本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种肾素那敏制剂及其制备方法。
背景技术：
感冒是常见的疾病，目前临床上对于感冒的治疗仍以对症治疗为主。由于感冒时产生多种症状，使用复方制剂可以同时针对多种感冒症状，具有全面控制的优势。目前常见的抗感冒药的成分主要包括马来酸氯苯那敏/马来酸溴苯那敏和去氧肾上腺素。马来酸氯苯那敏、马来酸溴苯那敏为抗组胺药，能减轻流涕、鼻塞、打喷嚏等症状。去氧肾上腺素是一种强效α受体激动剂，具有选择性的收缩血管作用，能缓解鼻咽部粘膜充血、肿胀，减轻鼻塞、流涕等症状，具有安全、高效、副作用小、不含管制成分等优点，已逐渐替代麻黄碱类药物，成为主流的抗感冒药成分。
然而，盐酸去氧肾上腺素易与马来酸氯苯那敏、马来酸溴苯那敏中的马来酸发生化学反应，主要是盐酸去氧肾上腺素的仲胺基与马来酸氯苯那敏或马来酸溴苯那敏的马来酸根发生加成反应，生成加成反应杂质，并使盐酸去氧肾上腺素含量显著下降。反应在同时存在高温高湿时极易进行，给临床用药的安全性、有效性带来较大风险。如美国上市的
为克服复方制剂中，盐酸去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏、马来酸溴苯那敏的相容性问题，目前出现了一些相关的研究成果：
如公开的一种稳定去氧肾上腺素的方法，通过将去氧肾上腺素混入含酸的药物层积溶液中，并调节ph值至4.5-6.0，可以提高固体制剂中去氧肾上腺素的稳定性。
再如公开的一种改善复方布洛芬制剂稳定性的组合物及其制备方法，通过将布洛芬、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏与适量的辅料制成熔融物，改善盐酸去氧肾上腺素的稳定性。
又如公开的一种复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂，通过将对乙酰氨基酚、无水咖啡因、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏、维生素b1制成脂质体，提高组合物的稳定性。
目前上述技术虽然一定程度可以减少盐酸去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏或马来酸溴苯那敏的相互接触，有些可以改善盐酸去氧肾上腺素的稳定性，但是均无法彻底隔绝复方制剂中盐酸去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏、马来酸溴苯那敏的相互接触，因此无法彻底阻止活性医药物成分(activepharmaceuticalingredient,api)之间的相互反应，在临床应用上仍然存在安全性、有效性风险。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种肾素那敏制剂及其制备方法，旨在解决现有复方制剂中，去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏或马来酸溴苯那敏发生加成反应生成杂质的技术问题。
为了实现上述发明目的，本发明一方面，提供了一种肾素那敏制剂，其包括第一包衣和第二包衣形成的混合物，所述第一包衣由第一包芯及包覆在所述第一包芯表面的第一包衣膜组成，所述第二包衣由第二包芯及包覆在所述第二包芯表面的第二包衣膜组成；其中，所述第一包芯为去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，所述第二包芯为马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏。
本发明提供的肾素那敏制剂中包括第一包衣和第二包衣，且第一包衣的第一包芯为去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，第二包衣的第二包芯为马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏，第一包芯和第二包芯互不接触，从而实现去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏的彻底隔绝，阻止去氧肾上腺素上的仲胺基与马来酸根发生反应，使所得肾素那敏制剂具有更高的产品稳定性，提升其在临床用药的安全性和有效性。本发明提供的肾素那敏制剂属于快速溶出型制剂，其中的所有有效成分在15分钟内的溶出率均大于85％，在体内可以迅速被吸收，从而达到快速控制感冒症状的目的。
本发明另一方面，提供了一种肾素那敏制剂的制备方法，其包括如下步骤：
提供第一包芯、第一包衣材料、第二包芯和第二包衣材料，所述第一包芯为去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，所述第二包芯为马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏；
以所述第一包衣材料对所述第一包芯进行包衣处理，得到第一包衣；
以所述第二包衣材料对所述第二包芯进行包衣处理，得到第二包衣；
将所述第一包衣和所述第二包衣进行混合处理，得到肾素那敏制剂。
本发明提供的制备方法中，通过将去氧肾上腺素进行包衣处理得到第一包衣，将马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏进行包衣处理得到第二包衣，从而实现去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏的彻底隔绝，阻止去氧肾上腺素上的仲胺基与马来酸根发生反应，使所得肾素那敏制剂具有更高的产品稳定性，提升其在临床用药的安全性和有效性。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和技术效果更加清楚，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。结合本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行；所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
在本发明的描述中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，a和/或b，可以表示：单独存在a，同时存在a和b，单独存在b的情况。其中a，b可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
在本发明的描述中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a,b,或c中的至少一项(个)”，或，“a,b,和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a、b、c、a-b(即a和b)、a-c、b-c、或a-b-c，其中a、b、c分别可以是单个，也可以是多个。
需要理解的是，本发明实施例中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例相关组分的含量按比例放大或缩小均在本发明公开的范围之内。具体地，本发明实施例中所述的重量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的重量单位。
另外，除非上下文另外明确地使用，否则词的单数形式的表达应被理解为包含该词的复数形式。术语“包括”或“具有”旨在指定特征、数量、步骤、操作、元件、部分或者其组合的存在，但不用于排除存在或可能添加一个或多个其它特征、数量、步骤、操作、元件、部分或者其组合。
本发明实施例提供了一种肾素那敏制剂，其包括第一包衣和第二包衣形成的混合物，第一包衣由第一包芯及包覆在第一包芯表面的第一包衣膜组成，第二包衣由第二包芯及包覆在第二包芯表面的第二包衣膜组成；其中，第一包芯为去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，第二包芯为马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏。
本发明实施例提供的肾素那敏制剂中包括第一包衣和第二包衣，且第一包衣的第一包芯为去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，第二包衣的第二包芯为马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏，第一包芯和第二包芯互不接触，从而实现去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏的彻底隔绝，阻止去氧肾上腺素上的仲胺基与马来酸根发生反应，使所得肾素那敏制剂具有更高的产品稳定性，提升其在临床用药的安全性和有效性。本发明实施例提供的肾素那敏制剂属于快速溶出型制剂，其中的所有有效成分在15分钟内的溶出率均大于85％，在体内可以迅速被吸收，从而达到快速控制感冒症状的目的。
在一些实施例中，去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐、马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏均为粉末状，相应地，第一包衣和第二包衣为粉末包衣。粉末包衣与微丸包衣、片剂包衣不同，粉末包衣不需要使用载体，而是直接将包衣材料包覆在药物粉末上，具有包衣效率高、可达到10％-30％的包衣增重的优势(普通片剂包衣无法达到如此高的包衣增重)，有利于在药物表面形成一层致密的包衣膜。
进一步地，通过将第一包衣和第二包衣的粒径d90均控制在60目-200目，使所得包衣颗粒的粒径分布较窄，更易于与其它药物活性剂或辅料进一步混合，进而制成合适的剂型。具体地，典型而非限制性的第一包衣粒径d90为60目、70目、80目、100目、120目、140目、170目、200目；典型而非限制性的第二包衣粒径d90为60目、70目、80目、100目、120目、140目、170目、200目。
进一步地，第一包芯(即粉末状的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，优选盐酸去氧肾上腺素)的粒径d90为100目-325目。当粒径小于325目时，在包衣时易产生粘连；当粒径大于100目时，则包衣后难以与其它物料混合均匀；第二包芯(即马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏粉末)的粒径d90为100目-325目。当粒径小于325目时，在包衣时易产生粘连；当粒径大于100目时，则包衣后难以与其它物料混合均匀。具体地，典型而非限制性的第一包芯粒径d90为100目、120目、140目、170目、200目、230目、270目、325目；典型而非限制性的第二包芯粒径d90为100目、120目、140目、170目、200目、230目、270目、325目。
第一包衣由第一包芯及包覆在第一包芯表面的第一包衣膜组成。在一些实施例中，第一包芯的重量占肾素那敏制剂重量的0.5％-4％。
在一些实施例中，第一包衣膜的重量占第一包芯重量的10％-30％。
第二包衣由第二包芯及包覆在第二包芯表面的第二包衣膜组成。第二包芯的重量占肾素那敏制剂重量的0.5％-4％。
在一些实施例中，第二包衣膜的重量占第二包芯重量的10％-30％。
在一些实施例中，形成第一包衣膜的材料选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素中的至少一种。当然，应当理解的是，为提高生产效率，可以采用以聚乙烯醇为成膜材料的全配方薄膜包衣系统，如欧巴代ii(opadryii)、opadryamb、opadryambii，该全配方薄膜包衣系统可以同时加入增塑剂、色素等辅料，方便使用。也可以采用以羟丙甲纤维素为成膜材料的全配方薄膜包衣系统，如欧巴代(opadry)，该全配方薄膜包衣系统可以同时加入增塑剂、色素等辅料，方便使用。
在一些实施例中，形成第二包衣膜的材料选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素中的至少一种。当然，应当理解的是，为提高生产效率，可以采用以聚乙烯醇为成膜材料的全配方薄膜包衣系统，如欧巴代ii(opadryii)、opadryamb、opadryambii，该全配方薄膜包衣系统可以同时加入增塑剂、色素等辅料，方便使用。也可以采用以羟丙甲纤维素为成膜材料的全配方薄膜包衣系统，如欧巴代(opadry)，该全配方薄膜包衣系统可以同时加入增塑剂、色素等辅料，方便使用。
在一些实施例中，除了在肾素那敏制剂中加入去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐作为收缩血管药、加入马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏作为抗组胺药之外，还可以加入药物活性剂，包括但不限于解热镇痛药、中枢兴奋药、祛痰药中的至少一种，以使所得药物制剂可以同时针对多种感冒症状，起到全面控制的效果。在一些具体实施例中，解热镇痛药为对乙酰氨基酚；中枢兴奋药为咖啡因；祛痰药为盐酸溴己新。
进一步地，解热镇痛药的重量占肾素那敏制剂重量的65％-85％。
进一步地，中枢兴奋药的重量占肾素那敏制剂重量的6％-10％。
进一步地，祛痰药的重量占肾素那敏制剂重量的2％-4％。
在一些实施例中，肾素那敏制剂还包括辅料，包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂中的至少一种。在一些具体实施例中，填充剂选自微晶纤维素、玉米淀粉中的至少一种；粘合剂选自预胶化淀粉、聚维酮中的至少一种；崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠中的至少一种；助流剂为胶态二氧化硅；润滑剂为硬脂酸镁。
进一步地，填充剂的重量占肾素那敏制剂重量的2-10％。
粘合剂的重量占肾素那敏制剂重量的2-10％。
崩解剂的重量占肾素那敏制剂重量的2％-5％。
助流剂的重量占肾素那敏制剂重量的0.5％-1.5％。
润滑剂的重量占肾素那敏制剂重量的0.5％-1.5％。
在一优选实施方式中，将盐酸去氧肾上腺素用opadryambii于流化床中包衣，包衣增重为10％，包衣后的盐酸去氧肾上腺素颗粒其粒径在60-200目之间。将马来酸溴苯那敏用opadryambii于流化床中包衣，包衣增重为10％，包衣后的马来酸溴苯那敏颗粒其粒径在60-200目之间。将对乙酰氨基酚、咖啡因、盐酸溴己新、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅过筛预处理，与盐酸去氧肾上腺素包衣颗粒、马来酸溴苯那敏包衣颗粒混合均匀，然后再与已过筛预处理的硬脂酸镁混合，最后充填胶囊。所选的盐酸去氧肾上腺素与马来酸溴苯那敏d90粒径为100-325目，可以避免粒径过小容易产生包衣粘连，且包衣后的盐酸去氧肾上腺素颗粒与马来酸溴苯那敏颗粒其粒径可以控制在60-200目之间，可很好地与其它物料混合均匀，制成合适的制剂。
本发明实施例提供的肾素那敏制剂适合制成多种剂型，优选制成胶囊剂或片剂，具有稳定性好、安全性高的优点。
本发明实施例提供的肾素那敏制剂可以通过以下制备方法制备得到。
本发明实施例提供了一种肾素那敏制剂的制备方法，其包括如下步骤：
s1、提供第一包芯、第一包衣材料、第二包芯和第二包衣材料，第一包芯为去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，第二包芯为马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏；
s2、以第一包衣材料对第一包芯进行包衣处理，得到第一包衣；
s3、以第二包衣材料对第二包芯进行包衣处理，得到第二包衣；
s4、将第一包衣和第二包衣进行混合处理，得到肾素那敏制剂。
本发明实施例提供的制备方法中，通过将去氧肾上腺素进行包衣处理得到第一包衣，将马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏进行包衣处理得到第二包衣，从而实现去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏的彻底隔绝，阻止去氧肾上腺素上的仲胺基与马来酸根发生反应，使所得肾素那敏制剂具有更高的产品稳定性，提升其在临床用药的安全性和有效性。
需要说明的是，尽管s2和s3以特定的顺序描述了第一包衣和第二包衣的制备过程，但这并不表示对第一包衣和第二包衣制备顺序的限制，根据实际制备的需要，s2和s3所描述的步骤可以任意先后或同时进行。
具体地，s1中，第一包芯、第二包芯的具体选择、重量、粒径大小等均如前文所述，此处不再赘述。第一包衣材料是包覆在第一包芯表面形成第一包衣膜的材料，在一些实施例中，第一包衣材料选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素中的至少一种。第二包衣材料是包覆在第二包芯表面形成第二包衣膜的材料，在一些实施例中，第二包衣材料选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素中的至少一种。
s2中，通过第一包衣材料对第一包芯进行包衣处理，以得到第一包衣。在一些实施例中，采用流化床进行包衣，具有包衣速率高效、包衣均匀优点。在一些具体实施例中，进风温度为50℃-60℃，雾化压力为1.0bar-3.0bar，进风量为20m3/h-100m3/h，喷雾速度为5g/min-30g/min。当以上述参数进行包衣处理时，所得第一包衣的表面平整光滑、致密，将去氧肾上腺素彻底包覆。
s3中，通过第二包衣材料对第二包芯进行包衣处理，以得到第二包衣。在一些实施例中，采用流化床进行包衣，具有包衣速率高效、包衣均匀等优点。在一些具体实施例中，进风温度为50℃-60℃，雾化压力为1.0bar-3.0bar，进风量为20m3/h-100m3/h，喷雾速度为5g/min-30g/min。当以上述参数进行包衣处理时，所得第二包衣的表面平整光滑、致密，将马来酸氯苯那敏/马来酸溴苯那敏彻底包覆。
s4中，将第一包衣和第二包衣进行混合处理，以得到肾素那敏制剂。在一些实施例中，为了使所得药物制剂达到全面控制感冒症状的效果，或使所得药物制剂的稳定性更好，在混合处理过程中，还加入了药物活性剂和/或辅料，与第一包衣和第二包衣共同进行混合处理。药物活性剂、辅料的具体选择、含量均如前文所述，此处不再赘述。
本发明实施例制备得到的肾素那敏制剂，还可根据实际需要制成合适的剂型，优选制成胶囊剂或片剂。制成相应剂型的方法均为本领域的常规方法。
为使本发明上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本发明实施例肾素那敏制剂及其制备方法的进步性能显著的体现，以下通过多个实施例来举例说明上述技术方案。
实施例1
本实施例提供了一种肾素那敏制剂(胶囊剂)及其制备方法，步骤如下：
(11)盐酸去氧肾上腺素包衣：
(111)包衣液配制：将0.05kgopadryambii分散于纯化水中，配制固含物浓度为8％的包衣液；
(112)包衣：将0.5kg盐酸去氧肾上腺素(100-325目)加至流化床中，开启包衣，进风温度为50℃，雾化压力为1.0bar，进风量为20m3/h，喷雾速度为5g/min条件下，将盐酸去氧肾上腺素进行包衣。包衣完成后，过60目筛整粒，得到盐酸去氧肾上腺素包衣颗粒；
(12)马来酸溴苯那敏包衣：
(121)包衣液配制：将0.05kgopadryambii分散于纯化水中，配制固含物浓度为8％的包衣液；
(122)包衣：将0.5kg马来酸溴苯那敏(100-325目)加至流化床中，开启包衣，进风温度为50℃，雾化压力为1.0bar，进风量为20m3/h，喷雾速度为5g/min条件下，将马来酸溴苯那敏进行包衣。包衣完成后，过60目筛整粒，得到马来酸溴苯那敏包衣颗粒；
(13)过筛预处理：将对乙酰氨基酚、咖啡因、盐酸溴己新、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁过60目筛；
(14)将盐酸去氧肾上腺素包衣颗粒、马来酸溴苯那敏包衣颗粒、对乙酰氨基酚、咖啡因、盐酸溴己新、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅混合均匀，然后再与硬脂酸镁混合，得到混合物；
(15)将步骤(14)所得混合物充填进空心胶囊中，得到肾素那敏胶囊剂。
所得肾素那敏胶囊剂中，每10万粒肾素那敏胶囊中的组分和含量如下：
实施例2
本实施例提供了一种肾素那敏制剂(胶囊剂)及其制备方法，步骤如下：
(21)盐酸去氧肾上腺素包衣：
(211)包衣液配制：将0.15kgopadryii分散于纯化水中，配制固含物浓度为10％的包衣液；
(212)包衣：将0.5kg盐酸去氧肾上腺素(100-325目)加至流化床中，开启包衣，进风温度为60℃，雾化压力为3.0bar，进风量为100m3/h，喷雾速度为30g/min条件下，将盐酸去氧肾上腺素进行包衣。包衣完成后，过60目筛整粒，得到盐酸去氧肾上腺素包衣颗粒；
(22)马来酸氯苯那敏包衣：
(221)包衣液配制：将0.15kgopadryii分散于纯化水中，配制固含物浓度为10％的包衣液；
(222)包衣：将0.5kg马来酸氯苯那敏(100-325目)加至流化床中，开启包衣，进风温度为60℃，雾化压力为3.0bar，进风量为100m3/h，喷雾速度为30g/min条件下，将马来酸氯苯那敏进行包衣。包衣完成后，过60目筛整粒，得到马来酸氯苯那敏包衣颗粒；
(23)过筛预处理：将对乙酰氨基酚、咖啡因、盐酸溴己新、羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁过60目筛；
(24)将盐酸去氧肾上腺素包衣颗粒、马来酸氯苯那敏包衣颗粒、对乙酰氨基酚、咖啡因、盐酸溴己新、羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅混合均匀，然后再与硬脂酸镁混合，得到混合物；
(25)将步骤(24)所得混合物充填进空心胶囊中，得到肾素那敏胶囊剂。
所得肾素那敏胶囊剂中，每10万粒肾素那敏胶囊中的组分和含量如下：
实施例3
本实施例提供了一种肾素那敏制剂(片剂)及其制备方法，步骤如下：
(31)盐酸去氧肾上腺素包衣：
(311)包衣液配制：将0.15kgopadry溶解于纯化水中，配制固含物浓度为5％的包衣液；
(312)包衣：将1.0kg盐酸去氧肾上腺素(100-325目)加至流化床中，开启包衣，进风温度为50℃，雾化压力为2.0bar，进风量为60m3/h，喷雾速度为20g/min条件下，将盐酸去氧肾上腺素进行包衣。包衣完成后，过60目筛整粒，得到盐酸去氧肾上腺素包衣颗粒；
(32)马来酸氯苯那敏包衣：
(321)包衣液配制：将0.06kgopadry溶解于纯化水中，配制固含物浓度为5％的包衣液；
(322)包衣：将0.4kg马来酸氯苯那敏(100-325目)加至流化床中，开启包衣，进风温度为50℃，雾化压力为2.0bar，进风量为60m3/h，喷雾速度为20g/min条件下，将马来酸氯苯那敏进行包衣。包衣完成后，过60目筛整粒，得到马来酸溴苯那敏包衣颗粒；
(33)对乙酰氨基酚制粒：
(331)过筛预处理：将对乙酰氨基酚、预胶化淀粉、交联聚维酮、微晶纤维素分别过40-60目筛；
(332)流化混合：在进风温度为50-60℃，进风量为100-300m3/h条件下，将过筛后的物料吸进流化床中，流化混合5分钟，得到呈流化状态的物料；
(333)喷雾制粒：在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h，喷雾速度为0.1-0.3kg/min条件下，将4kg纯化水均匀喷到步骤(332)所得呈流化状态的物料上，制成湿颗粒；
(334)干燥：在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将湿颗粒干燥，直至水分为0.5-1.5％；
(335)冷却：在进风温度为20-25℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将干燥颗粒冷却至室温；
(336)整粒：将冷却至室温的颗粒出料、整粒，得到对乙酰氨基酚颗粒；
(34)过筛预处理：将交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁过60目筛；
(35)将盐酸去氧肾上腺素包衣颗粒、马来酸氯苯那敏包衣颗粒、对乙酰氨基酚颗粒、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅混合均匀，然后再与硬脂酸镁混合，得到混合物；
(36)将步骤(35)所得混合物压片，主压为10-40kn，预压为1-10kn，压片速度为20-60rpm，得到肾素那敏片剂。
所得肾素那敏片剂中，每10万片肾素那敏片剂中的组分和含量如下：
实施例4
本实施例提供了一种肾素那敏制剂(片剂)及其制备方法，步骤如下：
(41)盐酸去氧肾上腺素包衣：
(411)包衣液配制：将0.1kgopadryamb分散于纯化水中，配制固含物浓度为10％的包衣液；
(412)包衣：将1.0kg盐酸去氧肾上腺素(100-325目)加至流化床中，开启包衣，进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为20-100m3/h，喷雾速度为5-30g/min条件下，将盐酸去氧肾上腺素进行包衣。包衣完成后，过60目筛整粒，得到盐酸去氧肾上腺素包衣颗粒；
(42)马来酸氯苯那敏包衣：
(421)包衣液配制：将0.1kgopadryamb分散于纯化水中，配制固含物浓度为10％的包衣液；
(422)包衣：将0.4kg马来酸氯苯那敏(100-325目)加至流化床中，开启包衣，进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为20-100m3/h，喷雾速度为5-30g/min条件下，将马来酸氯苯那敏进行包衣。包衣完成后，过60目筛整粒，得到马来酸溴苯那敏包衣颗粒；
(43)对乙酰氨基酚制粒：
(431)过筛预处理：将对乙酰氨基酚、预胶化淀粉、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素分别过40-60目筛；
(432)流化混合：在进风温度为50-60℃，进风量为100-300m3/h条件下，将过筛后的物料吸进流化床中，流化混合5分钟，得到呈流化状态的物料；
(433)喷雾制粒：在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h，喷雾速度为0.1-0.3kg/min条件下，将4kg纯化水均匀喷到步骤(432)呈流化状态的物料上，制成湿颗粒；
(434)干燥：在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将湿颗粒干燥，直至水分为0.5-1.5％；
(435)冷却：在进风温度为20-25℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将干燥颗粒冷却至室温；
(436)整粒：将冷却至室温的颗粒出料、整粒，得到对乙酰氨基酚颗粒；
(44)过筛预处理：将羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁过60目筛；
(45)将盐酸去氧肾上腺素包衣颗粒、马来酸氯苯那敏包衣颗粒、对乙酰氨基酚颗粒、羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅混合均匀，然后再与硬脂酸镁混合，得到混合物；
(46)将步骤(45)所得混合物压片，主压为10-40kn，预压为1-10kn，压片速度为20-60rpm，得到肾素那敏片剂。
所得肾素那敏片剂中，每10万片肾素那敏片剂中的组分和含量如下：
对比例1
本对比例提供了一种肾素那敏制剂(片剂)及其制备方法，步骤如下：
(51)对乙酰氨基酚制粒：其步骤与实施例4中的步骤(431)-步骤(436)完全一致；
(52)过筛预处理：将盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏、羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁过60目筛；
(53)将盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏、对乙酰氨基酚颗粒、羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅混合均匀，然后再与硬脂酸镁混合，得到混合物。
(54)将步骤(53)所得混合物压片，主压为10-40kn，预压为1-10kn，压片速度为20-60rpm，得到肾素那敏片剂。
所得肾素那敏片剂中，每10万片肾素那敏片剂中的组分和含量如下：
对比例2
本对比例提供了一种肾素那敏双层片及其制备方法，步骤如下：
(61)含盐酸去氧肾上腺素的颗粒制备
(611)物料预处理：将1.0kg盐酸去氧肾上腺素、10kg对乙酰氨基酚、1.0kg预胶化淀粉、0.25kg聚维酮、0.25kg交联羧甲基纤维素钠、1.0kg微晶纤维素分别过40-60目筛。
(612)流化混合：在进风温度为50-60℃，进风量为100-300m3/h条件下，将过筛后的物料吸进流化床中，流化混合5分钟。
(613)喷雾制粒：在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h，喷雾速度为0.1-0.3kg/min条件下，将3kg纯化水均匀喷到步骤(612)呈流化状态的物料上，制成湿颗粒。
(614)干燥：制粒完成后，在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将湿颗粒干燥，直至水分为1.0-1.5％。
(615)冷却：干燥完成后，在进风温度为20-25℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将干燥颗粒冷却至室温。
(616)整粒：将冷却至室温的颗粒出料、整粒。
(617)混合：将整粒后的颗粒与0.25kg羧甲淀粉钠、0.1kg胶态二氧化硅、0.2kg硬脂酸镁混合均匀。
(62)含马来酸氯苯那敏的颗粒制备
(621)物料预处理：将0.4kg马来酸溴苯那敏、10kg对乙酰氨基酚、1.0kg预胶化淀粉、0.25kg聚维酮、0.25kg交联羧甲基纤维素钠、1.0kg微晶纤维素分别过40-60目筛。
(622)流化混合：在进风温度为50-60℃，进风量为100-300m3/h条件下，将过筛后的物料吸进流化床中，流化混合5分钟。
(623)喷雾制粒：在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h，喷雾速度为0.1-0.3kg/min条件下，将3kg纯化水均匀喷到步骤(622)呈流化状态的物料上，制成湿颗粒。
(624)干燥：制粒完成后，在进风温度为50-60℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将湿颗粒干燥，直至水分为1.0-1.5％。
(625)冷却：干燥完成后，在进风温度为20-25℃，雾化压力为1.0-3.0bar，进风量为100-300m3/h条件下，将干燥颗粒冷却至室温。
(626)整粒：将冷却至室温的颗粒出料、整粒。
(627)混合：将整粒后的颗粒与0.25kg羧甲淀粉钠、0.1kg胶态二氧化硅、0.2kg硬脂酸镁混合均匀。
(63)压双层片
将上述含盐酸去氧肾上腺素的颗粒与含马来酸溴苯那敏的颗粒于旋转压片机中压制成双层片，主压为10-40kn，预压为1-10kn，压片速度为20-60rpm，得到肾素那敏双层片。
所得肾素那敏片剂中，每10万片肾素那敏片剂中的组分和含量如下：
实验例1稳定性考察
将实施例1-4、对比例1-2所得肾素那敏制剂采用铝/pvc/pvdc铝塑泡罩包装，与美国上市的
表1盐酸去氧肾上腺素与马来酸加成物结果
表1的结果显示，实施例1-4所得肾素那敏制剂中，盐酸去氧肾上腺素与马来酸反应的加成物杂质可被控制在极低的水平，显著低于对比例1所得未包衣制剂、对比例2双层片以及美国上市的
实验例2溶出考察
对实施例1-4和对比例1-2所得肾素那敏制剂的溶出进行考察，结果如表2所示。
表2实施例1-4和对比例1-2所得肾素那敏制剂的溶出测定结果
表2的结果显示，实施例1-4所得的肾素那敏制剂的所有有效成分在15分钟内溶出均大于85％，属于快速溶出型制剂，在体内可以迅速被吸收，从而达到快速控制感冒症状的治疗目的。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
1.一种肾素那敏制剂，其特征在于，包括第一包衣和第二包衣形成的混合物，所述第一包衣由第一包芯及包覆在所述第一包芯表面的第一包衣膜组成，所述第二包衣由第二包芯及包覆在所述第二包芯表面的第二包衣膜组成；其中，所述第一包芯为去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，所述第二包芯为马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏。
2.根据权利要求1所述的肾素那敏制剂，其特征在于，所述第一包芯的重量占所述肾素那敏制剂重量的0.5％-4％；和/或
所述第一包芯的粒径d90为100目-325目；和/或
所述第一包衣的粒径d90为60目-200目；和/或
所述第一包衣膜的重量占所述第一包芯重量的10％-30％。
3.根据权利要求1所述的肾素那敏制剂，其特征在于，所述第二包芯的重量占所述肾素那敏制剂重量的0.5％-4％；和/或
所述第二包芯的粒径d90为100目-325目；和/或
所述第二包衣的粒径d90为60目-200目；和/或
所述第二包衣膜的重量占所述第一包芯重量的10％-30％。
4.根据权利要求1所述的肾素那敏制剂，其特征在于，形成所述第一包衣膜的材料选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素中的至少一种；和/或
形成所述第二包衣膜的材料选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素中的至少一种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的肾素那敏制剂，其特征在于，所述肾素那敏制剂还包括药物活性剂和/或辅料。
6.根据权利要求5所述的肾素那敏制剂，其特征在于，所述药物活性剂包括解热镇痛药、中枢兴奋药、祛痰药中的至少一种；
所述辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的肾素那敏制剂，其特征在于，所述解热镇痛药的重量占所述肾素那敏制剂重量的65％-85％；
所述中枢兴奋药的重量占所述肾素那敏制剂重量的6％-10％；
所述祛痰药的重量占所述肾素那敏制剂重量的2％-4％；
所述填充剂的重量占所述肾素那敏制剂重量的2-10％；
所述粘合剂的重量占所述肾素那敏制剂重量的2-10％；
所述崩解剂的重量占所述肾素那敏制剂重量的2％-5％；
所述助流剂的重量占所述肾素那敏制剂重量的0.5％-1.5％；
所述润滑剂的重量占所述肾素那敏制剂重量的0.5％-1.5％。
8.根据权利要求6或7所述的肾素那敏制剂，其特征在于，所述解热镇痛药为对乙酰氨基酚；
所述中枢兴奋药为咖啡因；
所述祛痰药为盐酸溴己新；
所述填充剂选自微晶纤维素、玉米淀粉中的至少一种；
所述粘合剂选自预胶化淀粉、聚维酮中的至少一种；
所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠中的至少一种；
所述助流剂为胶态二氧化硅；
所述润滑剂为硬脂酸镁。
9.一种肾素那敏制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
提供第一包芯、第一包衣材料、第二包芯和第二包衣材料，所述第一包芯为去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，所述第二包芯为马来酸氯苯那敏和/或马来酸溴苯那敏；
以所述第一包衣材料对所述第一包芯进行包衣处理，得到第一包衣；
以所述第二包衣材料对所述第二包芯进行包衣处理，得到第二包衣；
将所述第一包衣和所述第二包衣进行混合处理，得到肾素那敏制剂。
10.根据权利要求9所述肾素那敏制剂的制备方法，其特征在于，以所述第一包衣材料对所述第一包芯进行包衣处理的步骤中，所述包衣处理为流化床包衣；和/或
以所述第二包衣材料对所述第二包芯进行包衣处理的步骤中，所述包衣处理为流化床包衣。
技术总结