本发明属于有机化学中领域，涉及嘧啶核苷的合成，具体涉及一种合成胞嘧啶核苷的方法。
背景技术：
胞嘧啶核苷，cas：65-46-3，分子式为c9h13n3o5，是核酸rna中的主要碱基组成成分，作为非常重要的医药中间体,可以用来制备抗病毒、抗肿瘤阿糖胞嘧啶核苷和胞二磷胆碱等药物。目前文献报道的方法有以下几种：
1)nishimara等人早在1964年就提出了一种化学合成胞嘧啶核苷的新方法，即利用硅醚保护的n4-乙酰基胞嘧啶与1-氯代三苯基甲酰基核糖(α与β混合体)在加热回流条件下反应生成混合构型胞嘧啶核苷(α构型与β构型)，然后利用重结晶和柱层析相结合将两种异构体分离分别得到α-胞嘧啶核苷和β-构型(天然胞嘧啶核苷)。该方法的缺点是流程复杂、收率低、其原料1-氯代三苯甲酰基核糖不易得到，且是α，β两种构型的混合体，其参与反应后生成物也是两种异构体，后处理困难。该方法无法实现规模化生产。
2)helmut等人利用尿苷为原料，经过六甲基硅胺烷硅醚化得到4,2’,5’-四硅醚化尿苷，然后在干燥的容器中一步高压氨解得到胞嘧啶核苷。该方法的起始原料使尿苷，尿苷本身也是一种天然核苷，是难得的生化试剂。而以昂贵的尿苷为原料将其硅醚化，然后经过强制条件165℃，25个大气压下氨解，使2’,3’,5’位的硅醚保护基脱离，还原羟基，使4位硅醚保护基氨解变为氨基。这一步收率低，且反应条件苛刻，该方案难以实现工业化生产。
3)sugiuray.等人以胞嘧啶为原料，用异丁酸酐酰基化得到n4-异丁酰基胞嘧啶，再与1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰基呋喃核糖进行缩合，氨解制备胞嘧啶核苷。该法所用原料异丁酸酐以及1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰基呋喃核糖价格较高，且收率低，不适合工业化生产。
4)vorbruggenh等人以全硅醚化的胞嘧啶和1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰基核糖在三氟甲磺酸三甲基硅酯催化作用下经过缩合，脱保护制备胞嘧啶核苷。该方法中，硅醚化的胞嘧啶易潮解，原料1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰核糖不易得到，并且该方法收率低，无法工业化生产。
技术实现要素：
为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成胞嘧啶核苷的方法，以氰基乙醛缩尿素为原料，经过硅醚化和四乙酰核糖进行缩合，然后在醇钠条件下一锅反应进行脱保护和环合，得到胞嘧啶核苷。
本发明所述一种合成胞嘧啶核苷的方法，包括如下步骤：
a、以氰基乙醛缩尿素1为原料，在硅醚化试剂的作用下，得到硅醚产物2；
b、硅醚产物2在路易斯酸催化作用下和四乙酰核糖3缩合得到缩合产物4；
c、缩合产物4在醇钠存在下升温反应得到环合产物，同时脱除乙酰基，得到胞嘧啶核苷5。反应方程式如下：
进一步地，在上述技术方案中，所述步骤a在六甲基二硅胺烷、二氯甲烷、二氯乙烷或n,n-二甲基甲酰胺溶剂中进行。
从经济性考虑优先考虑使用二氯乙烷、二氯甲烷等作溶剂，如果使用硅胺烷作溶剂该反应的操作过程需要增加一步，需要先将反应硅胺烷减压浓缩后另外再加入溶剂才能进行下一步的缩合反应。
进一步地，在上述技术方案中，硅醚化试剂选自六甲基二硅胺烷或三甲基氯硅烷。
进一步地，在上述技术方案中，步骤b中，路易斯酸选自四氯化锡、三氟甲磺酸三甲基硅酯、二氯化锌或四氯化钛。
进一步地，在上述技术方案中，所述硅醚产物2与四乙酰核糖摩尔比为1：1.0-1.4。
进一步地，在上述技术方案中，步骤c中，所用醇钠选自甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。
进一步地，在上述技术方案中，步骤c中，反应在甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中进行。
进一步地，在上述技术方案中，胞嘧啶核苷采用95％乙醇精制得到纯品。
发明的有益效果：
1、设计路线新颖，工艺不再使用胞嘧啶或者n4-乙酰胞嘧啶为原料经过硅醚化反应后再和四乙酰核糖进行缩合，大大降低了原料成本。
2、三步反应过程中采用连续进行，只需最终产品时进行重结晶纯化即可。
3、和传统工艺比，工艺操作简单、放大过程中收率稳定，最后碱解和缩合过程可以一锅进行反应。
具体实施例：
实施例1
第一步：在三口瓶中加入氰基乙醛缩尿素1(22g，0.2mol)和二氯乙烷300ml搅拌混合均匀后，加入六甲基二硅胺烷(19.4g，0.12mol)，5％催化剂硫酸铵(1.32g，0.01mol)，升温至回流反应5h，反应液溶清，原料反应完全可以直接投入下一步反应。
第二步：向上一步的反应液中加入四乙酰核糖3(66.84g，0.21mol)，搅拌溶解后，将反应液降温至-5℃，缓慢滴入四氯化锡(26g，0.1mol)保持反应液温度在5℃以下，滴加完毕后升温至35℃反应3h，tlc跟踪至原料消失，随后将反应液降温至-5℃，缓慢滴加饱和碳酸氢钠淬灭反应分层，水相再用二氯乙烷(30ml*2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩回收二氯乙烷，剩余物即中间体4。
第三步：在三口瓶中加入上一步中间体4，然后加入甲醇钠(15g，0.28mol)，甲醇300ml，升温至回流反应5h，tlc跟踪至原料消失，降温析出胞嘧啶核苷，抽滤得到粗品胞嘧啶核苷5(41.35g)，随后用6倍(质量体积比，下同)95％乙醇精制得精品胞嘧啶核苷(39.65g，0.16mol)，收率82.25％，hplc纯度99.6％，熔点215.9℃。
实施例2
第一步：在三口瓶中加入氰基乙醛缩尿素1(22g，0.2mol)和六甲基二硅胺烷(84g，0.52mol)搅拌混合均匀后，加入5％催化剂硫酸铵(1.32g，0.01mol)，升温至回流反应5h，反应液溶清，原料反应完全将反应液减压浓缩出六甲基二硅胺烷，加入300ml二氯甲烷。
第二步：向上一步的溶液中加入四乙酰核糖3(67.4g，0.21mol)，搅拌溶解后，将反应液降温至-5℃，缓慢滴入四氯化锡(28.6g，0.11mol)保持反应液温度在5℃以下，滴加完毕后升温至35℃反应3h，tlc跟踪至原料消失，随后将反应液降温至-5℃，缓慢滴加饱和碳酸氢钠淬灭反应分层，水相再用二氯甲烷(30ml*2)萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，浓缩回收二氯甲烷，剩余物即中间体4。
第三步：在三口瓶中加入上一步中间体4，然后加入甲醇钠(15g，0.28mol)，甲醇300ml，升温至回流反应5h，tlc跟踪至原料消失，降温析出胞嘧啶核苷，抽滤得到粗品胞嘧啶核苷5(41.5g)，随后用6倍95％乙醇精制得精品胞嘧啶核苷(39.9g，0.16mol)。收率82.77％，hplc纯度99.5％，熔点215.7℃。
实施例3
第一步：在三口瓶中加入氰基乙醛缩尿素1(22g，0.2mol)和二氯乙烷300ml搅拌混合均匀后，三甲基氯硅烷(33.2g，0.22mol)，三乙胺(22.3g，0.22mol)，升温至回流反应5h。将反应液降温至0℃，过滤除掉三乙胺盐酸盐，滤液可以直接投入下一步反应。
第二步：向上一步的滤液中加入四乙酰核糖3(76.39g，0.24mol)，搅拌溶解后，将反应液降温至-5℃，缓慢滴入四氯化锡(26g，0.1mol)保持反应液温度在5℃以下，滴加完毕后升温至35℃反应3h，tlc跟踪至原料消失，随后将反应液降温至-5℃，缓慢滴加饱和碳酸氢钠淬灭反应分层，水相再用二氯乙烷(30ml*2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩回收二氯乙烷，剩余物即中间体4。
第三步：在三口瓶中加入上一步中间体4，然后加入乙醇钠(20g，0.29mol)，乙醇300ml，升温至回流反应5h，tlc跟踪至原料消失，降温析出胞嘧啶核苷，抽滤得到粗品胞嘧啶核苷5(40.95g)，随后用6倍95％的乙醇精制得精品胞嘧啶核苷(39.25g，0.16mol)。收率81.55％，hplc纯度99.1％，熔点215.3℃。
实施例4
第一步：在三口瓶中加入氰基乙醛缩尿素1(22g，0.2mol)和n,n-二甲基甲酰胺300ml搅拌混合均匀后，加入六甲基二硅胺烷(23.1g，0.14mol)，加入5％催化剂硫酸铵(1.32g，0.01mol)，升温至回流反应5h，反应液溶清，原料反应完全将反应液减压浓缩出n,n-二甲基甲酰胺，加入二氯乙烷300ml。
第二步：向上一步的溶液中加入四乙酰核糖3(69g，0.22mol)，搅拌溶解后，将反应液降温至-5℃，缓慢滴入四氯化锡(26g，0.1mol)保持反应液温度在5℃以下，滴加完毕后升温至35℃反应3h，tlc跟踪至原料消失，随后将反应液减压浓缩出降温至-5℃，缓慢滴加饱和碳酸氢钠淬灭反应分层，水相再用二氯乙烷(30ml*2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩回收二氯乙烷，剩余物即中间体4。
第三步：在三口瓶中加入上一步中间体4，然后加入甲醇钠(15g，0.28mol)，甲醇300ml，升温至回流反应5h，tlc跟踪至原料消失，降温析出胞嘧啶核苷，抽滤得到粗品胞嘧啶核苷5(40.15g)，随后用6倍95％乙醇精制得精品胞嘧啶核苷(38.54g，0.16mol)。收率79.96％，hplc纯度99.8％，熔点215.6℃。
实施例5
第一步：在三口瓶中加入氰基乙醛缩尿素1(22g，0.2mol)和二氯乙烷300ml搅拌混合均匀后，加入六甲基二硅胺烷(19.3g，0.12mol)，5％催化剂硫酸铵(1.32g，0.01mol)，升温至回流反应5h，反应液溶清，原料反应完全可以直接投入下一步反应。
第二步：向上一步的反应液中加入四乙酰核糖3(67g，0.21mol)，搅拌溶解后，将反应液降温至-5℃，缓慢滴入四氯化钛(19g，0.1mol)保持反应液温度在5℃以下，滴加完毕后升温至35℃反应3h，tlc跟踪至原料消失，随后将反应液降温至-5℃，缓慢滴加饱和碳酸氢钠淬灭反应分层，水相再用二氯乙烷(30ml*2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩回收二氯乙烷，剩余物即中间体4。
第三步：在三口瓶中加入上一步中间体4，然后加入甲醇钠(15.2g，0.28mol)，甲醇300ml，升温至回流反应5h，tlc跟踪至原料消失，降温析出胞嘧啶核苷，抽滤得到粗品胞嘧啶核苷5(40.20g)，随后用6倍95％的乙醇精制得精品胞嘧啶核苷(38.59g，0.16mol)。收率80.05％，hplc纯度99.6％，熔点215.2℃。
实施例6
第一步：在三口瓶中加入氰基乙醛缩尿素1(22g，0.2mol)和二氯乙烷300ml搅拌混合均匀后，加入六甲基二硅胺烷(24g，0.15mol)，5％催化剂硫酸铵(1.32g，0.01mol)，升温至回流反应5h，反应液溶清，原料反应完全可以直接投入下一步反应。
第二步：向上一步的反应液中加入四乙酰核糖3(70g，0.22mol)，搅拌溶解后，将反应液降温至-5℃，缓慢滴入三氟甲磺酸三甲基硅酯(22.3g，0.1mol)保持反应液温度在5℃以下，滴加完毕后升温至35℃反应3h，tlc跟踪至原料消失，随后将反应液降温至-5℃，缓慢滴加饱和碳酸氢钠淬灭反应分层，水相再用二氯乙烷(30ml*2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩回收二氯乙烷，剩余物即中间体4。
第三步：在三口瓶中加入上一步中间体4，然后加入甲醇钠(15g，0.28mol)，甲醇300ml，升温至回流反应5h，tlc跟踪至原料消失，降温析出胞嘧啶核苷，抽滤得到粗品胞嘧啶核苷5(40.21g)，随后用6倍95％的乙醇精制得精品胞嘧啶核苷(38.60g，0.16mol)。收率80.07％，hplc纯度99.5％，熔点214.9℃。
实施例7
第一步：在三口瓶中加入氰基乙醛缩尿素1(22g，0.2mol)和二氯乙烷300ml搅拌混合均匀后，加入六甲基二硅胺烷(21g，0.13mol)，5％催化剂硫酸铵(1.32g，0.01mol)，升温至回流反应5h，反应液溶清，原料反应完全可以直接投入下一步反应。
第二步：向上一步的反应液中加入四乙酰核糖3(73g，0.23mol)，搅拌溶解后，将反应液降温至-5℃，缓慢滴入四氯化锡(26g，0.1mol)保持反应液温度在5℃以下，滴加完毕后升温至35℃反应3h，tlc跟踪至原料消失，随后将反应液降温至-5℃，缓慢滴加饱和碳酸氢钠淬灭反应分层，水相再用二氯乙烷(30ml*2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩回收二氯乙烷，剩余物即中间体4。
第三步：在三口瓶中加入上一步中间体4，然后加入叔丁醇钠(27g，0.28mol)，叔丁醇300ml，升温至回流反应5h，tlc跟踪至原料消失，降温析出胞嘧啶核苷，抽滤得到粗品胞嘧啶核苷5(40.25g)，随后用6倍95％的乙醇精制得精品胞嘧啶核苷(38.66g，0.16mol)。收率80.20％，hplc纯度99.7％，熔点215.1℃。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
1.一种合成胞嘧啶核苷的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、以氰基乙醛缩尿素1为原料，在硅醚化试剂的作用下，得到硅醚产物2；
b、硅醚产物2在路易斯酸催化作用下和四乙酰核糖3缩合得到缩合产物4；
c、缩合产物4在醇钠存在下升温反应得到环合产物，同时脱除乙酰基，得到胞嘧啶核苷5。
2.根据权利要求1所述合成胞嘧啶核苷的方法，其特征在于：所述步骤a在六甲基二硅胺烷、二氯甲烷、二氯乙烷或n,n-二甲基甲酰胺溶剂中进行。
3.根据权利要求1所述合成胞嘧啶核苷的方法，其特征在于：硅醚化试剂选自六甲基二硅胺烷或三甲基氯硅烷。
4.根据权利要求1所述合成胞嘧啶核苷的方法，其特征在于：步骤b中，路易斯酸选自四氯化锡、三氟甲磺酸三甲基硅酯、二氯化锌或四氯化钛。
5.根据权利要求1所述合成胞嘧啶核苷的方法，其特征在于：所述氰基乙醛缩尿素1与四乙酰核糖摩尔比为1：1.0-1.4。
6.根据权利要求1所述合成胞嘧啶核苷的方法，其特征在于：步骤c中，所用醇钠选自甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。
7.根据权利要求1所述合成胞嘧啶核苷的方法，其特征在于：步骤c中，反应在甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中进行。
8.根据权利要求1所述合成胞嘧啶核苷的方法，其特征在于：胞嘧啶核苷采用95％乙醇精制得到纯品。
技术总结