本发明属于药物制剂
技术领域：
，具体涉及一种熊去氧胆酸制剂组合物的制备方法。
背景技术：
：熊去氧胆酸化学名称为3α，7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，为有机化合物，无臭，味苦。医学上用于增加胆汁酸分泌，并使胆汁成分改变，降低胆汁中胆固醇及胆固醇脂，有利于胆结石中的胆固醇逐渐溶解。主要用于治疗胆结石、胆汁淤积性肝病、脂肪肝、各型肝炎、中毒性肝障碍、胆囊炎、胆道炎和胆汁性消化不良、胆汁返流性胃炎、眼部疾病等。熊去氧胆酸的结构式如下：药理作用如下：1.增加胆汁酸的分泌，导致胆汁酸成分的变化，使其在胆汁中含量增加，有利胆作用。患者服用后胆汁酸分泌均值由每小时1.8mmol增至2.24mmol，长期服用可增加udca在胆汁中的含量，不增加胆酸的含量。2.能抑制肝脏胆固醇的合成，显著降低胆汁中胆固醇及胆固醇酯的量和胆固醇的饱和指数，从而有利于结石中胆固醇逐渐溶解。此外，udca还能促进液态胆固醇晶体复合物形成，后者可加速胆固醇从胆囊向肠道排泄清除。3.松弛奥迪(oddi)括约肌，有利胆作用。4.减少肝脏脂肪，增加肝脏过氧化化氢酶的活性，促进肝糖原的蓄积，提高肝脏抗毒、解毒能力。5.可降低肝脏和血清中三酰甘油的浓度。6.抑制消化酶、消化液的分泌。7.国外研究亦表明熊去氧胆胆胆酸在慢性肝脏疾病中具有免疫调节作用，能明显降低肝细胞hlai类抗原的表达，降低活化t细胞的数目。熊去氧胆酸在体内溶解胆固醇结石的效果优于鹅去氧胆胆胆酸(cdca)。药代动力学：熊去氧胆酸呈弱碱性，口服后通过被动扩散而迅速吸收，吸收的最有效部位是中等碱性环境的回肠。生物利用度为90％，总蛋白结合率为70％。熊去氧胆酸通过肝脏时被摄取5％-60％，明显低于鹅去氧胆胆胆酸，仅少量药物进入体循环，血药浓度很低。口服后1h和3h分别出现两个血药浓度峰值。用于溶解胆石时，口服后3-6个月起效。熊去氧胆酸的治疗作用不取决于血药浓度而与胆汁中的药物浓度有关。半衰期为3.5-5.8天。熊去氧胆酸在肝脏与甘氨酸或牛磺酸迅速结合，从胆汁排入小肠，参加肝肠循环。小肠内结合的熊去氧胆胆胆酸一部分水解回复为游离型，另一部分在细菌作用下转变为石胆酸(lithocholicacid)，后者进而被硫酸化，从而降低其潜在的肝脏毒性。熊去氧胆酸主要随粪便排出，少量经肾排泄。熊去氧胆酸是否经人乳汁排泄尚不清楚。由于口服后仅少量经肾排泄。熊去氧胆酸是否经人乳汁排泄尚不清楚。由于口服后仅少量熊去氧胆胆胆酸出现在血清中，所以如果乳汁中有的话，其量也非常少。适应症：1.适用于胆囊功能正常、透光、直径10-15mm的非钙化结石。2.预防胆结石形成：需长期用易形成胆固醇结石的药物(如雌激素、氯贝丁酯及其衍生物、考来烯胺)的患者、长期进食高胆固醇饮食者、或有易感遗传因素者，均可服用熊去氧胆酸预防胆结石形成。3.治疗胆囊炎、胆管炎、胆汁性消化不良、黄疸等。4.治疗回肠切除术后脂肪泻、高三酰甘油血症、肝大、慢性肝炎，亦可用于胆汁反流性胃炎。5.还用于原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎。熊去氧胆酸国内剂型中以片剂50mg规格为主，在售的进口制剂中有胶囊剂250mg和软胶囊100mg两种剂型。国内则主要以片剂为主，有关物质与原研制剂相比差距较大，不良反应多，适用范围小。而且，片剂和胶囊剂对于部分吞咽困难的患者而言，服用难度大。因此开发一种顺应性更强的剂型，显得格外重要。口服干混悬剂是市面上比较常见的剂型，但在实际生产过程中，由于熊去氧胆酸粘度大、不易粉碎，采用传统工艺微粉化后与其它辅料混合时一方面难以混匀，药物生物利用度差；另一方面药品含量均匀度较差，无法满足药品质量审批的要求。技术实现要素：为解决现有技术存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种熊去氧胆酸制剂组合物的制备方法。该方法一方面可以解决制剂含量均匀性的问题，另一方面提高了原料药物的生物利用度。为了实现上述发明目的，本发明提供了如下技术方案：一种熊去氧胆酸制剂组合物的制备方法，其包括以下步骤：将原料熊去氧胆酸与助流剂混合后进入气流粉碎机中粉碎，得到微粉化的熊去氧胆酸-助流剂微粉；再将该熊去氧胆酸-助流剂微粉与药学上可接受的辅料转入双运动混合台式机中混合至均匀。在本发明的一个实施方式中，所述助流剂为乳糖、甘露醇和无水磷酸氢钙中的一种或多种。优选为乳糖，例如一水乳糖。在本发明的一个实施方式中，所述助流剂与熊去氧胆酸的质量比为1:39-1:9。在本发明的一个实施方式中，在所述气流粉碎机中，送料装置采用双螺杆进料，进料速度为15-25rpm，粉碎压力为0.6-0.8mpa。在本发明的一个实施方式中，在所述双运动混合台式机中料筒转速为10-15rpm，叶片转速为25-35rpm。在本发明的一个实施方式中，在所述双运动混合台式机中混合时间为3-8分钟。在本发明的一个实施方式中，所述药学上可接受的辅料包括选自如下种类的一种或多种：增稠剂、矫味剂、稀释剂、助悬剂。优选地，所述增稠剂为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、乙基纤维素和羟丙甲纤维素中的一种或多种。优选地，所述矫味剂为三氯蔗糖、甜蜜素、糖精钠、草莓香精、柠檬香精和香蕉香精中的一种或多种。优选地，所述稀释剂为蔗糖、甘露醇和木糖醇中的一种或多种。优选地，所述助悬剂为果胶、黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠中的一种或多种。在本发明的一个实施方式中，所述制剂组合物包括如下重量份的各组分：熊去氧胆酸200-250份，助流剂6-25份，稀释剂1600-2000份，矫味剂10-30份，增稠剂5-15份，助悬剂1-10份。在本发明的一个实施方式中，所述制剂组合物包括如下组分：优选地，所述制剂为口服干混悬剂。本发明提供一种熊去氧胆酸口服干混悬剂的制备方法，其包括以下步骤：将原料熊去氧胆酸与助流剂混合后进入气流粉碎机中粉碎，得到微粉化的熊去氧胆酸-助流剂微粉；再将该熊去氧胆酸-助流剂微粉与药学上可接受的辅料转入双运动混合台式机中混合至均匀，灌装，得熊去氧胆酸干混悬剂。与现有技术相比，本发明的有益效果是：1、本发明提供的制剂组合物的制备方法，首先通过将流动性好的辅料与原料一起混合，增加原料流动性的同时，也给原料气流粉碎中的给料速度增加了更高的稳定性，在粉碎压力稳定的前提下，易制得粒径分布更稳定的物料。2、微粉化的原料与常规粒径的原料相比，具有更大的比表面积，利于原料的吸收，制剂在体内释放过程中，粒径越细，血药浓度达到峰值的时间越短，肝脏首过效应越低，药物在体内的生物利用度越高。3、原料生物利用度提高后，单位剂量中的原料量也可以适量降低，提高了原料利用率，降低了生产成本，更符合绿色环保的要求。4、本发明还提供了一种熊去氧胆酸口服干混悬剂的制备方法，该方法有效地解决了因原料粉碎过细导致的无法与其它辅料混合的问题，制得的口服干混悬剂具有药物含量均匀性好、生物利用度高的效果。5、相比现有制剂，本发明提供的制备方法制得的混悬剂物料均匀性得以改善，单位剂量中主药的含量均匀度提高，在保证治疗窗不变的前提下，提高了患者的用药安全。6、实验结果表明，本发明提供的干混悬剂药物含量均一性好，药品累计溶出度可达95％，基本与原研药剂一致。附图说明图1ph6.8磷酸盐介质中累积溶出曲线图具体实施方式为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。下述实施例中，若无特殊说明，所用的操作方法均为常规操作方法，所用设备均为常规设备。实施例1-3实施例1-3的配方组成如表1所示：表1注：实验过程中按照6000袋/批进行制备。实施例1-3均按照以下方法制备：(1)将熊去氧胆酸和乳糖按照以上比例进行混合，混匀后将以上混粉加入气流粉碎机加料斗，通过双螺杆加料器将混合物加入粉碎腔，分别设定加料频率和气流粉碎压力，具体参数如下表所示，进行物料的连续粉碎。加料器频率(hz)粉碎压力(mpa)实施例1160.65实施例2200.7实施例3240.75(2)将步骤(1)制得的原辅料微粉化物料收集起来，首先将占比较少的羧甲基纤维素钠、果胶、三氯蔗糖和水果味香精进行初混，再将原辅料微粉化物料和蔗糖分别加入双运动台式混合机中，设定好料筒转速、叶片转速和混合时间，进行连续混合，混合结束后，分别于料筒不同位置取样，测定样品的含量，再从出料口收集混合物料。不同实施例的混合参数如下表：料筒转速(rpm)叶片转速(rpm)混合时间(min)实施例110258实施例215353实施例312305(3)将步骤(2)制得的混合物按照2.085g(含api237.5mg)分装到干混悬包装袋中，即得熊去氧胆酸干混悬剂成品。为进一步考察制备过程中混合及粉碎工艺参数对制剂性能的影响，设置如下实施例4-7。实施例4一种熊去氧胆酸口服干混悬剂的制备方法，其与实施例1的区别在于，步骤(1)中加料器频率为24hz。实施例5一种熊去氧胆酸口服干混悬剂的制备方法，其与实施例1的区别在于，步骤(1)中粉碎压力为0.75mpa。实施例6一种熊去氧胆酸口服干混悬剂的制备方法，其与实施例1的区别在于，步骤(2)中混合时间为3min。实施例7一种熊去氧胆酸口服干混悬剂的制备方法，其与实施例1的区别在于，配方中助流剂为甘露醇。对比例1对比例1的组成如表2所示:表2.注：实验过程中按照6000袋/批进行制备。对比例1按照以下方法制备：(1)将熊去氧胆酸和乳糖按照以上比例进行适量混合，混匀后将以上混粉加入气流粉碎机加料斗，通过双螺杆加料器将混合物料加入粉碎腔，分别设定加料频率为15hz和气流粉碎压力为0.65mpa，进行物料的连续粉碎。(2)将步骤(1)制得的原辅料微粉化物料收集起来，首先将占比较少的羧甲基纤维素钠、果胶、三氯蔗糖和水果味香精进行初混，再将蔗糖、原辅料微粉化物料和蔗糖分别加入自动提升料斗混合机中，设定混合转速为10hz，混合时间为30分钟和60分钟，中途分别于料筒不同位置取样，测定样品的含量。(3)将步骤(2)制得的混合物按照2.085g(含api237.5mg)分装到干混悬包装袋中，即得熊去氧胆酸干混悬剂成品。对比例2对比例2的组成如表3所示:表3.1袋/mg对比例2熊去氧胆酸(d90≤35um)237.5一水乳糖12.5羧甲基纤维素钠(aqualon7mfph)10果胶5三氯蔗糖5樱桃香精15蔗糖(粉碎过60目)1800对比例2按照如下方法进行制备：(1)将熊去氧胆酸原料直接加入常规气流粉碎机，通过震动给料器进行饲料，设定进料频率为30hz，气流粉碎气压为0.7mpa，进行连续粉碎。(2)将占比较少的羧甲基纤维素钠、果胶、三氯蔗糖和水果味香精进行初混，再与乳糖进行混合，混匀后将乳糖混合物、微粉化原料、蔗糖加入双运动混合台式机中，设定料筒转速为15rpm、叶片转速为35rpm和混合时间为3分钟，进行连续混合，混合结束后，分别于料筒不同位置取样，测定样品的含量，再从出料口收集混合物料。(3)将制得的混合物按照2.085g(含api237.5mg)分装到干混悬包装袋中，即得熊去氧胆酸干混悬剂成品。实验仪器和设备我们通过对实施例1-7，对比例1-2中不同粉碎参数的粒径分布进行测定，评估该粉碎工艺对于原料混合物粒径分布的影响，综合评价该粉碎工艺的可行性。同时我们对实施例1-7，对比例1-2中不同位置的物料测定含量，比较不同混合工艺的均匀性优势，同时借助成品的含量均匀度的测定结果来佐证不同工艺的优劣性。最后我们通过测定ph6.8磷酸盐介质中的溶出行为，来模仿体内的释放行为，并与参比制剂进行比较，筛选优质处方和工艺。检测结果微粉化物料的粒径分布测定：样品测定：先进行背景测量，测定完后进行样品的测定，保证遮光度达到预设的范围，进行样品测定，并记录粒度分布的数据。样品测定前，用喷雾干燥乳糖进行管路冲洗，保证管路内没有其他物料残留干扰样品测定，并确保气源压力参数稳定和准确。测量参数样品托盘：通用托盘通用托盘进样切口宽度：8mm背景测量时间：10s样品测量时间：10s遮光率：2％-8％分散气压：1.1bar注：仪器型号：mastersizer2000，进样器：scirocco2000(a)粉末粒径分布测定结果如表4所示：表4.注：样1-样3分别为整批粉碎物料中，不同位置取样的样品。由表4粒径测定结果可以看出，混合物料在合适的进料方式和速度以及合适的粉碎压力条件下，能够制得粒径分布均匀的原辅料混合物，且在不同位置测定的粒径分布的差异较小，而对比例2中的原料未和流动性好的辅料一起进料而是采用直接进料的方式，且选择震动给料装置加料，测定的原料粒径分布明显不够均匀，且不同位置的原料粒径差异较明显，因此足以证明现有的粉碎工艺和对应的参数能够粉碎得到符合粒径分布要求的物料。含量及含量均匀度测定(照高效液相色谱法测定)色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.001mol/l磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节ph值至2.0)-乙腈(50:50)为流动相；检测波长为210nm。称取熊去氧胆酸对照品适量配成含主成分2.5mg/ml的溶液，取20μl进入液相色谱仪。含量测定法取本品10袋量，研细，精密称取适量(约相当于250mg熊去氧胆酸)，置100ml容量瓶，加甲醇25ml，超声处理2分钟，使主成分溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20微升进入液相色谱仪，按照外标法以峰面积计算，即得。含量均匀度测定法取本品10袋，将每袋分别全部倒入100ml容量瓶中，剩余操作完全参照含量测定法进行，计算该批次的含量均匀度。表5含量测定结果统计表表6含量均匀度统计表实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7对比例1对比例2样1100.299.499.3100.198.798.799.699.897.9样2102.499.098.1100.099.999.597.596.2103.8样399.699.397.8100.498.0102.596.5101.097.3样497.599.899.898.7101.4103.5102.593.197.5样598.298.7100.899.6100.599.5103.199.795.9样6100.6100.1101.7101.997.999.5100.1108.5102.6样799.598.3100.3100.8100.9101.1100.089.8100.3样899.4101.397.698.8102.4101.699.898.496.4样9101.399.6100.4102.1100.298.5100.2110.297.5样10102.598.497.997.598.598.599.698.895.8均值x100.199.499.4100.099.8100.399.999.698.5a0.120.610.630.010.170.300.100.451.50s1.640.891.451.421.541.771.966.202.79a 2.2s3.72.63.83.13.64.24.414.17.6从表5和表6可以很明显的看出，实施例1-7采用双运动混合机进行短时间的多维混合，不同取样点的含量测定结果差异非常小，成品的含量均匀度结果非常理想。而对比例2同样采用了双运动混合机进行混合，但由于原料微粉化采用直接进料的方式粉碎，因此均匀性与实施例相比略差。而对比例1混合30分钟的含量很不均匀，混合60分钟时的混合均匀性比30分钟略好，但是与实施例中各样品的均匀度相差很远；在成品含量均匀度的结果中，对比例1的含量均匀度也较差，与实施例和对比例2的结果差距明显。由以上结论可以看出，选用双运动混合台式机在较短时间和较低能耗的条件下就能够实现物料性状悬殊物料的均匀混合，降低了生产成本，提高了产品质量和用药安全。溶出曲线测定：分别取实施例1-7、对比例1-2制备的片剂，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以ph6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5、10、15、30、45分钟取样测定溶出结果。实施例1-7，对比例1-2，及原研制剂(商品名：优思弗)累积溶出数据结果如表7所示，累积溶出曲线如图1所示：表7累计溶出试验结果统计表由该实验测试结果可以看出，本发明各实施例提供的干混悬剂药品累计溶出度可达95％，溶出行为基本与原研制剂一致。而对比例1中溶出速率虽然与原研制剂和实施例基本一致，但是不同时间点的溶出度rsd较大。而对比例2中的溶出速率比实施例和原研制剂略低，不同时间点的rsd略大于实施例。最后应说明的是：以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页1 2 3
技术特征：1.一种熊去氧胆酸制剂组合物的制备方法，其包括以下步骤：
将原料熊去氧胆酸与助流剂混合后进入气流粉碎机中粉碎，得微粉化的熊去氧胆酸-助流剂微粉；再将该熊去氧胆酸-助流剂微粉与药学上可接受的辅料转入双运动混合台式机中混合至均匀。
2.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸制剂组合物的制备方法，所述助流剂为乳糖、甘露醇和无水磷酸氢钙中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸制剂组合物的制备方法，所述助流剂与熊去氧胆酸的质量比为1:39-1:9。
4.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸制剂组合物的制备方法，在所述气流粉碎机中，送料装置采用双螺杆进料，加料器频率为15-25rpm，粉碎压力为0.6-0.8mpa。
5.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸制剂组合物的制备方法，在所述双运动混合台式机中料筒转速为10-15rpm，叶片转速为25-35rpm。
6.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸制剂组合物的制备方法，在所述双运动混合台式机中混合时间为3-8分钟。
7.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸制剂组合物的制备方法，所述药学上可接受的辅料包括选自如下种类的一种或多种：增稠剂、矫味剂、稀释剂、助悬剂。
8.根据权利要求7所述的熊去氧胆酸制剂组合物的制备方法，所述制剂组合物包括如下重量份的各组分：
熊去氧胆酸200-250份，助流剂6-25份，稀释剂1600-2000份，矫味剂10-30份，增稠剂5-15份，助悬剂1-10份。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的熊去氧胆酸制剂组合物的制备方法，所述制剂为口服干混悬剂。
技术总结本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种熊去氧胆酸制剂组合物的制备方法。该方法包括以下步骤：将原料熊去氧胆酸与助流剂混合后进入气流粉碎机中粉碎，得到微粉化的熊去氧胆酸‑助流剂微粉；再将该熊去氧胆酸‑助流剂微粉与药学上可接受的辅料转入双运动混合台式机中混合至均匀。本发明提供的制备方法有效地解决了微粉化物料与其他物料不易混合均匀的问题，制得的口服干混悬剂具有药物含量均匀性好、生物利用度高的效果。
技术研发人员：杨勇;赵颖
受保护的技术使用者：上海普康药业有限公司
技术研发日：2020.12.02
技术公布日：2021.03.12
