本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种用于骨化三醇软胶囊的防渗包衣预混技术及其制备方法。
背景技术：
骨化三醇由瑞士roche公司开发，首次上市时问为1982年6月(瑞士)。国内首次注册时间为1988年，注册号为x880091。微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯。熔点为111-115℃。本品是维生素d3的一种最重要的活性代谢物。此代谢物通常是在肾脏内形成的。近年来发现肾外也可以生成钙三醇，已证实胎盘、单核细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞上清液、结节病病人淋巴结和角朊细胞均存在1α羟化酶而能产生钙三醇，钙三醇前体是25-羟基胆钙化醇(骨化二醇)。本品具有促使小肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用。有明显的肾功能不全的病人，特别是需要长期血液透析者，内源性钙三醇成份大幅度地降低，甚至几乎停止合成，因而导致肾性骨营养不良。口服本品能使肠正常吸收钙，因而可纠正低血钙，减轻骨与肌肉的疼痛，使已增高的血浆碱性磷酸酶降低或趋正常，降低已增高的血浆甲状旁腺浓度而使之趋于正常，从而促进骨质矿化。本品还有加速骨骼胶原成熟的作用。
近年来还发现其对细胞的增殖，分化以及对免疫系统都有重要的作用，国外已开始作为一种新的免疫调节激素应用于临床。体内过程：口服吸收迅速，血浆药物浓度达峰时间为3-6h，7h后尿钙水平会增加，生物反应与剂量有关，血浆半衰期为3.5-6h。经代谢后由胆汁及尿液中排泄。该品主要用于骨质疏松症、慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良，特别是需要长期血液透析的病人、手术后自发性及假性甲状旁腺机减退、维生素d3依赖性佝偻病以及血磷酸盐过少维生素d抗性佝偻病，近年来还用于治疗银屑病等皮肤病的治疗。
目前，我国主要有骨化三醇软胶囊剂、软膏剂及注射剂。骨化三醇作为一种特殊品种，因对光和空气敏感，长时间存放稳定性较差，因此急需提供一种稳定性好、生物利用度高、成本低廉的骨化三醇制剂。
液体软胶囊系指将一定量的液体药物直接包封，或将固体药物溶解或分散在适宜的赋形剂中制成溶液、混悬液、乳液或半固体，密封于球形或椭圆形的软质囊材中的胶囊剂。填充油的软胶囊虽然没有水分，但是湿气或囊壳中的水分可透过囊壁而进入其中，因为囊壁采用了明胶，在贮存期间可因明胶的水解而泄漏，出现表面渗油现象，表面渗油后会导致产品的外观看起来很差，还会被认为发生了变质，而且渗油后会发生粘连，影响产品的正常服用，如何防止液体胶丸渗油是本产品生产制造中的一个难题。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种用于骨化三醇软胶囊的防渗包衣预混技术。
本品在生产过程中，采用了防渗包衣预混技术，本技术主要是利用二氧化硅化学性质比较稳定、不溶于水也不跟水起反应的特，将羟丙甲纤维素、聚乙二醇、三醋酸羟丙甲纤维素酯、丙二醇上混合机混合后，再加入二氧化硅进行二次混合，混合后的半成品上粉碎机粉碎，即成为软胶囊包衣预混剂，包衣于软胶囊表面，包衣完成后，软胶囊表面有一层透明的薄膜，能够很好地起到防潮、防油渗作用，解决了现有工艺技术在贮存期间因明胶水解泄漏而出现表面渗油现象。本技术的成本低、工艺简单、操作方便，能够有效阻止水分进入及内部液体渗出，为软胶囊防潮、防渗出提供了新的更有优势的方法和技术，对具有严重油渗的软胶囊用防渗包衣预混技术进行包衣后，具有良好的防潮、防油渗作用，并且能够显著提高软胶囊的产品质量。
一种骨化三醇软胶囊，其特征在于：所述软胶囊的内容物由重量份如下的各组分制备而成：
骨化三醇35～50份
羟丙甲纤维素15～20份
聚乙二醇400020～40份
聚乙二醇600010～20份
三醋酸羟丙甲纤维素酯10～20份
丙二醇45～57份
二氧化硅30～60份。
优选地，所述软胶囊的内容物由重量份如下的各组分制备而成：
骨化三醇40～45份
羟丙甲纤维素17～20份
聚乙二醇400025～38份
聚乙二醇600013～18份
三醋酸羟丙甲纤维素酯13～17份
丙二醇48～54份
二氧化硅34～50份。
优选地，所述软胶囊的内容物由重量份如下的各组分制备而成：
骨化三醇43份
羟丙甲纤维素19份
聚乙二醇400029份
聚乙二醇600016份
三醋酸羟丙甲纤维素酯15份
丙二醇51份
二氧化硅46份。
骨化三醇软胶囊的制备方法如下：
1）将骨化三醇、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000分别过100～140目筛，混合均匀，得粉料备用；
2）将将羟丙甲纤维素、聚乙二醇、三醋酸羟丙甲纤维素酯、丙二醇上混合机混合后，，在55～65℃搅拌、溶解得基质；
3）将步骤1）的粉料与步骤2）的基质混合，再加入二氧化硅进行二次混合，混合后的半成品上粉碎机粉碎，在75～85℃下混合、搅拌、溶解，搅拌0.5～1.5h得到均一的内容物，即成为软胶囊包衣预混剂；
4）将内容物放入储液槽，利用旋转压法、使用自动旋转轧囊机制备软胶囊，然后洗丸、干燥、用软胶囊包衣预混剂包衣软胶囊表面，包衣完成后，包装即得。
本发明的有益效果：
1、能够很好地起到防潮、防油渗作用，解决了现有工艺技术在贮存期间因明胶水解泄漏而出现表面渗油现象；
2、本技术的成本低、工艺简单、操作方便，能够有效阻止水分进入及内部液体渗出，为软胶囊防潮、防渗出提供了新的更有优势的方法和技术；
3、对具有严重油渗的软胶囊用防渗包衣预混技术进行包衣后，具有良好的防潮、防油渗作用，并且能够显著提高软胶囊的产品质量。
具体实施方式
实施例1：
骨化三醇43mg
羟丙甲纤维素19mg
聚乙二醇400029mg
聚乙二醇600016mg
三醋酸羟丙甲纤维素酯15mg
丙二醇51mg
二氧化硅46mg
本实施例所述骨化三醇软胶囊的制备方法，包括以下各步骤：
1）将骨化三醇、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000分别过100～140目筛，混合均匀，得粉料备用；
2）将将羟丙甲纤维素、聚乙二醇、三醋酸羟丙甲纤维素酯、丙二醇上混合机混合后，，在55～65℃搅拌、溶解得基质；
3）将步骤1）的粉料与步骤2）的基质混合，再加入二氧化硅进行二次混合，混合后的半成品上粉碎机粉碎，在75～85℃下混合、搅拌、溶解，搅拌0.5～1.5h得到均一的内容物，即成为软胶囊包衣预混剂；
4）将内容物放入储液槽，利用旋转压法、使用自动旋转轧囊机制备软胶囊，然后洗丸、干燥、用软胶囊包衣预混剂包衣软胶囊表面，包衣完成后，包装即得。
实施例2：
骨化三醇40mg
羟丙甲纤维素17mg
聚乙二醇400025mg
聚乙二醇600013mg
三醋酸羟丙甲纤维素酯7mg
羧甲基纤维素钠28mg
丙二醇21mg
二氧化硅9mg
本实施例所述骨化三醇软胶囊的制备方法同实施例1。
实施例3：
骨化三醇45mg
羟丙甲纤维素20mg
聚乙二醇400038mg
聚乙二醇600018mg
三醋酸羟丙甲纤维素酯7mg
羧甲基纤维素钠10mg
丙二醇21mg
二氧化硅33mg
本实施例所述骨化三醇软胶囊的制备方法同实施例1。
实施例4：
骨化三醇35mg
羟丙甲纤维素15mg
聚乙二醇400020mg
聚乙二醇600045mg
三醋酸羟丙甲纤维素酯10mg
丙二醇10mg
二氧化硅30mg
本实施例所述骨化三醇软胶囊的制备方法同实施例1。
实施例5：
骨化三醇50mg
羟丙甲纤维素20mg
聚乙二醇400040mg
聚乙二醇600020mg
三醋酸羟丙甲纤维素酯10mg
丙二醇10mg
二氧化硅27mg
本实施例所述骨化三醇软胶囊的制备方法同实施例1。
试验例1：稳定性试验
1.1试验样品：样品1-5为本发明实施例1-5制备的骨化三醇软胶囊；
1.2试验方法：室温下、相对湿度65%下放置24个月，分别于0、1、6、12和24个月时取样采用hplc，利用内标法进行含量测定（测得量与标示量的百分比）；
1.3试验条件：紫外吸收检测器检测波长265nm；硅胶为填充剂，理论塔板数按骨化三醇峰计算应不低于2000；流动相：乙酸乙酯：石油醚（60~90℃)：三氯甲烷=42：44：14；柱温：室温；
1.4骨化三醇含量测定试验结果见表1。
表1骨化三醇含量测定试验结果（%）
根据表1可知，本发明实施例1-5所制备的骨化三醇软胶囊质量稳定，其中实施例1制备的骨化三醇软胶囊最好的。
1.一种骨化三醇软胶囊，其特征在于，所述软胶囊的内容物由重量份如下的各组分制备而成：
骨化三醇35～50份
羟丙甲纤维素15～20份
聚乙二醇400020～40份
聚乙二醇600010～20份
三醋酸羟丙甲纤维素酯10～20份
丙二醇45～57份
二氧化硅30～60份。
2.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊，其特征在于，所述软胶囊的内容物由重量份如下的各组分制备而成：
骨化三醇40～45份
羟丙甲纤维素17～20份
聚乙二醇400025～38份
聚乙二醇600013～18份
三醋酸羟丙甲纤维素酯13～17份
丙二醇48～54份
二氧化硅34～50份。
3.根据权利要求2所述的骨化三醇软胶囊，其特征在于，所述软胶囊的内容物由重量份如下的各组分制备而成：
骨化三醇43份
羟丙甲纤维素19份
聚乙二醇400029份
聚乙二醇600016份
三醋酸羟丙甲纤维素酯15份
丙二醇51份
二氧化硅46份。
4.权利要求1至3中任一项所述的骨化三醇软胶囊的制备方法，其特征在于包括以下各步骤：
1）将骨化三醇、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000分别过100～140目筛，混合均匀，得粉料备用；
2）将将羟丙甲纤维素、聚乙二醇、三醋酸羟丙甲纤维素酯、丙二醇上混合机混合后，在55～65℃搅拌、溶解得基质；
3）将步骤1）的粉料与步骤2）的基质混合，再加入二氧化硅进行二次混合，混合后的半成品上粉碎机粉碎，在75～85℃下混合、搅拌、溶解，搅拌0.5～1.5h得到均一的内容物，即成为软胶囊包衣预混剂；
4）将内容物放入储液槽，利用旋转压法、使用自动旋转轧囊机制备软胶囊，然后洗丸、干燥、用软胶囊包衣预混剂包衣软胶囊表面，包衣完成后，包装即得。
技术总结