本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种肾素那敏制剂及其制备方法。
背景技术：
感冒是常见的疾病，目前临床上对于感冒的治疗仍以对症治疗为主。由于感冒时产生多种症状，使用复方制剂可以同时针对多种感冒症状，具有全面控制的优势。目前常见的抗感冒药的成分主要包括马来酸氯苯那敏/马来酸溴苯那敏和去氧肾上腺素。马来酸氯苯那敏、马来酸溴苯那敏为抗组胺药，能减轻流涕、鼻塞、打喷嚏等症状。去氧肾上腺素是一种强效α受体激动剂，具有选择性的收缩血管作用，能缓解鼻咽部粘膜充血、肿胀，减轻鼻塞、流涕等症状，具有安全、高效、副作用小、不含管制成分等优点，已逐渐替代麻黄碱类药物，成为主流的抗感冒药成分。
然而，盐酸去氧肾上腺素易与马来酸氯苯那敏、马来酸溴苯那敏中的马来酸发生化学反应，主要是盐酸去氧肾上腺素的仲胺基与马来酸氯苯那敏或马来酸溴苯那敏的马来酸根发生加成反应，生成加成反应杂质，并使盐酸去氧肾上腺素含量显著下降。反应在同时存在高温高湿时极易进行，给临床用药的安全性、有效性带来较大风险。如美国上市的
为克服复方制剂中，盐酸去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏、马来酸溴苯那敏的相容性问题，目前出现了一些相关的研究成果：
如公开的一种稳定去氧肾上腺素的方法，通过将去氧肾上腺素混入含酸的药物层积溶液中，并调节ph值至4.5-6.0，可以提高固体制剂中去氧肾上腺素的稳定性。
再如公开的一种改善复方布洛芬制剂稳定性的组合物及其制备方法，通过将布洛芬、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏与适量的辅料制成熔融物，改善盐酸去氧肾上腺素的稳定性。
又如公开的一种复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂，通过将对乙酰氨基酚、无水咖啡因、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏、维生素b1制成脂质体，提高组合物的稳定性。
目前上述技术虽然一定程度可以减少盐酸去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏或马来酸溴苯那敏的相互接触，有些可以改善盐酸去氧肾上腺素的稳定性，但是均无法彻底隔绝复方制剂中盐酸去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏、马来酸溴苯那敏的相互接触，因此无法彻底阻止活性药物成分(activepharmaceuticalingredient,api)之间的相互反应，在临床应用上仍然存在安全性、有效性风险。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种肾素那敏制剂及其制备方法，旨在解决现有复方制剂中，去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏或马来酸溴苯那敏发生加成反应生成杂质的技术问题。
为了实现上述发明目的，本发明一方面，提供了一种肾素那敏制剂，其包括第一包衣和第二包衣形成的混合物，所述第一包衣由第一包芯及包覆在所述第一包芯表面的第一包衣膜组成，所述第二包衣由第二包芯及包覆在所述第二包芯表面的第二包衣膜组成；其中，所述第一包芯为去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐与第一药物活性剂和/或第一辅料的混合物，所述第二包芯为马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏与第二药物活性剂和/或第二辅料的混合物。
本发明提供的肾素那敏制剂中包括第一包衣和第二包衣，且第一包衣的第一包芯为去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐与第一药物活性剂和/或第一辅料的混合物，第二包衣的第二包芯为马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏与第二药物活性剂和/或第二辅料的混合物，第一包芯和第二包芯互不接触，从而实现去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏的彻底隔绝，阻止去氧肾上腺素上的仲胺基与马来酸根发生反应，使所得肾素那敏制剂具有更高的产品稳定性，提升其在临床用药的安全性和有效性。此外，本发明提供的肾素那敏制剂的第一包芯和第二包芯还添加有药物活性剂和/或辅料，从而使所得制剂具有应对多种感冒症状、药物有效成分释放速度快、稳定性更高等多种优势。本发明提供的肾素那敏制剂属于快速溶出型制剂，其中的所有有效成分在15分钟内的溶出率均大于85％，在体内可以迅速被吸收，可达到快速控制感冒症状的目的。
本发明另一方面，提供了一种肾素那敏制剂的制备方法，其包括如下步骤：
提供第一包芯、第一包衣材料、第二包芯和第二包衣材料，所述第一包芯为去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐与第一药物活性剂和/或第一辅料的混合物，所述第二包芯为马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏与第二药物活性剂和/或第二辅料的混合物；
以所述第一包衣材料对所述第一包芯进行包衣处理，得到第一包衣；
以所述第二包衣材料对所述第二包芯进行包衣处理，得到第二包衣；
将所述第一包衣和所述第二包衣进行混合处理，得到肾素那敏制剂。
本发明提供的制备方法中，通过将去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐与第一药物活性剂和/或第一辅料的混合物进行包衣处理得到第一包衣，将马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏与第二药物活性剂和/或第二辅料的混合物进行包衣处理得到第二包衣，从而实现去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏的彻底隔绝，阻止去氧肾上腺素上的仲胺基与马来酸根发生反应，使所得肾素那敏制剂具有更高的产品稳定性，提升其在临床用药的安全性和有效性。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和技术效果更加清楚，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。结合本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行；所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
在本发明的描述中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，a和/或b，可以表示：单独存在a，同时存在a和b，单独存在b的情况。其中a，b可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
在本发明的描述中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a,b,或c中的至少一项(个)”，或，“a,b,和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a、b、c、a-b(即a和b)、a-c、b-c、或a-b-c，其中a、b、c分别可以是单个，也可以是多个。
需要理解的是，本发明实施例中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例相关组分的含量按比例放大或缩小均在本发明公开的范围之内。具体地，本发明实施例中所述的重量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的重量单位。
另外，除非上下文另外明确地使用，否则词的单数形式的表达应被理解为包含该词的复数形式。术语“包括”或“具有”旨在指定特征、数量、步骤、操作、元件、部分或者其组合的存在，但不用于排除存在或可能添加一个或多个其它特征、数量、步骤、操作、元件、部分或者其组合。
本发明实施例提供了一种肾素那敏制剂，其包括第一包衣和第二包衣形成的混合物，第一包衣由第一包芯及包覆在第一包芯表面的第一包衣膜组成，第二包衣由第二包芯及包覆在第二包芯表面的第二包衣膜组成；其中，第一包芯为去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐与第一药物活性剂和/或第一辅料的混合物，第二包芯为马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏与第二药物活性剂和/或第二辅料的混合物。
本发明实施例提供的肾素那敏制剂中包括第一包衣和第二包衣，且第一包衣的第一包芯为去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐与第一药物活性剂和/或第一辅料的混合物，第二包衣的第二包芯为马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏与第二药物活性剂和/或第二辅料的混合物，第一包芯和第二包芯互不接触，从而实现去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏的彻底隔绝，阻止去氧肾上腺素上的仲胺基与马来酸根发生反应，使所得肾素那敏制剂具有更高的产品稳定性，提升其在临床用药的安全性和有效性。此外，本发明实施例提供的肾素那敏制剂的第一包芯和第二包芯还添加有药物活性剂和/或辅料，从而使所得制剂具有应对多种感冒症状、药物有效成分释放速度快、稳定性更高等多种优势。本发明实施例提供的肾素那敏制剂属于快速溶出型制剂，其中的所有有效成分在15分钟内的溶出率均大于85％，在体内可以迅速被吸收，可达到快速控制感冒症状的目的。
在一些实施例中，第一包芯和/或第二包芯为微片。微片兼具普通片剂和微丸的优点，又具有其独特的优势：直径小、表面光滑美观、剂量重现性好、分散均匀、孔隙率低、利于吞咽等；且微片既可以直接使用，又可以填充进体积较小的胶囊中，从而提高患者服药的顺应性。更重要的是，当第一包芯和/或第二包芯为微片时，由于微片的直径较小，在后续包衣处理过程中，既可以采用流化床进行包衣，也可以采用高效微孔包衣机进行包衣，可以避免微丸包衣或粉末包衣容易产生的粘连问题，有利于高效、连续化、规模化生产。
在一些实施例中，当第一包芯和/或第二包芯为微片时，微片的直径为1mm-2mm。具体地，典型而非限制性的微片直径为1mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm、2mm。该尺寸的微片，既不会由于粒径较小而在包衣时容易产生粘连，又解决了吞咽困难患者的服用依从性问题，特别适合于儿童及老年人群。既可单独吞服，也可根据不同需要灌装至胶囊。
在一些实施例中，作为第一包芯中的重要组分，去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的重量占肾素那敏制剂重量的0.5％-4％。在一些具体实施例中，去氧肾上腺素药学上可接受的盐为盐酸去氧肾上腺素。
第一包芯中，除了加入去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐作为收缩血管药之外，还加入了第一药物活性剂和/或第一辅料。在一些实施例中，第一药物活性剂包括但不限于解热镇痛药、中枢兴奋药、祛痰药中的至少一种，以使所得药物制剂可以同时针对多种感冒症状，起到全面控制的效果。在一些具体实施例中，解热镇痛药为对乙酰氨基酚；中枢兴奋药为咖啡因；祛痰药为盐酸溴己新。第一辅料包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂中的至少一种，以提升所得肾素那敏制剂的稳定性，或可达到增溶、助溶、缓控释等效果，对药品的质量和安全性能起到提升作用。在一些具体实施例中，填充剂选自微晶纤维素、玉米淀粉中的至少一种；粘合剂选自预胶化淀粉、聚维酮中的至少一种；崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠中的至少一种；助流剂为胶态二氧化硅；润滑剂为硬脂酸镁。
第一包衣由第一包芯及包覆在第一包芯表面的第一包衣膜组成。在一些实施例中，第一包衣膜的重量占第一包芯重量的2％-5％。若第一包衣膜的重量在第一包芯的重量的占比过低，即包衣增重过低，则无法彻底隔绝药物活性成分之间的相互接触；若包衣增重过高，则容易导致生产时间延长的问题。
在一些实施例中，形成第一包衣膜的材料选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素中的至少一种。当然，应当理解的是，为提高生产效率，可以采用以聚乙烯醇为成膜材料的全配方薄膜包衣系统，如欧巴代ii(opadryii)、opadryamb、opadryambii，该全配方薄膜包衣系统可以同时加入增塑剂、色素等辅料，方便使用。也可以采用以羟丙甲纤维素为成膜材料的全配方薄膜包衣系统，如欧巴代(opadry)，该全配方薄膜包衣系统可以同时加入增塑剂、色素等辅料，方便使用。
在一些实施例中，作为第二包芯中的重要组分，马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏的重量占肾素那敏制剂重量的0.5％-4％。
第二包芯中，除了加入马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏作为抗组胺药之外，还加入了第二药物活性剂和/或第二辅料。在一些实施例中，第二药物活性剂包括但不限于解热镇痛药、中枢兴奋药、祛痰药中的至少一种，以使所得药物制剂可以同时针对多种感冒症状，起到全面控制的效果。在一些具体实施例中，解热镇痛药为对乙酰氨基酚；中枢兴奋药为咖啡因；祛痰药为盐酸溴己新。第二辅料包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂中的至少一种，以提升所得肾素那敏制剂的稳定性，或可达到增溶、助溶、缓控释等效果，对药品的质量和安全性能起到提升作用。在一些具体实施例中，填充剂选自微晶纤维素、玉米淀粉中的至少一种；粘合剂选自预胶化淀粉、聚维酮中的至少一种；崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠中的至少一种；助流剂为胶态二氧化硅；润滑剂为硬脂酸镁。
第二包衣由第二包芯及包覆在第二包芯表面的第二包衣膜组成。在一些实施例中，第二包衣膜的重量占第二包芯重量的2％-5％。若第二包衣膜的重量在第二包芯的重量的占比过低，即包衣增重过低，则无法彻底隔绝药物活性成分之间的相互接触；若包衣增重过高，则容易导致生产时间延长的问题。
本发明实施例中，第一药物活性剂和第二药物活性剂的具体选择、含量可以相同也可以不同；第一辅料和第二辅料的具体选择、含量可以相同也可以不同。
在一些实施例中，形成第二包衣膜的材料选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素中的至少一种。当然，应当理解的是，为提高生产效率，可以采用以聚乙烯醇为成膜材料的全配方薄膜包衣系统，如欧巴代ii(opadryii)、opadryamb、opadryambii，该全配方薄膜包衣系统可以同时加入增塑剂、色素等辅料，方便使用。也可以采用以羟丙甲纤维素为成膜材料的全配方薄膜包衣系统，如欧巴代(opadry)，该全配方薄膜包衣系统可以同时加入增塑剂、色素等辅料，方便使用。
在一些实施例中，第一包衣和第二包衣中，解热镇痛药的总重量占肾素那敏制剂重量的60％-80％。
在一些实施例中，第一包衣和第二包衣中，中枢兴奋药的总重量占肾素那敏制剂重量的3％-10％。
在一些实施例中，第一包衣和第二包衣中，祛痰药的总重量占肾素那敏制剂重量的1％-4％。
在一些实施例中，第一包衣和第二包衣中，填充剂的总重量占肾素那敏制剂重量的5-10％。
在一些实施例中，第一包衣和第二包衣中，粘合剂的总重量占肾素那敏制剂重量的5-10％。
在一些实施例中，第一包衣和第二包衣中，崩解剂的总重量占肾素那敏制剂重量的2％-5％。
在一些实施例中，第一包衣和第二包衣中，助流剂的总重量占肾素那敏制剂重量的0.5％-1.5％。
在一些实施例中，第一包衣和第二包衣中，润滑剂的总重量占肾素那敏制剂重量的0.5％-1.5％。
在一优选实施例中，将盐酸去氧肾上腺素、对乙酰氨基酚、咖啡因、盐酸溴己新、预胶化淀粉、聚维酮、玉米淀粉、交联聚维酮、微晶纤维素加至流化床中，流化混合，然后启动制粒。制粒完成后，转至整粒机整粒，然后与交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁于混合缸中混合，于旋转压片机将混合物压成直径为1mm的微片，采用opadry将微片于高效微孔包衣中包衣。另一方面，将马来酸溴苯那敏、对乙酰氨基酚、咖啡因、盐酸溴己新、预胶化淀粉、聚维酮、玉米淀粉、交联聚维酮、微晶纤维素加至流化床中，流化混合，然后启动制粒。制粒完成后，转至整粒机整粒，然后与交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁于混合缸中混合，于旋转压片机将混合物压制成直径为1mm的微片，采用opadry将微片于高效微孔包衣中包衣。最后将两种微片通过全自动胶囊充填机充填进明胶空心胶囊中。当然，应当理解的是，原辅料在制粒、混合过程之前都需要过筛处理。由于微片直径较小，介于微丸与普通片剂之间，因此既可以避免微丸或粉末包衣容易产生的粘连问题，又可以提高患者服药的顺应性。
本发明实施例提供的肾素那敏制剂适合制成多种剂型，优选制成胶囊剂，具有稳定性好、安全性高、患者服药顺应性好的优点。
本发明实施例提供的肾素那敏制剂可以通过以下制备方法制备得到。
本发明实施例提供了一种肾素那敏制剂的制备方法，其包括如下步骤：
s1、提供第一包芯、第一包衣材料、第二包芯和第二包衣材料，第一包芯为去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐与第一药物活性剂和/或第一辅料的混合物，第二包芯为马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏与第二药物活性剂和/或第二辅料的混合物；
s2、以第一包衣材料对第一包芯进行包衣处理，得到第一包衣；
s3、以第二包衣材料对第二包芯进行包衣处理，得到第二包衣；
s4、将第一包衣和第二包衣进行混合处理，得到肾素那敏制剂。
本发明实施例提供的制备方法中，通过将去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐与第一药物活性剂和/或第一辅料的混合物进行包衣处理得到第一包衣，将马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏与第二药物活性剂和/或第二辅料的混合物进行包衣处理得到第二包衣，从而实现去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏的彻底隔绝，阻止去氧肾上腺素上的仲胺基与马来酸根发生反应，使所得肾素那敏制剂具有更高的产品稳定性，提升其在临床用药的安全性和有效性。
需要说明的是，尽管s2和s3以特定的顺序描述了第一包衣和第二包衣的制备过程，但这并不表示对第一包衣和第二包衣制备顺序的限制，根据实际制备的需要，s2和s3所描述的步骤可以任意先后或同时进行。
具体地，s1中，第一包芯、第二包芯中各组分的具体选择、重量等均如前文所述，此处不再赘述。第一包衣材料是包覆在第一包芯表面形成第一包衣膜的材料，在一些实施例中，第一包衣材料选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素中的至少一种。第二包衣材料是包覆在第二包芯表面形成第二包衣膜的材料，在一些实施例中，第二包衣材料选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素中的至少一种。
可以理解的是，第一包芯中的第一辅料、第二包芯中的第二辅料在使用之前均优选进行过筛处理，以提升其与第一包芯、第二包芯中其它组分的混合均匀性，有利于提升所得肾素那敏制剂的稳定性和溶出率。
s2中，通过第一包衣材料对第一包芯进行包衣处理，以得到第一包衣。在一些实施例中，第一包芯为微片，其制备方法为制粒压片法，具体包括：先将去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐与第一药物活性剂和/或第一辅料的混合物制成颗粒，然后再进行压制处理，得到微片。
进一步地，当第一包芯中同时添加有第一药物活性剂和第一辅料时，先将去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐与第一药物活性剂和部分第一辅料(填充剂、粘合剂、崩解剂中的至少一种)制成颗粒，然后再与另一部分第一辅料(崩解剂、助流剂、润滑剂中的至少一种)混合后进行压制处理。其中，制成颗粒的方法为本领域的常规方法，包括但不限于喷雾制粒、挤压过筛制粒、高速搅拌制粒、流化床制粒等。在一些具体实施例中，当采用喷雾制粒时，进风温度为50℃-60℃，雾化压力为1.0bar-3.0bar，进风量为100m3/h-100m3/h，喷雾速度为0.1kg/min-0.3kg/min；压制处理是采用直径为1mm的圆形冲模，以主压10kn-40kn、预压1kn-10kn、压片速度为20rpm-60rpm的条件进行压制，所得微片的直径为1mm-2mm。
进一步地，当第一包芯为微片时，由于微片的直径较小，因此包衣处理时，既可以采用流化床进行包衣，也可以采用高效微孔包衣机进行包衣。
s3中，通过第二包衣材料对第二包芯进行包衣处理，以得到第二包衣。在一些实施例中，第二包芯为微片，其制备方法为制粒压片法，具体包括：先将马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏与第二药物活性剂和/或第二辅料的混合物制成颗粒，然后再进行压制处理，得到微片。
进一步地，当第二包芯中同时添加有第二药物活性剂和第二辅料时，先将马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏与第二药物活性剂与第二药物活性剂和部分第二辅料(填充剂、粘合剂、崩解剂中的至少一种)制成颗粒，然后再与另一部分第二辅料(崩解剂、助流剂、润滑剂中的至少一种)混合后进行压制处理。其中，制成颗粒的方法为本领域的常规方法，包括但不限于喷雾制粒、挤压过筛制粒、高速搅拌制粒、流化床制粒等。在一些具体实施例中，当采用喷雾制粒时，进风温度为50℃-60℃，雾化压力为1.0bar-3.0bar，进风量为100m3/h-100m3/h，喷雾速度为0.1kg/min-0.3kg/min；压制处理是采用直径为1mm的圆形冲模，以主压10kn-40kn、预压1kn-10kn、压片速度为20rpm-60rpm的条件进行压制，所得微片的直径为1mm-2mm。
进一步地，当第二包芯为微片时，由于微片的直径较小，因此包衣处理时，既可以采用流化床进行包衣，也可以采用高效微孔包衣机进行包衣。
s4中，将第一包衣和第二包衣进行混合处理，以得到肾素那敏制剂。本发明实施例制备得到的肾素那敏制剂，还可根据实际需要制成合适的剂型，优选制成胶囊剂。制成相应剂型的方法均为本领域的常规方法。在一些具体实施例中，制成胶囊剂的方法包括：将s4所得肾素那敏制剂充填进空心胶囊中，得到肾素那敏胶囊剂。
为使本发明上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本发明实施例肾素那敏制剂及其制备方法的进步性能显著的体现，以下通过多个实施例来举例说明上述技术方案。
实施例1
本实施例提供了一种肾素那敏制剂(胶囊剂)及其制备方法，步骤如下：
(11)盐酸去氧肾上腺素包衣：
(111)物料预处理：将0.5kg盐酸去氧肾上腺素、14kg对乙酰氨基酚、1.5kg咖啡因、0.4kg盐酸溴己新、1.4kg预胶化淀粉、0.5kg聚维酮、0.7kg玉米淀粉、0.25kg交联聚维酮、0.5kg微晶纤维素分别过40-60目筛；
(112)流化混合：在进风温度为50-60℃，进风量为100-300m3/h条件下，将过筛后的物料吸进流化床中，流化混合5分钟，得到呈流化状态的物料；
(113)喷雾制粒：在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h，喷雾速度为0.1-0.3kg/min条件下，将5kg纯化水均匀喷到步骤(112)所得呈流化状态的物料上，制成湿颗粒；
(114)干燥：在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将湿颗粒干燥，直至水分为0.5-1.5％；
(115)冷却：干燥完成后，在进风温度为20-25℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将干燥颗粒冷却至室温；
(116)整粒：将冷却至室温的颗粒出料、整粒；
(117)混合：将整粒后的颗粒与0.2kg交联羧甲基纤维素钠、0.12kg胶态二氧化硅、0.15kg硬脂酸镁混合均匀，得到物料；
(118)压片：采用直径为1mm的圆形冲模，主压为10-40kn，预压为1-10kn，压片速度为20-60rpm，将步骤(117)所得物料压成直径为1mm的微片；
(119)包衣：采用opadry作为包衣材料，将步骤(118)所得微片于高效微孔包衣机中进行包衣，得到第一包衣。
(12)马来酸溴苯那敏包衣：
(121)物料预处理：将0.5kg马来酸溴苯那敏、14kg对乙酰氨基酚、1.5kg咖啡因、0.4kg盐酸溴己新、1.4kg预胶化淀粉、0.5kg聚维酮、0.7kg玉米淀粉、0.25kg交联聚维酮、0.5kg微晶纤维素分别过40-60目筛；
(122)流化混合：在进风温度为50-60℃，进风量为100-300m3/h条件下，将过筛后的物料吸进流化床中，流化混合5分钟，得到呈流化状态的物料；
(123)喷雾制粒：在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h，喷雾速度为0.1-0.3kg/min条件下，将5kg纯化水均匀喷到步骤(122)所得呈流化状态的物料上，制成湿颗粒；
(124)干燥：制粒完成后，在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将湿颗粒干燥，直至水分为0.5-1.5％；
(125)冷却：干燥完成后，在进风温度为20-25℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将干燥颗粒冷却至室温；
(126)整粒：将冷却至室温的颗粒出料、整粒；
(127)混合：将整粒后的颗粒与0.2kg交联羧甲基纤维素钠、0.12kg胶态二氧化硅、0.15kg硬脂酸镁混合均匀，得到物料；
(128)压片：采用直径为1mm的圆形冲模，主压为10-40kn，预压为1-10kn，压片速度为20-60rpm，将步骤(127)所得物料压成直径为1mm的微片；
(129)包衣：采用opadry作为包衣材料，将步骤(128)所得微片于高效微孔包衣机中进行包衣，得到第二包衣。
(13)采用gkf2600胶囊充填机，将第一包衣和第二包衣充填进空心胶囊中，得到肾素那敏胶囊剂。
所得肾素那敏胶囊剂中，每10万粒肾素那敏胶囊中的组分和含量如下：
实施例2
本实施例提供了一种肾素那敏制剂(胶囊剂)及其制备方法，步骤如下：
(21)盐酸去氧肾上腺素包衣：
(211)物料预处理：将0.5kg盐酸去氧肾上腺素、12.5kg对乙酰氨基酚、1.5kg咖啡因、0.4kg盐酸溴己新、1.25kg预胶化淀粉、0.7kg聚维酮、0.7kg玉米淀粉、0.25kg交联羧甲基纤维素钠、0.5kg微晶纤维素分别过40-60目筛；
(212)流化混合：在进风温度为50-60℃，进风量为100-300m3/h条件下，将过筛后的物料吸进流化床中，流化混合5分钟，得到呈流化状态的物料；
(213)喷雾制粒：在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h，喷雾速度为0.1-0.3kg/min条件下，将4.5kg纯化水均匀喷到步骤(212)所得呈流化状态的物料上，制成湿颗粒；
(214)干燥：制粒完成后，在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将湿颗粒干燥，直至水分为0.5-1.5％；
(215)冷却：干燥完成后，在进风温度为20-25℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将干燥颗粒冷却至室温；
(216)整粒：将冷却至室温的颗粒出料、整粒；
(217)混合：将整粒后的颗粒与0.25kg羧甲淀粉钠、0.15kg胶态二氧化硅、0.15kg硬脂酸镁混合均匀，得到物料；
(218)压片：采用直径为1mm的圆形冲模，主压为10-40kn，预压为1-10kn，压片速度为20-60rpm，将步骤(217)所得物料压成直径为1mm的微片；
(219)包衣：采用opadryii作为包衣材料，将步骤(218)所得微片于高效微孔包衣机中进行包衣，得到第一包衣。
(22)马来酸溴苯那敏包衣：
(221)物料预处理：将0.5kg马来酸溴苯那敏、12.5kg对乙酰氨基酚、1.5kg咖啡因、0.4kg盐酸溴己新、1.25kg预胶化淀粉、0.7kg聚维酮、0.7kg玉米淀粉、0.25kg交联羧甲基纤维素钠、0.5kg微晶纤维素分别过40-60目筛；
(222)流化混合：在进风温度为50-60℃，进风量为100-300m3/h条件下，将过筛后的物料吸进流化床中，流化混合5分钟，得到呈流化状态的物料；
(223)喷雾制粒：在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h，喷雾速度为0.1-0.3kg/min条件下，将4.5kg纯化水均匀喷到步骤(222)所得呈流化状态的物料上，制成湿颗粒；
(224)干燥：制粒完成后，在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将湿颗粒干燥，直至水分为0.5-1.5％；
(225)冷却：干燥完成后，在进风温度为20-25℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将干燥颗粒冷却至室温；
(226)整粒：将冷却至室温的颗粒出料、整粒；
(227)混合：将整粒后的颗粒与0.25kg羧甲淀粉钠、0.15kg胶态二氧化硅、0.15kg硬脂酸镁混合均匀，得到物料；
(228)压片：采用直径为1mm的圆形冲模，主压为10-40kn，预压为1-10kn，压片速度为20-60rpm，将步骤(227)所得物料压成直径为1mm的微片；
(229)包衣：采用opadryii作为包衣材料，将步骤(228)所得微片于高效微孔包衣机中进行包衣，得到第二包衣。
(23)采用gkf2600胶囊充填机，将第一包衣和第二包衣充填进空心胶囊中，即得，得到肾素那敏胶囊剂。
所得肾素那敏胶囊剂中，每10万粒肾素那敏胶囊中的组分和含量如下：
实施例3
本实施例提供了一种肾素那敏制剂(胶囊剂)及其制备方法，步骤如下：
(31)盐酸去氧肾上腺素包衣：
(311)物料预处理：将1.0kg盐酸去氧肾上腺素、10.0kg对乙酰氨基酚、1.0kg预胶化淀粉、0.25kg交联聚维酮、1.0kg微晶纤维素分别过40-60目筛；
(312)流化混合：在进风温度为50-60℃，进风量为100-300m3/h条件下，将过筛后的物料吸进流化床中，流化混合5分钟，得到呈流化状态的物料；
(313)喷雾制粒：在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h，喷雾速度为0.1-0.3kg/min条件下，将3kg纯化水均匀喷到(312)所得呈流化状态的物料上，制成湿颗粒；
(314)干燥：制粒完成后，在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将湿颗粒干燥，直至水分为0.5-1.5％；
(315)冷却：干燥完成后，在进风温度为20-25℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将干燥颗粒冷却至室温；
(316)整粒：将冷却至室温的颗粒出料、整粒；
(317)混合：将整粒后的颗粒与0.25kg交联羧甲基纤维素钠、0.15kg胶态二氧化硅、0.15kg硬脂酸镁混合均匀，得到物料；
(318)压片：采用直径为2mm的圆形冲模，主压为10-40kn，预压为1-10kn，压片速度为20-60rpm，将步骤(317)所得物料压成直径为2mm的微片；
(319)包衣：采用opadry作为包衣材料，将步骤(318)所得微片于流化床中进行包衣，得到第一包衣。
(32)马来酸氯苯那敏包衣：
(321)物料预处理：将0.4kg马来酸氯苯那敏、10.0kg对乙酰氨基酚、1.0kg预胶化淀粉、0.25kg交联聚维酮、1.0kg微晶纤维素分别过40-60目筛；
(322)流化混合：在进风温度为50-60℃，进风量为100-300m3/h条件下，将过筛后的物料吸进流化床中，流化混合5分钟，得到呈流化状态的物料；
(323)喷雾制粒：在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h，喷雾速度为0.1-0.3kg/min条件下，将3kg纯化水均匀喷到(322)所得呈流化状态的物料上，制成湿颗粒；
(324)干燥：制粒完成后，在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将湿颗粒干燥，直至水分为0.5-1.5％；
(325)冷却：干燥完成后，在进风温度为20-25℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将干燥颗粒冷却至室温；
(326)整粒：将冷却至室温的颗粒出料、整粒；
(327)混合：将整粒后的颗粒与0.25kg交联羧甲基纤维素钠、0.15kg胶态二氧化硅、0.15kg硬脂酸镁混合均匀，得到物料；
(328)压片：采用直径为2mm的圆形冲模，主压为10-40kn，预压为1-10kn，压片速度为20-60rpm，将步骤(327)所得物料压成直径为2mm的微片；
(329)包衣：采用opadry作为包衣材料，将步骤(328)所得微片于流化床中进行包衣，得到第二包衣。
(33)采用gkf2600胶囊充填机，将第一包衣和第二包衣充填进空心胶囊中，得到肾素那敏胶囊剂。
所得肾素那敏胶囊剂中，每10万粒肾素那敏胶囊剂中的组分和含量如下：
实施例4
本实施例提供了一种肾素那敏制剂(胶囊剂)及其制备方法，步骤如下：
(41)盐酸去氧肾上腺素包衣：
(411)物料预处理：将0.5kg盐酸去氧肾上腺素、15.0kg对乙酰氨基酚、0.75kg咖啡因、0.4kg盐酸溴己新、1.5kg预胶化淀粉、0.75kg玉米淀粉、0.25kg羧甲淀粉钠、1.0kg微晶纤维素分别过40-60目筛；
(412)流化混合：在进风温度为50-60℃，进风量为100-300m3/h条件下，将过筛后的物料吸进流化床中，流化混合5分钟，得到呈流化状态的物料；
(413)喷雾制粒：在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h，喷雾速度为0.1-0.3kg/min条件下，将5kg纯化水均匀喷到(412)所得呈流化状态的物料上，制成湿颗粒；
(414)干燥：制粒完成后，在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将湿颗粒干燥，直至水分为0.5-1.5％；
(415)冷却：干燥完成后，在进风温度为20-25℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将干燥颗粒冷却至室温；
(416)整粒：将冷却至室温的颗粒出料、整粒；
(417)混合：将整粒后的颗粒与0.5kg羧甲淀粉钠、0.15kg胶态二氧化硅、0.15kg硬脂酸镁混合均匀，得到物料；
(418)压片：采用直径为2mm的圆形冲模，主压为10-40kn，预压为1-10kn，压片速度为20-60rpm，将步骤(417)所得物料压成直径为2mm的微片；
(419)包衣：采用opadryii作为包衣材料，将步骤(418)所得微片于流化床中进行包衣，得到第一包衣。
(42)马来酸氯苯那敏包衣：
(421)物料预处理：将0.5kg马来酸氯苯那敏、15.0kg对乙酰氨基酚、0.75kg咖啡因、0.4kg盐酸溴己新、1.5kg预胶化淀粉、0.75kg玉米淀粉、0.25kg羧甲淀粉钠、1.0kg微晶纤维素分别过40-60目筛；
(422)流化混合：在进风温度为50-60℃，进风量为100-300m3/h条件下，将过筛后的物料吸进流化床中，流化混合5分钟，得到呈流化状态的物料；
(423)喷雾制粒：在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h，喷雾速度为0.1-0.3kg/min条件下，将5kg纯化水均匀喷到步骤(422)所得呈流化状态的物料上，制成湿颗粒；
(424)干燥：制粒完成后，在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将湿颗粒干燥，直至水分为0.5-1.5％；
(425)冷却：干燥完成后，在进风温度为20-25℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将干燥颗粒冷却至室温；
(426)整粒：将冷却至室温的颗粒出料、整粒；
(427)混合：将整粒后的颗粒与0.5kg羧甲淀粉钠、0.15kg胶态二氧化硅、0.15kg硬脂酸镁混合均匀，得到物料；
(428)压片：采用直径为2mm的圆形冲模，主压为10-40kn，预压为1-10kn，压片速度为20-60rpm，将步骤(427)所得物料压成直径为2mm的微片；
(429)包衣：采用opadryii作为包衣材料，将步骤(428)所得微片于流化床中进行包衣，得到第二包衣。
(43)采用gkf2600胶囊充填机，将盐酸去氧肾上腺素微片与马来酸氯苯那敏微片充填进空心胶囊中，得到肾素那敏胶囊剂。
所得肾素那敏胶囊剂中，每10万粒肾素那敏胶囊剂中的组分和含量如下：
对比例1
本对比例提供了一种肾素那敏制剂(胶囊剂)及其制备方法，其制备步骤与实施例4基本相同，不同之处在于未将(418)所得微片进行包衣处理，也未将步骤(428)所得微片进行包衣处理，然后将(418)所得微片和步骤(428)所得微片充填进空心胶囊中，得到肾素那敏胶囊剂。
所得肾素那敏胶囊剂中，每10万粒肾素那敏胶囊剂中的组分和含量如下：
对比例2
本对比例提供了一种肾素那敏双层片及其制备方法，步骤如下：
(51)含盐酸去氧肾上腺素的颗粒制备
(511)物料预处理：将1.0kg盐酸去氧肾上腺素、10kg对乙酰氨基酚、1.0kg预胶化淀粉、0.25kg聚维酮、0.25kg交联羧甲基纤维素钠、1.0kg微晶纤维素分别过40-60目筛。
(512)流化混合：在进风温度为50-60℃，进风量为100-300m3/h条件下，将过筛后的物料吸进流化床中，流化混合5分钟。
(513)喷雾制粒：在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h，喷雾速度为0.1-0.3kg/min条件下，将3kg纯化水均匀喷到步骤(512)呈流化状态的物料上，制成湿颗粒。
(514)干燥：制粒完成后，在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将湿颗粒干燥，直至水分为1.0-1.5％。
(515)冷却：干燥完成后，在进风温度为20-25℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将干燥颗粒冷却至室温。
(516)整粒：将冷却至室温的颗粒出料、整粒。
(517)混合：将整粒后的颗粒与0.25kg羧甲淀粉钠、0.1kg胶态二氧化硅、0.2kg硬脂酸镁混合均匀。
(52)含马来酸氯苯那敏的颗粒制备
(521)物料预处理：将0.4kg马来酸溴苯那敏、10kg对乙酰氨基酚、1.0kg预胶化淀粉、0.25kg聚维酮、0.25kg交联羧甲基纤维素钠、1.0kg微晶纤维素分别过40-60目筛。
(522)流化混合：在进风温度为50-60℃，进风量为100-300m3/h条件下，将过筛后的物料吸进流化床中，流化混合5分钟。
(523)喷雾制粒：在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h，喷雾速度为0.1-0.3kg/min条件下，将3kg纯化水均匀喷到步骤(522)呈流化状态的物料上，制成湿颗粒。
(524)干燥：制粒完成后，在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将湿颗粒干燥，直至水分为1.0-1.5％。
(525)冷却：干燥完成后，在进风温度为20-25℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将干燥颗粒冷却至室温。
(526)整粒：将冷却至室温的颗粒出料、整粒。
(527)混合：将整粒后的颗粒与0.25kg羧甲淀粉钠、0.1kg胶态二氧化硅、0.2kg硬脂酸镁混合均匀。
(53)压双层片
将上述含盐酸去氧肾上腺素的颗粒与含马来酸溴苯那敏的颗粒于旋转压片机中压制成双层片，主压为10-40kn，预压为1-10kn，压片速度为20-60rpm，得到肾素那敏双层片。
所得肾素那敏片剂中，每10万片肾素那敏片剂中的组分和含量如下：
实验例1稳定性考察
将实施例1-4、对比例1-2所得肾素那敏制剂采用铝/pvc/pvdc铝塑泡罩包装，并与美国上市的
表1盐酸去氧肾上腺素与马来酸加成物结果
表1的结果显示，实施例1-4所得肾素那敏制剂中，盐酸去氧肾上腺素与马来酸反应的加成物杂质可被控制在极低的水平，显著低于对比例1所得未包衣制剂、对比例2双层片以及美国上市的
实验例2溶出考察
对实施例1-4和对比例1-2所得肾素那敏制剂的溶出进行考察，结果如表2所示。
表2实施例1-4和对比例1-2所得肾素那敏制剂的溶出测定结果
表2的结果显示，实施例1-4所得的肾素那敏制剂的所有有效成分在15分钟内溶出均大于85％，属于快速溶出型制剂，在体内可以迅速被吸收，从而达到快速控制感冒症状的治疗目的。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
1.一种肾素那敏制剂，其特征在于，包括第一包衣和第二包衣形成的混合物，所述第一包衣由第一包芯及包覆在所述第一包芯表面的第一包衣膜组成，所述第二包衣由第二包芯及包覆在所述第二包芯表面的第二包衣膜组成；其中，所述第一包芯为去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐与第一药物活性剂和/或第一辅料的混合物，所述第二包芯为马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏与第二药物活性剂和/或第二辅料的混合物。
2.根据权利要求1所述的肾素那敏制剂，其特征在于，所述第一包芯和/或所述第二包芯为微片。
3.根据权利要求2所述的肾素那敏制剂，其特征在于，所述微片的直径为1mm-2mm。
4.根据权利要求1所述的肾素那敏制剂，其特征在于，所述去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的重量占所述肾素那敏制剂重量的0.5％-4％；和/或
所述马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏的重量占所述肾素那敏制剂重量的0.5％-4％。
5.根据权利要求1所述的肾素那敏制剂，其特征在于，所述第一包衣膜的重量占所述第一包芯重量的2％-5％；和/或
所述第二包衣膜的重量占所述第二包芯重量的2％-5％；和/或；
形成所述第一包衣膜的材料选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素中的至少一种；和/或
形成所述第二包衣膜的材料选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素中的至少一种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的肾素那敏制剂，其特征在于，所述第一药物活性剂包括解热镇痛药、中枢兴奋药、祛痰药中的至少一种；和/或
所述第一辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂中的至少一种；和/或
所述第二药物活性剂包括解热镇痛药、中枢兴奋药、祛痰药中的至少一种；和/或
所述第二辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的肾素那敏制剂，其特征在于，所述解热镇痛药的重量占所述肾素那敏制剂重量的60％-80％；
所述中枢兴奋药的重量占所述肾素那敏制剂重量的3％-10％；
所述祛痰药的重量占所述肾素那敏制剂重量的1％-4％；
所述填充剂的重量占所述肾素那敏制剂重量的5％-10％；
所述粘合剂的重量占所述肾素那敏制剂重量的5％-10％；
所述崩解剂的重量占所述肾素那敏制剂重量的2％-5％；
所述助流剂的重量占所述肾素那敏制剂重量的0.5％-1.5％；
所述润滑剂的重量占所述肾素那敏制剂重量的0.5％-1.5％。
8.根据权利要求6所述的肾素那敏制剂，其特征在于，所述解热镇痛药为对乙酰氨基酚；
所述中枢兴奋药为咖啡因；
所述祛痰药为盐酸溴己新；
所述填充剂选自微晶纤维素、玉米淀粉中的至少一种；
所述粘合剂选自预胶化淀粉、聚维酮中的至少一种；
所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠中的至少一种；
所述助流剂为胶态二氧化硅；
所述润滑剂为硬脂酸镁。
9.一种肾素那敏制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
提供第一包芯、第一包衣材料、第二包芯和第二包衣材料，所述第一包芯为去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐与第一药物活性剂和/或第一辅料的混合物，所述第二包芯为马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏与第二药物活性剂和/或第二辅料的混合物；
以所述第一包衣材料对所述第一包芯进行包衣处理，得到第一包衣；
以所述第二包衣材料对所述第二包芯进行包衣处理，得到第二包衣；
将所述第一包衣和所述第二包衣进行混合处理，得到肾素那敏制剂。
10.根据权利要求9所述肾素那敏制剂的制备方法，其特征在于，所述第一包芯为微片，所述第一包芯的制备方法包括将所述去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐与所述第一药物活性剂、所述第一辅料中的至少一种的混合物进行制粒、压制处理，得到所述第一包芯；和/或
所述第二包芯为微片，所述第二包芯的制备方法包括将所述马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏与所述第二药物活性剂、所述第二辅料中的至少一种的混合物进行制粒、压制处理，得到所述第二包芯。
技术总结