物慢慢滴加到混合体系中，滴加完毕，保持反应2h，反应结束后，将体系减压浓缩至剩余少量溶剂(剩余约五分之一)，加入300ml去离子水，并不断搅拌，慢慢有晶体析出，过滤，固体经真空干燥，得到福沙匹坦产品，经计算，收率为96.3％，纯度为99.7％。
步骤(3)
将步骤(2)得到的福沙匹坦50mmol溶于80ml甲醇，加入110mmoln-甲基-d-葡糖胺，室温搅拌1h，反应完毕之后向体系中滴加200ml异丙醇，搅拌析晶1.5h，过滤，将固体再次溶于50ml甲醇，然后将其加入到300ml丙酮中，不断搅拌析晶，真空干燥得到白色固体，经计算，收率为95.9％，纯度为99.8％。
实施例3
步骤(1)
氮气氛围下，向反应瓶中依次加入800ml四氢呋喃、0.2mol阿瑞匹坦、0.25mol焦磷酸四苄基酯，将体系温度降至约0℃，将0.45mol溶于四氢呋喃的六甲基二硅氮烷钠滴加到体系中，滴加完毕之后，保温反应1小时。使用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用甲基叔丁基醚萃取。有机层分别用300ml饱和硫酸氢钠溶液、300ml饱和碳酸氢钠溶液、300ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体阿瑞匹坦磷酸二苄基酯，收率92.0％。
步骤(2)
氮气氛围下，将上步反应所得产物100mmol与180ml甲醇混合，常温搅拌均匀，并将50mmol硼烷-吡啶络合物慢慢滴加到混合体系中，滴加完毕，保持反应1h，反应结束后，将体系减压浓缩至剩余少量溶剂(剩余约五分之一)，加入300ml去离子水，并不断搅拌，慢慢有晶体析出过滤，固体经真空干燥，得到福沙匹坦产品，经计算，收率为95.7％，纯度为99.8％。
步骤(3)
将步骤(2)得到的福沙匹坦100mmol溶于150ml甲醇，加入220mmoln-甲基-d-葡糖胺，室温搅拌1h，反应完毕之后向体系中滴加400ml异丙醇，搅拌析晶2h，过滤，将固体再次溶于120ml甲醇，然后将其加入到500ml丙酮中，不断搅拌析晶，真空干燥得到白色固体，经计算，收率为94.8％，纯度为99.7％。
实施例4
步骤(1)
氮气氛围下，向反应瓶中依次加入5l四氢呋喃、1mol阿瑞匹坦、1.2mol焦磷酸四苄基酯，将体系温度降至约0℃，将2mol溶于四氢呋喃的六甲基二硅氮烷钠滴加到体系中，滴加完毕之后，保温反应1小时。使用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用甲基叔丁基醚萃取。有机层分别用2l饱和硫酸氢钠溶液、2l饱和碳酸氢钠溶液、2l饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体阿瑞匹坦磷酸二苄基酯，收率91.7％。
步骤(2)
氮气氛围下，将上步反应所得产物1mol与1.5l甲醇混合，常温搅拌均匀，并将0.5mol硼烷-吡啶络合物慢慢滴加到混合体系中，滴加完毕，保持反应1.5h，反应结束后，将体系减压浓缩，至剩余少量溶剂(剩余约五分之一)，加入2l去离子水，并不断搅拌，慢慢有晶体析出过滤，固体经真空干燥，得到福沙匹坦产品，经计算，收率为93.3％，纯度为99.6％。
步骤(3)
将步骤(2)得到的福沙匹坦1mol溶于1.5l甲醇，加入2.5moln-甲基-d-葡糖胺，室温搅拌1h，反应完毕之后向体系中滴加4l异丙醇，搅拌析晶2h，过滤，将固体再次溶于1.5l甲醇，然后将其加入到5l丙酮中，不断搅拌析晶，真空干燥得到白色固体，经计算，收率为94.0％，纯度为99.5％。
对比例1
氮气氛围下，实施例1步骤(1)所得产物100mmol与180ml甲醇混合，常温搅拌均匀，并将20ml1m的三氯化硼二氯甲烷溶液慢慢滴加到混合体系中，滴加完毕，保持反应2h，反应结束后，将体系减压浓缩至剩余少量溶剂(剩余约五分之一)，加入200ml去离子水，并不断搅拌，慢慢有晶体析出，过滤，固体经真空干燥，得到福沙匹坦产品，经计算，收率仅仅为52.3％。
最后应说明的是：显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
1.硼烷-吡啶络合物在制备药物化合物福沙匹坦中的用途，其特征在于：阿瑞匹坦磷酸二苄基酯在硼烷-吡啶络合物作用下催化制备得到福沙匹坦，所述阿瑞匹坦磷酸二苄基酯的结构式为：
2.根据权利要求1所述的硼烷-吡啶络合物在制备药物化合物福沙匹坦中的用途，将阿瑞匹坦磷酸二苄基酯、硼烷-吡啶络合物、加入有机溶剂中，搅拌反应，减压浓缩，重结晶，得到福沙匹坦化合物。
3.根据权利要求2所述的硼烷-吡啶络合物在制备药物化合物福沙匹坦中的用途，所述阿瑞匹坦磷酸二苄基酯、硼烷-吡啶络合物的摩尔之比为1:0.1～0.5。
4.根据权利要求2-3任一项所述的硼烷-吡啶络合物在制备药物化合物福沙匹坦中的用途，所述的有机溶剂选自醇类、酯类溶剂或醚类溶剂，优选醇类溶剂。
5.根据权利要求2-4任一项所述的硼烷-吡啶络合物在制备药物化合物福沙匹坦中的用途，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
6.根据权利要求2-5任一项所述的硼烷-吡啶络合物在制备药物化合物福沙匹坦中的用途，所述的反应的温度为20～30℃，反应时间为0.5～2h。
7.根据权利要求2-6任一项所述的硼烷-吡啶络合物在制备药物化合物福沙匹坦中的用途，所述重结晶采用的溶剂为去离子水。
技术总结