本发明具体涉及一种含药物涂层的封堵器及其制备方法。
背景技术：
目前，介入手术中较硬质地的镍钛合金封堵器植入体内后，心肌组织嵌入在两个盘面之间，由于挤压，导致组织水肿压迫传导组织，易发生高度房室传导阻滞。同时封堵器的镍钛合金丝随着心脏搏动对周围组织产生摩擦，心肌完整性受损，并且长期刺激心肌引起瘢痕过度增生，牵拉和压迫传导组织，导致心脏传导系统的变性坏死，中晚期时也易发生高度房室传导阻滞。为了预防和治疗介入封堵术后高度房室传导阻滞的发生率，术后静脉使用地塞米松是目前国内外最常用的方法，地塞米松具有抗炎、减轻水肿、减少组织增生等药理特点，理论上可以减少封堵器引起的心肌水肿和瘢痕增生。但静脉注射仍然无法直接抑制瘢痕增生的部位，难以解决术后两年左右产生的瘢痕增生、心肌水肿等缺陷。同时，封堵器植入心脏缺损部位需要6个月内皮化，因此，这期间口服抗凝剂可以预防封堵器表面血栓形成，封堵器自身无法抑制其表面血栓形成。
技术实现要素：
本发明所解决的技术问题在于克服了现有技术的封堵器术后容易导致瘢痕疙瘩和高度房室传导阻滞，而提供了一种含药物涂层的封堵器及其制备方法。本发明的封堵器在盘状网的外端面或整个封堵器的表面，以及封堵器中阻流膜的表面涂覆药物涂层，可在术后降低瘢痕疙瘩和高度房室传导阻滞的发生率；封堵器也可以单独或联合拮抗血凝药物涂层达成降低封堵器植入后其表面血栓形成。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种含药物涂层的封堵器，其包括盘状网和管状网一体成型的封堵器和用于抑制瘢痕和/或拮抗血凝的药物涂层；
所述的药物涂层的设置方式为：
方式a：方式a包括方案一或方案二，方案一为：所述的药物涂层形成于盘状网的外端面；方案二为：所述的药物涂层形成于整个封堵器的表面；
和/或，方式b：所述的药物涂层形成于封堵器中阻流膜的表面。
盘状网的外端面是指盘状网中的不与管状网直接相连的盘面，是封堵器的近端和远端距离最远的两个盘面，这两个盘面是供内皮细胞攀爬的，如果在其表面增加用于抑制瘢痕的药物涂层，可以抑制在封堵器表面瘢痕的生长；单独或联合拮抗血凝药物涂层达成降低封堵器植入后其表面血栓形成。
本发明中，所述的阻流膜一般设置于盘状网和管状网内，较佳地与盘状网的盘面平行。
本发明中，所述的封堵器通常为房间隔缺损封堵器、动脉导管未闭封堵器、室间隔缺损封堵器、卵圆孔未闭封堵器、左心耳封堵器、血管封堵器或腔道栓塞装置。
本发明中，所述封堵器的材质可为生物可吸收材料或是其它非生物可吸收材料，较佳地为生物可吸收材料；所述的生物可吸收材料较佳地包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚羟基丁酸酯、聚羟基脂肪酸酯、聚酸酐、聚磷酸酯、聚氨酯或聚碳酸酯，及其衍生物、两种以上的共混物或相应单体的共聚物。
本发明中，所述盘状网和所述管状网较佳地由单丝编织而成。当所述的盘状网和所述管状网由单丝编织而成时，所述盘状网的外端面是指所述盘状网的外端面的单丝表面，所述整个封堵器的表面是指所述整个封堵器的单丝表面。
本发明中，当为方案一时，所述盘状网的外端面较佳地为所述盘状网的外端面的所有表面或所述盘状网的外端面的外表面。
本发明中，当为方案二时，所述整个封堵器的表面较佳地为所述整个封堵器的所有表面，或，为所述整个封堵器的外表面。
本发明中，所述的外表面指的是封堵器在体外时人手可直接触摸到的表面或是放置在体内时直接受到血液冲击的表面。
本发明中，所述阻流膜的表面较佳地为阻流膜的两侧表面或阻流膜的一侧表面。
本发明中，所述的药物涂层较佳地包含由药物活性成分和药物载体组成的活性层；较佳地，所述的药物涂层还包含包覆住活性层的缓释层；较佳地，所述药物涂层的外表面还涂覆一层生物可吸收材料。
本发明中，所述的药物涂层中的药物活性成分的质量较佳地为占药物涂层总质量的1～30％w/w，更佳地为5～25％w/w。
本发明中，所述药物涂层的厚度较佳地为5～1000μm，更佳地为5～500μm，例如500μm或1000μm。
本发明中，所述药物涂层中的药物活性成分通常包括5-氟尿嘧啶、丝裂霉素c、地塞米松、雷帕霉素、强地松、皮质类固醇、硅酮、维甲酸类、曲尼司特、异搏定、别嘌呤醇、抗组织胺类、紫杉醇、三氯生、白细胞介素抗体、免疫抑制剂、肝素、氯吡格雷、阿司匹林、双嘧达莫、潘生丁、华法林、双香豆素、利伐沙班、达比加群、阿哌沙班、依度沙班或转化生长因子抗体，及其衍生物或混合物。
本发明中，所述的药物载体或缓释层通常为生物可吸收材料，从而能够降低药物的释放速率，待内皮细胞覆盖封堵器表面后，减少瘢痕的生长，和/或拮抗血凝；较佳地，所述的药物涂层的外表面较佳地还涂覆一层生物可吸收材料，其不仅可用于延长封堵器的降解，同时还可用于延缓药物涂层的降解，降低药物的释放速率；所述的生物可吸收材料较佳地包括聚己内酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚对二氧环己酮、聚三亚甲基碳酸酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基脂肪酸酯、聚酸酐、聚磷酸酯、聚氨基酸、纤维素、胶原或壳聚糖，及其衍生物、两种以上的共混物或相应单体的共聚物。
本发明还提供了上述封堵器的制备方法，将药物原料形成的药物混合液涂覆于封堵器中所述方式a中的“所述盘状网的外端面或所述整个封堵器”的表面和/或所述方式b中的阻流膜表面后，烘干即可；
其中，方式b中：所述封堵器中阻流膜的表面上涂覆。
本发明中，当所述的盘状网或所述管状网由单丝编织而成时，较佳地，方式a的方案二中：整个所述封堵器的表面为在编织封堵器前使用的单丝的所有表面或编织封堵器后形成的封堵器中的单丝的所有表面。
本发明中，所述药物混合液中的溶剂较佳地包括二氯甲烷、二甲基乙酰胺和二甲亚砜中的一种或多种，更佳地为二氯甲烷。
本发明中，所述药物混合液的形成包括将药物混合液中的药物原料、溶剂和药物载体进行搅拌的操作以获得均匀的药物混合液，所述搅拌的时间较佳地为6～16h，例如10h。
本发明中，所述的烘干一般使得封堵器在真空烘箱或烘箱中烘干即可。较佳地，所述烘干的温度为35～60℃。较佳地，所述烘干的时间为6小时～8天。
本发明中，当涂覆的封堵器的表面为封堵器的所有表面时或当涂覆封堵器的阻流膜为两侧表面时，所述涂覆可包括喷涂、刷涂、浸涂、辊涂、旋转涂、电沉积或真空气相沉积；或，当涂覆的封堵器的表面为方式a中封堵器的外表面时或当方式b中封堵器中阻流膜的一侧表面时，所述的涂覆为喷涂、刷涂、辊涂、旋转涂、电沉积或真空气相沉积；较佳地，所述的喷涂采用喷涂机进行；更佳地，所述喷涂机的喷涂速率为0.03～0.1ml/min。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。需要说明的是，凡是涉及对封堵器中部分或所有零部件进行药物涂层设置的其他等同替代的方案，均在本发明的保护范围内。
本发明的积极进步效果在于：
在封堵器盘状网的外端面或整个封堵器的表面，以及阻流膜的表面设置药物涂层，会大幅度降低因为使用封堵器植入人体造成的瘢痕疙瘩和传导阻滞等并发症发生的概率。本发明的封堵器可明显减少术后产生的瘢痕增生、高度房室传导阻滞以及心肌水肿的发生率。单独或联合拮抗血凝药物涂层达成降低封堵器植入后其表面血栓形成。
附图说明
图1为实施例1中房间隔缺损封堵器植入心脏房间隔缺损部位后的正视图。
图2为实施例1中房间隔缺损封堵器和单丝的放大视图。
图3为实施例3中室间隔封堵器植入心脏室间隔缺损部位后的正视图。
图4为实施例1和3中封堵器的单丝的所有表面设置药物涂层的单丝的横截面的涂层分布图。
图5为实施例2中封堵器的外表面设置药物涂层的单丝的横截面的涂层分布。
图6为实施例4中阻流膜设置在动脉导管未闭封堵器中的视图。
图7为实施例5中阻流膜设置在房间隔缺损封堵器中的视图。
图8为实施例4和5中附有药物涂层的阻流膜的放大示意图。
图1的附图标记说明：1房间隔缺损封堵器；
图2的附图标记说明：10盘状网，101盘状网的外端面，102盘状网的内端面，20管状网，30单丝；
图3的附图标记说明：2室间隔缺损封堵器；
图4的附图标记说明：30单丝，40药物涂层；
图5的附图标记说明：30单丝，40药物涂层；
图6的附图标记说明：10盘状网，20管状网，501附有药物涂层的阻流膜；
图7的附图标记说明：10盘状网，20管状网，501附有药物涂层的阻流膜；
图8的附图标记说明：40药物涂层，50阻流膜。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1(房间隔缺损封堵器，药物涂层涂覆于封堵器单丝的所有表面)
将药物载体聚丙交酯和丝裂霉素c，溶于二氯甲烷中，对混合液进行连续的搅拌6h，得药物混合液。然后将药物混合液加入到喷涂机中，对房间隔缺损封堵器1的单丝30的所有表面进行喷涂，喷涂速率为0.1ml/min。其中，房间隔缺损封堵器为由聚丙交酯材质的单丝编织而成的盘状网10和管状网20一体成型的封堵器，如图2所示。其中，盘状网的外端面101是指盘状网10中的不与管状网20直接相连的盘面，是封堵器的近端和远端距离最远的两个盘面，这两个盘面是供内皮细胞攀爬的。如图1和4所示，其中的图1是房间隔缺损封堵器1放入心脏房间隔缺损处的附图，图4为附有药物涂层40的单丝30的横截面的视图。待喷涂完毕后，将生物可吸收的房间隔缺损封堵器放入到真空烘箱中，温度设置为60℃，时间为6小时。即得附有用于抑制瘢痕增生的药物涂层40的封堵器。其中，药物涂层40的厚度是1000μm，丝裂霉素c的质量占药物涂层总质量的3％w/w。
实施例2(动脉导管未闭封堵器，药物涂层涂覆于封堵器盘状网的外端面的外表面)
将药物载体聚乙交酯和紫杉醇，溶于二甲基乙酰胺中，对混合液进行连续的搅拌10h，得药物混合液。然后将药物混合液加入到喷涂机中，同时，通过使用聚对二氧环己酮材质的单丝30编织成盘状网和管状网一体成型的封堵器。接着，对动脉导管未闭封堵器中的与管状网不直接相连的盘状网的外端面的外表面进行喷涂，喷涂速率为0.05ml/min。其中，盘状网的外端面是指盘状网中的不与管状网直接相连的盘面，是封堵器的近端和远端距离最远的两个盘面，这两个盘面是供内皮细胞攀爬的；该盘状网外端面的外表面指的是单丝编织完成后形成的动脉导管未闭封堵器在体外时人手可直接触摸到的盘状网的外端面的表面或是放置在体内时直接受到血液冲击的盘状网的外端面的表面。待喷涂完毕后，将生物可吸收的动脉导管未闭封堵器放入到真空烘箱中，温度设置为37℃，时间为5天。即得附有用于抑制瘢痕增生的药物涂层40的封堵器。其中，药物涂层40的厚度是5μm，紫杉醇的质量占药物涂层40总质量的30％w/w。盘状网的外端面的外表面附有药物涂层的单丝30的横截面的视图如图5所示。
实施例1和2中的封堵器也可达到较好地抑制瘢痕疙瘩的发生和预防早期高度房室传导阻滞的效果。
实施例3(室间隔缺损封堵器，药物涂层涂覆于封堵器的盘状网和管状网的所有表面)
将聚己内酯和地塞米松溶解在二甲亚砜中得药物混合液，对药物混合液进行连续的搅拌，时间为16h。然后，对室间隔缺损封堵器2的所有表面进行浸涂。其中，室间隔缺损封堵器2为由聚己内酯材质制作而成的盘状网和管状网一体成型的封堵器。待浸涂完毕后，将封堵器放入到真空烘箱中，温度设置为35℃，时间为8天，烘干后即得到封堵器的所有表面涂覆药物涂层的封堵器。其中，药物涂层的厚度是500μm，地塞米松的质量占药物涂层总质量的10％w/w。
本实施例中的封堵器的盘状网和管状网的所有表面涂覆地塞米松药物涂层，采用导管介入的方法把封堵器输送到室间隔缺损部位，药物直达局部，从而减轻心肌组织水肿和减少组织增生压迫传导系统，预防早期高度房室传导阻滞和瘢痕疙瘩的发生。如图3所示，为室间隔缺损封堵器2放入心脏室间隔缺损部位的视图。
实施例4(动脉导管未闭封堵器，药物涂层涂覆于封堵器的阻流膜表面)
将药物载体聚乙交酯和药物强地松，溶于二氯甲烷中，对混合液进行连续的搅拌12h，得药物混合液。然后将药物混合液加入到喷涂机中，同时，准备好封堵器的阻流膜。接着，对阻流膜50的两侧表面进行喷涂，喷涂速率为0.03ml/min。待喷涂完毕后，将阻流膜50放入到真空烘箱中，温度设置为50℃，时间为3天。即得附有药物涂层的阻流膜501，如图8所示为阻流膜的两侧面均附有药物涂层的放大示意图。然后，把附有药物涂层的阻流膜501置入动脉导管未闭封堵器中的盘状网10和管状网20内，与盘状网和管状网的大小相匹配并固定，如图6所示。其中，药物涂层40的厚度是300μm，强地松的质量占药物涂层40总质量的25％w/w。
实施例5(房间隔缺损封堵器，药物涂层涂覆于封堵器的阻流膜表面)
将药物载体聚对二氧环己酮和药物雷帕霉素，溶于二甲基乙酰胺中，对混合液进行连续的搅拌8h，得药物混合液。然后，准备好与封堵器的盘状网和管状网的大小相匹配的阻流膜。接着，把阻流膜50用入药物混合液进行旋转涂。待旋转涂完毕后，将阻流膜50放入到真空烘箱中，温度设置为40℃，时间为1天。即得附有药物涂层的阻流膜501，如图8所示为阻流膜的两侧表面均附有药物涂层的放大示意图。然后，把附有药物涂层的阻流膜501置入房间隔缺损封堵器中的盘状网10和管状网20内并固定，如图7所示。其中，药物涂层40的厚度是200μm，雷帕霉素的质量占药物涂层40总质量的5％w/w。
实施例4和5中的封堵器也可达到较好地抑制瘢痕疙瘩的发生和预防早期高度房室传导阻滞的效果。
实施例6(室间隔缺损封堵器，药物涂层涂覆于封堵器的阻流膜表面)
将聚乙丙酯和氯吡格雷溶解在二甲亚砜中得药物混合液，对药物混合液进行连续的搅拌，时间为14h。然后，准备好与封堵器的盘状网和管状网的大小相匹配的阻流膜。接着，把阻流膜50用入药物混合液进行辊涂。待辊涂完毕后，将阻流膜50放入到真空烘箱中，温度设置为45℃，时间为12小时。即得附有药物涂层的阻流膜，如图8所示为阻流膜的两侧表面均附有药物涂层的放大示意图。其中，室间隔缺损封堵器2为由聚乙丙酯材质制成的盘状网和管状网一体成型的封堵器。然后，把附有药物涂层的阻流膜置入室间隔缺损封堵器中的盘状网10和管状网20内并固定。其中，药物涂层的厚度是80μm，氯吡格雷的质量占药物涂层总质量的1％w/w。
本实施例中封堵器的阻流膜的所有表面涂覆氯吡格雷药物涂层，采用导管介入的方法把封堵器输送到室间隔缺损部位，药物直达局部，从而降低封堵器植入后其表面血栓形成，从而提高病患的术后生活质量。
1.一种含药物涂层的封堵器，其特征在于，其包括盘状网和管状网一体成型的封堵器和用于抑制瘢痕和/或拮抗血凝的药物涂层；
所述药物涂层的设置方式为：
方式a：方式a包括方案一或方案二，方案一为：所述的药物涂层形成于盘状网的外端面，所述盘状网的外端面是指盘状网中的不与管状网直接相连的盘面；方案二为：所述的药物涂层形成于整个封堵器的表面；
和/或，方式b：所述的药物涂层形成于所述封堵器中阻流膜的表面。
2.如权利要求1所述的封堵器，其特征在于，所述的封堵器为房间隔缺损封堵器、动脉导管未闭封堵器、室间隔缺损封堵器、卵圆孔未闭封堵器、左心耳封堵器、血管封堵器或腔道栓塞装置；
和/或，所述封堵器的材质为生物可吸收材料或是其它非生物可吸收材料，较佳地为生物可吸收材料；更佳地，所述的生物可吸收材料包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚羟基丁酸酯、聚羟基脂肪酸酯、聚酸酐、聚磷酸酯、聚氨酯或聚碳酸酯，及其衍生物、两种以上的共混物或相应单体的共聚物；
和/或，所述盘状网和所述管状网由单丝编织而成。
3.如权利要求1所述的封堵器，其特征在于，当为方案一时，所述盘状网的外端面为所述盘状网的外端面的所有表面或所述盘状网的外端面的外表面；
或，当为方案二时，所述整个封堵器的表面为所述整个封堵器的所有表面，或，为所述整个封堵器的外表面；
和/或，所述阻流膜的表面为阻流膜的两侧表面或阻流膜的一侧表面。
4.如权利要求1所述的封堵器，其特征在于，所述药物涂层包含由药物活性成分和药物载体组成的活性层；较佳地，所述的药物涂层还包含包覆住活性层的缓释层；较佳地，所述药物涂层的外表面还涂覆一层生物可吸收材料；
和/或，所述药物涂层中的药物活性成分的质量为占药物涂层总质量的1～30％w/w，较佳地为5～25％w/w；
和/或，所述药物涂层的厚度为5～1000μm，较佳地为5～500μm。
5.如权利要求4所述的封堵器，其特征在于，所述药物涂层中的药物活性成分包括5-氟尿嘧啶、丝裂霉素c、地塞米松、雷帕霉素、强地松、皮质类固醇、硅酮、维甲酸类、曲尼司特、异搏定、别嘌呤醇、抗组织胺类、紫杉醇、三氯生、白细胞介素抗体、免疫抑制剂、肝素、氯吡格雷、阿司匹林、双嘧达莫、潘生丁、华法林、双香豆素、利伐沙班、达比加群、阿哌沙班、依度沙班或转化生长因子抗体，及其衍生物或混合物。
6.如权利要求4所述的封堵器，其特征在于，所述的药物载体或缓释层为生物可吸收材料；所述的生物可吸收材料包括聚己内酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚对二氧环己酮、聚三亚甲基碳酸酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基脂肪酸酯、聚酸酐、聚磷酸酯、聚氨基酸、纤维素、胶原或壳聚糖，及其衍生物、两种以上的共混物或相应单体的共聚物。
7.一种如权利要求1-6中任一项所述的封堵器的制备方法，其特征在于，将药物原料形成的药物混合液涂覆于封堵器中所述方式a中的“所述盘状网的外端面或所述整个封堵器”的表面和/或所述方式b中的阻流膜表面后，烘干即可；
其中，方式b中：所述封堵器中阻流膜的表面上涂覆。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，当所述的盘状网或所述管状网由单丝编织而成时，方式a的方案二中：整个所述封堵器的表面为在编织封堵器前使用的单丝的所有表面或编织封堵器后形成的封堵器中的单丝的所有表面；
所述药物混合液中的溶剂包括二氯甲烷、二甲基乙酰胺和二甲亚砜中的一种或多种，较佳地为二氯甲烷；
和/或，所述药物混合液的形成包括将药物混合液中的药物原料、溶剂和药物载体进行搅拌的操作；较佳地，所述搅拌的时间为6～16h；
和/或，所述烘干的温度为35～60℃；
和/或，所述烘干的时间为6小时～8天。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，当涂覆的封堵器的表面为封堵器的所有表面时或当涂覆封堵器的阻流膜为两侧表面时，所述涂覆包括喷涂、刷涂、浸涂、辊涂、旋转涂、电沉积或真空气相沉积；当为方式a中涂覆整个封堵器的外表面或方式b中涂覆阻流膜的一侧表面时，所述涂覆包括喷涂、刷涂、辊涂、旋转涂、电沉积或真空气相沉积。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的喷涂采用喷涂机进行；较佳地，所述喷涂机的喷涂速率为0.03～0.1ml/min。
技术总结