本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于制备盐酸胺碘酮注射液的方法。
背景技术：
盐酸胺碘酮注射液是临床用于心律失常和心绞痛的常用药物之一。盐酸胺碘酮注射液可以选择性扩张冠状动脉血流量，同时减少心肌耗氧量，减慢心率，降低房室传导速度与β-受体阻滞剂的效应相似，对于室上性和室性心动过速，阵发性心房扑动和颤动，预激综合症，顽固性阵发性心动过速、慢性冠状动脉功能不全及心绞痛等具有优良的治疗效果。
现有的盐酸胺碘酮注射液制备工艺生产成本较高，其杂质含量较高，从而对用药安全产生隐患。
因此，开发一种具备较低杂质含量的盐酸胺碘酮注射液，保证用药安全是十分必要的。
技术实现要素：
鉴于现有技术的问题，本发明人进行了深入的研究，发现通过在配液过程中控制配液温度和加料顺序，既可以解决盐酸胺碘酮难溶所致的生产效率问题，又可以解决现有方法生产的注射液杂质含量高的问题，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供一种用于制备盐酸胺碘酮注射液的方法，该方法可以以高生产率制备具有较低杂质含量的盐酸胺碘酮注射液。
为此，本发明提供一种用于制备盐酸胺碘酮注射液的方法，所述方法包括以下步骤：称量步骤：称量处方量的聚山梨醇酯、盐酸胺碘酮、苯甲醇和注射用水；配液步骤：在将部分注射用水控制在60-75℃范围内的温度并且充入氮气的同时，加入聚山梨醇酯以得到聚山梨醇酯溶液并将盐酸胺碘酮加入到聚山梨醇酯溶液中以得到盐酸胺碘酮溶液，然后将盐酸胺碘酮溶液冷却至室温并且加入苯甲醇，并且补足剩余部分的注射用水以得到药液；过滤步骤：将所述药液进行除菌过滤；和灌封步骤：在充入氮气的同时将过滤后的药液灌封到容器中，其中所述方法不采用灭菌步骤。
根据本发明的方法，进一步地，所述方法在灌封步骤之后还包括在70-75℃保温1小时以上的步骤。
根据本发明的方法，进一步地，所述部分注射用水占注射用水总量的60-80体积％。
根据本发明的方法，进一步地，每3ml注射液含有150mg盐酸胺碘酮、60mg苯甲醇和300mg聚山梨醇。
有益效果
根据本发明的方法可以以高生产效率制备具有较低杂质含量的盐酸胺碘酮注射液。此外，根据本发明的方法还可以进一步消除盐酸胺碘酮注射液的析晶现象。
具体实施方式
根据本发明的方法包括：称量步骤：称量处方量的聚山梨醇酯、盐酸胺碘酮、苯甲醇和注射用水；配液步骤：在将部分注射用水控制在60-75℃范围内的温度并且充入氮气的同时，加入聚山梨醇酯以得到聚山梨醇酯溶液并将盐酸胺碘酮加入到聚山梨醇酯溶液中以得到盐酸胺碘酮溶液，然后将盐酸胺碘酮溶液冷却至室温并且加入苯甲醇，并且补足剩余部分的注射用水以得到药液；过滤步骤：将所述药液进行除菌过滤；和灌封步骤：在充入氮气的同时将过滤后的药液灌封到容器中，其中所述方法不采用灭菌步骤。
根据本发明的方法采用无菌生产工艺，因为灭菌工艺将会导致有关物质显著增长。
在一个或多个实施方案中，每3ml注射液可以含有150mg盐酸胺碘酮、60mg苯甲醇、和300mg聚山梨醇。
根据本发明，配液步骤对于控制有关物质的量非常关键。在配液步骤中应当控制加料顺序和温度。当首先将盐酸胺碘酮加入到注射用水中时，盐酸胺碘酮难溶于水，溶解缓慢，尤其在溶解温度为60℃以下时。当首先加入聚山梨醇，然后再加入盐酸胺碘酮时，聚山梨醇可以大大促进盐酸胺碘酮的溶解速度。因此，聚山梨醇应当先于盐酸胺碘酮加入水中。苯甲醇应当最后加入。当首先加入苯甲醇时，会导致溶液出现浑浊现象，因此不是适宜的。因此确定本发明的加料顺序为聚山梨醇-盐酸胺碘酮-苯甲醇。在此基础上，当配制聚山梨醇酯溶液和盐酸胺碘酮溶液时，配液温度应当为60-75℃。当温度低于60℃时，可能出现溶解不完全的情况；而当温度高于75℃时，有关物质会显著增长。当加入苯甲醇时，将盐酸胺碘酮溶液冷却至室温以进一步降低有关物质的量。此外，根据本发明，在配液过程中充入氮气，可以进一步降低有关物质的量。
根据本发明，过滤步骤可以采用pvdf材质和ptfe材质的针筒过滤器进行。根据本发明，将过滤后的药液灌封到容器中，为了可以进一步降低有关物质的量，在灌封过程中充入氮气。
根据本发明，所述方法在灌封步骤之后还可以包括在70-75℃保温1小时以上的步骤，以消除析晶现象。保温时间应当为1小时以上，少于1小时无法消除析晶。保温温度应当为70-75℃。当温度低于70℃时，无法消除析晶，而当温度高于75℃时，会带来药液有关物质的量显著增长，因此是不宜的。
实施例
预备试验-配液温度及加料加入顺序对原料药溶解的影响
分别取50℃、60℃、70℃、80℃实验注射用水各两份，其中一份加入盐酸胺碘酮原料药进行溶解；另一份加入聚山梨酯80(ii)，完全溶解后，加入原料药。溶解现象及稳定性结果见下表1。
表1
分别取实验注射用水各两份，其中一份先加入苯甲醇，然后依次加入聚山梨酯80(ⅱ)和盐酸胺碘酮；另一份首先加入聚山梨酯80(ⅱ)，然后依次加入盐酸胺碘酮和苯甲醇。溶解现象及稳定性结果见下表2。
表2
根据表1和2所示的结果，确定加料顺序为聚山梨酯80(ⅱ)-盐酸胺碘酮-苯甲醇，配液温度初步先定为60-80℃。
实施例1
称量150g盐酸胺碘酮、60g苯甲醇、300g聚山梨醇80(ⅱ)和3l注射用水。取80体积％的注射用水，并且将注射用水的温度控制在70℃，充氮，控制溶氧量＜2mg/l，向注射用水中加入聚山梨酯80(ⅱ)至溶解完全，加入盐酸胺碘酮至溶解完全，将药液冷却至室温，加入苯甲醇至溶解完全，定容至药液总量。
使用0.2μmpvdf微孔过滤膜过滤药液。在充入氮气的同时将药液灌封于5ml无色中硼硅玻璃安瓿瓶中，装量3.2ml，控制溶氧＜2mg/l，残氧＜3％；将样品置于烘箱中70℃、保温1h。
实施例2
称量150g盐酸胺碘酮、60g苯甲醇、300g聚山梨醇80(ⅱ)和3l注射用水。取80体积％的注射用水，并且将注射用水的温度控制在70℃，充氮，控制溶氧量＜2mg/l，向注射用水中加入聚山梨酯80(ⅱ)至溶解完全，加入盐酸胺碘酮至溶解完全，将药液冷却至室温，加入苯甲醇至溶解完全，定容至药液总量。
使用0.2μmpvdf微孔过滤膜过滤药液。在充入氮气的同时将药液灌封于5ml无色中硼硅玻璃安瓿瓶中，装量3.2ml，控制溶氧＜2mg/l，残氧＜3％；将样品置于灭菌器中70℃、保温0.5h。
实施例3
称量150g盐酸胺碘酮、60g苯甲醇、300g聚山梨醇80(ⅱ)和3l注射用水。取80体积％的注射用水，并且将注射用水的温度控制在60℃，充氮，控制溶氧量＜2mg/l，向注射用水中加入聚山梨酯80(ⅱ)至溶解完全，加入盐酸胺碘酮至溶解完全，将药液冷却至室温，加入苯甲醇至溶解完全，定容至药液总量。
使用0.2μmpvdf微孔过滤膜过滤药液。在充入氮气的同时将药液灌封于5ml无色中硼硅玻璃安瓿瓶中，装量3.2ml，控制溶氧＜2mg/l，残氧＜3％；将样品置于烘箱中70℃、保温1h。
比较例1
称量150g盐酸胺碘酮、60g苯甲醇、300g聚山梨醇80(ⅱ)和3l注射用水。取80体积％的注射用水，并且将注射用水的温度控制在80℃，充氮，控制溶氧量＜2mg/l，向注射用水中加入聚山梨酯80(ⅱ)至溶解完全，加入盐酸胺碘酮至溶解完全，将药液冷却至室温，加入苯甲醇至溶解完全，定容至药液总量。
使用0.2μmpvdf微孔过滤膜过滤药液。在充入氮气的同时将药液灌封于5ml无色中硼硅玻璃安瓿瓶中，装量3.2ml，控制溶氧＜2mg/l，残氧＜3％；将样品置于烘箱中70℃、保温1h。
比较例2
称量150g盐酸胺碘酮、60g苯甲醇、300g聚山梨醇80(ⅱ)和3l注射用水。取80体积％的注射用水，并且将注射用水的温度控制在60℃，向注射用水中加入聚山梨酯80(ⅱ)至溶解完全，加入盐酸胺碘酮至溶解完全，将药液冷却至室温，加入苯甲醇至溶解完全，定容至药液总量。
使用0.2μmpvdf微孔过滤膜过滤药液。将药液灌封于5ml无色中硼硅玻璃安瓿瓶中，装量3.2ml；将样品置于烘箱中70℃、保温1h。
有关物质测定方法
(1)仪器与用具：分析天平、高效液相色谱仪(检测器为紫外检测器)、酸度计、溶剂过滤器、0.45μm有机微孔滤膜(和溶剂过滤器配套)、超声仪、烧杯、c18(4.6×250mm，5μm)色谱柱。
(2)试剂与试液：纯化水、甲醇(色谱纯)、乙腈(色谱纯)、冰醋酸、氨水、盐酸胺碘酮对照品、杂质a对照品、杂质b对照品、杂质c对照品、杂质d对照品、杂质e对照品、杂质f对照品、杂质g对照品。
(3)操作
流动相：以缓冲溶液(取冰醋酸3.0ml，加水800ml，用氨试液调节ph值至4.9，再加水稀释至1000ml)-甲醇-乙腈(30∶30∶40)
检测波长：240nm
柱温：30℃
进样体积：20μl
运行时间：60min
空白溶剂：水-甲醇-乙腈(20∶30∶50)
供试品溶液：精密量取本品1ml，置100ml量瓶中精，加溶剂稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液：分别称取盐酸胺碘酮、杂质a、杂质b、杂质c、杂质d、杂质e、杂质f、杂质g对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含杂质d为8μg，盐酸胺碘酮及其他已知杂质均为1μg的溶液。
精密量取对照品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，洗脱顺序依次为杂质a、杂质d、杂质e、杂质b、杂质c、杂质g、杂质f、胺碘酮，各色谱峰间分离度均应符合要求。测定法：精密量取上述溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
以如上所述的测定方法对药液的有关物质进行测定并且观察药液样品的析晶情况。结果如表3所示。
表3
如表3所示，通过将实施例1与比较例1比较，可以看出当将注射用水的温度从70℃升高至80℃时，药液有关物质的量显著增长；通过将实施例3与比较例2比较，可以看出在配液和灌封过程中充入氮气的情况下，药液有关物质的量显著降低。从实施例2可以看出，当保温为0.5h时，不能消除析晶现象。
上述实施例仅例示性的说明了本发明，而非用于限制本发明。熟知本领域的技术人员应当理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，对本发明实施例所作的任何更改和变化均落在本发明的范围内。
1.一种用于制备盐酸胺碘酮注射液的方法，所述方法包括：
称量步骤：称量处方量的聚山梨醇酯、盐酸胺碘酮、苯甲醇和注射用水；
配液步骤：在将部分注射用水控制在60-75℃范围内的温度并且充入氮气的同时，加入聚山梨醇酯以得到聚山梨醇酯溶液并将盐酸胺碘酮加入到聚山梨醇酯溶液中以得到盐酸胺碘酮溶液，然后将盐酸胺碘酮溶液冷却至室温并且加入苯甲醇，并且补足剩余部分的注射用水以得到药液；
过滤步骤：将所述药液进行除菌过滤；和
灌封步骤：在充入氮气的同时将过滤后的药液灌封到容器中，
其中所述方法不采用灭菌步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法在灌封步骤之后还包括在70-75℃保温1小时以上的步骤。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述部分注射用水占注射用水总量的60-80体积％。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，每3ml注射液含有150mg盐酸胺碘酮、60mg苯甲醇和300mg聚山梨醇。
技术总结