本发明涉及医药
技术领域：
，特别涉及一种治疗肺结核的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：肺结核是一种慢性传染性疾病，由结核杆菌引起，结核菌主要通过呼吸道传染。患者咳嗽、喷嚏或大声说话时，会形成以单个结核菌为核心的飞沫核悬浮于空气中，从而感染新的宿主转播。此病曾肆虐全球，被视为“白色瘟疫”。发热为最常见症状，多为长期午后潮热，即下午或傍晚开始升高，翌晨降至正常。部分病人有倦怠乏力、盗汗、食欲减退和体重减轻等。临床上结核病可分为原发型肺结核、血行播散型肺结核、继发型肺结核、结核性胸膜炎、其他肺外结核、菌阴肺结核，其中继发型肺结核又分为浸润性肺结核、空洞性肺结核、结核球、干酪性肺炎、纤维空洞性肺结核。肺结核化学治疗的原则是早期、规律、全程、适量、联合，整个治疗方案分强化和巩固两个阶段。目前肺结核的治疗药物中利福喷丁、利福平是主要的一线治疗药物，本品可以应用到：1.本品与其他抗结核药联合用于各种结核病的初治与复治，但不宜用于结核性脑膜炎的治疗。2.适合医务人员直接观察下的短程化疗。3.亦可用于非结核性分枝杆菌感染的治疗。4.与其他抗麻风药联合用于麻风治疗可能有效。但是目前该药物最大的缺点是稳定性极差，在药物货架期期间，药物含量降低较大，杂质增长较快，使药物质量不稳定，给临床使用带来疗效及安全问题。技术实现要素：本发明的目的是提供一种治疗肺结核的药物组合物及其制备方法，解决上述现有技术问题中的一个或者多个。一方面，本发明提供的一种治疗肺结核的药物组合物，包括：主药，所述主药包括利福喷丁或利福平；以及辅药，所述辅药包括稳定性材料、填充剂、崩解剂、粘合剂及润滑剂。其中：填充剂是指用以增加制剂的重量与体积，有利于成型和分剂量的物质。崩解剂是指能促使药物在胃肠道中迅速崩解成小粒子的辅料，由于药物被较大压力压成片剂后，孔隙率很小，结合力很强，即使原先在水中易溶解的药物压成片剂后其在水中溶解或者崩解也需要一定的时间。因此，片剂中难溶性药物的溶出速度成为体内药物吸收速度的限制因素，而片剂的崩解速度直接影响药物的溶出。粘合剂是指无黏性或者黏性较小的物料聚集粘结成颗粒或者压缩成型的具有粘性的固体粉末。润滑剂是指用于增加颗粒流动性，改善颗粒的填充状态的物质。在某些实施方式中，稳定性材料包括第一稳定性材料和第二稳定性材料，第一稳定性材料选自红曲红、胭脂红、苋菜红、赤鲜红或其混合物，第二稳定性材料选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇4000-6000、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂或其混合物。在某些实施方式中，填充剂选自淀粉、微晶纤维素或其混合物，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠或其混合物，粘合剂选自羟丙纤维素、聚维酮或其混合物，润滑剂选自硬脂酸钙、滑石粉或其混合物。在某些实施方式中，第一稳定性材料与利福喷丁的重量比为1:140-1:150；或第一稳定性材料与利福平的重量比为1:140-1:150。在某些实施方式中，第一稳定性材料与利福喷丁的重量比1:146-1:148；或第一稳定性材料与利福平的重量比1:146-1:148。在某些实施方式中，第二稳定性材料与利福喷丁的重量比为1:5-1:9；或第二稳定性材料与利福平的重量比为1:5-1:9。在某些实施方式中，第二稳定性材料与利福喷丁的重量比1:6-1:7；或第二稳定性材料与利福平的重量比1:6-1:7。另一方面，本发明提供的制备上述治疗肺结核的药物组合物的方法，包括以下步骤：s1、将所述第一稳定性材料溶于/分散于乙醇溶剂中，得到第一稳定性材料溶液；s2、将所述第二稳定性材料溶于/分散于乙醇溶液中，得到第二稳定性材料溶液；s3、在40至45℃下，将所述第一稳定性材料溶液与主药混合，得到第一混合物；s4、在35至40℃下，将所述第二稳定性材料溶液与第一混合物混合，得到第二混合物；s5、将填充剂、崩解剂、粘合剂与所述第二混合物混合，使用干法制粒机制粒，得到第三混合物；s6、将所述第三混合物加入润滑剂压制成片或填充成胶囊，从而得到所述治疗肺结核的药物组合物。其中：混合工艺可为一步混合法和多步混合法；一步混合法是现将稳定剂融入溶剂中，使用一步流化制粒设备或高速混合制粒机设备将溶剂一次性连续喷入利福喷丁、利福平原料中；多步混合法是现将稳定剂分次加入利福喷丁、利福平原料中，使用高速混合制粒机设备将稳定剂混入利福喷丁、利福平原料中。在某些实施方式中，步骤s3具体为：在40至45℃下，使用一步流化制粒设备或高速混合制粒机设备将所述第一稳定性材料溶液一次性连续喷入利福喷丁中，得到第一混合物；或在40至45℃下，使用一步流化制粒设备或高速混合制粒机设备将所述第一稳定性材料溶液一次性连续喷入利福平中，得到第一混合物。在某些实施方式中，步骤s3具体为：在40至45℃下，使用高速混合制粒机设备将所述第一稳定性材料溶液分次加入利福喷丁中，得到第一混合物；或在40至45℃下，使用高速混合制粒机设备将所述第一稳定性材料溶液分次加入利福平中，得到第一混合物。在某些实施方式中，步骤s4中，第二混合物还经过干燥步骤，具体为：在35至40℃下，将第二稳定性材料溶液与第一混合物混合均匀后，继续升温至40至45℃，干燥10至30min。在某些实施方式中，第三混合物的粒径小于40目。现有技术中多是将主药原粉混合少量的润滑剂直接填充胶囊壳内，或者加入常规的稳定剂维生素c钠，这样制备的药物制剂质量不稳定，在短时间内导致含量降低和杂质增大，现有的制剂在短时间的存放时间内杂质由原来的0.5％增长至4-5％，含量也会明显降低。与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明提供的治疗肺结核的药物组合物及其制备方法，制备简单，极大的解决了现有的利福喷丁、利福平制剂质量不稳定的难题，使药物疗效和安全性有了根本的提高，能够给临床用药的使用和存放带来很大的便利。具体实施方式下面通过实施方式对本发明进行进一步详细的说明。实施例1本实施例公开了一种肺结核的药物新技术，包括如下组分及用量：成分用量/片利福喷丁150g胭脂红1.03g乙醇480g交联羧甲基纤维素钠10g淀粉25g羟丙纤维素10g十二烷基硫酸钠2.6g硬脂酸钙1.6g聚丙烯酸树脂(eudragitepo)21g聚乙二醇40005g制成1000片制备工艺：步骤一：将胭脂红溶于80g乙醇中；聚丙烯酸树脂加入400g乙醇中，搅拌溶解，再加入聚乙二醇4000搅拌溶解；步骤二：将处方量的利福喷丁原料加入到流化制粒机中设置进风风量为12m3/h，进风温度为45℃，流速10rpm，雾化压力0.04mpa。将胭脂红溶液喷入原料中；步骤三：待胭脂红溶液喷完后继续设置进风风量为12m3/h，进风温度调整为38℃，流速10rpm，雾化压力0.04mpa，开始喷入聚丙烯酸树脂溶液，待喷完后升温45℃，继续干燥20分钟；步骤四：将交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)、淀粉(填充剂)、羟丙纤维素(粘合剂)、十二烷基硫酸钠(崩解剂)混合均匀，用干法制粒机制粒，筛分小于40目颗粒，再和上述处理后的原料混合均匀，最后加入硬脂酸钙(润滑剂)混合均匀；步骤五：将上述物料使用压片机压制成片，控制硬度在6-10kg，即得。实施例2本实施例公开了一种肺结核的药物新技术，包括如下组分及用量：成分用量/片利福平150g胭脂红1.03g乙醇480g交联羧甲基纤维素钠10g淀粉25g羟丙纤维素10g十二烷基硫酸钠2.6g硬脂酸钙1.6g乙基纤维素18.8g聚乙二醇40005g制成1000片制备工艺：步骤一：将胭脂红溶于80g乙醇中；乙基纤维素加入400g乙醇中，搅拌溶解，再加入聚乙二醇4000搅拌溶解；步骤二：将处方量的利福平原料加入到流化制粒机中设置进风风量为12m3/h，进风温度为45℃，流速10rpm，雾化压力0.04mpa。将胭脂红溶液喷入原料中；步骤三：待胭脂红溶液喷完后继续设置进风风量为12m3/h，进风温度调整为38℃，流速10rpm，雾化压力0.04mpa，开始喷入乙基纤维素溶液，待喷完后升温45℃，继续干燥20分钟；步骤四：将交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠混合均匀，用干法制粒机制粒，筛分小于40目颗粒，再和上述处理后的原料混合均匀，最后加入硬脂酸钙混合均匀；步骤五：将上述物料使用压片机压制成片，控制硬度在6-10kg，即得。实施例3本实施例公开了一种肺结核的药物新技术，包括如下组分及用量：成分用量/片利福喷丁150g苋菜红1.2g乙醇480g交联羧甲基纤维素钠10g淀粉25g羟丙纤维素10g十二烷基硫酸钠2.6g硬脂酸钙1.6g聚丙烯酸树脂(eudragitepo)21g聚乙二醇40005g制成1000片制备工艺：步骤一：将胭脂红溶于80g乙醇中；聚丙烯酸树脂加入400g乙醇中，搅拌溶解，再加入聚乙二醇4000搅拌溶解；步骤二：将处方量的利福喷丁原料加入到流化制粒机中设置进风风量为12m3/h，进风温度为45℃，流速10rpm，雾化压力0.04mpa。将胭脂红溶液喷入原料中；步骤三：待胭脂红溶液喷完后继续设置进风风量为12m3/h，进风温度调整为38℃，流速10rpm，雾化压力0.04mpa，开始喷入聚丙烯酸树脂溶液，待喷完后升温45℃，继续干燥20分钟；步骤四：将交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠混合均匀，用干法制粒机制粒，筛分小于40目颗粒，再和上述处理后的原料混合均匀，最后加入硬脂酸钙混合均匀；步骤五：将上述物料使用压片机压制成片，控制硬度在6-10kg，即得。实施例4本实施例公开了一种肺结核的药物新技术，包括如下组分及用量：成分用量/片利福喷丁150g胭脂红1.2g乙醇480g交联羧甲基纤维素钠10g淀粉25g羟丙纤维素10g十二烷基硫酸钠2.6g聚丙烯酸树脂(eudragitepo)21g聚乙二醇40005g制成1000片制备工艺：步骤一：将胭脂红溶于80g乙醇中；聚丙烯酸树脂加入400g乙醇中，搅拌溶解，再加入聚乙二醇4000搅拌溶解；步骤二：将处方量的利福喷丁原料加入到流化制粒机中设置进风风量为12m3/h，进风温度为45℃，流速10rpm，雾化压力0.04mpa。将胭脂红溶液喷入原料中；步骤三：待胭脂红溶液喷完后继续设置进风风量为12m3/h，进风温度调整为38℃，流速10rpm，雾化压力0.04mpa，开始喷入聚丙烯酸树脂溶液，待喷完后升温45℃，继续干燥20分钟；步骤四：将交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠混合均匀，用干法制粒机制粒，筛分小于40目颗粒，再和上述处理后的原料混合均匀；步骤五：将上述物料充填胶囊，即得。实施例5实施例一和现有技术制备的产品在加速(温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％)及长期(温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％)稳定性考察数据对比(详见表1和表2)。表1：不同样品加速条件下杂质及含量数据表2：不同样品长期条件下杂质及含量数据从上述3个月的长期及加速实验结果分析可见，本发明实施例中在含量和杂质稳定性方面都大大优于现有技术制剂。综上所述：本发明提供的治疗肺结核的药物组合物及其制备方法，制备简单，极大的解决了现有的利福喷丁、利福平制剂质量不稳定的难题，使药物疗效和安全性有了根本的提高，能够给临床用药的使用和存放带来很大的便利。以上表述仅为本发明的优选方式，应当指出，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些也应视为发明的保护范围之内。当前第1页1 2 3
技术特征：1.一种治疗肺结核的药物组合物，其特征在于，包括：
主药，所述主药包括利福喷丁或利福平；以及
辅药，所述辅药包括稳定性材料、填充剂、崩解剂、粘合剂及润滑剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定性材料包括第一稳定性材料和第二稳定性材料，所述第一稳定性材料选自红曲红、胭脂红、苋菜红、赤鲜红或其混合物，所述第二稳定性材料选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇4000-6000、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂或其混合物。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自淀粉、微晶纤维素或其混合物，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠或其混合物，所述粘合剂选自羟丙纤维素、聚维酮或其混合物，所述润滑剂选自硬脂酸钙、滑石粉或其混合物。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述第一稳定性材料与利福喷丁的重量比为1:140-1:150，优选为1:146-1:148；或
所述第一稳定性材料与利福平的重量比为1:140-1:150，优选为1:146-1:148。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述第二稳定性材料与利福喷丁的重量比为1:5-1:9，优选为1:6-1:7；或
所述第二稳定性材料与利福平的重量比为1:5-1:9，优选为1:6-1:7。
6.制备权利要求1至5中任一权利要求所述的药物组合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
s1、将所述第一稳定性材料溶于/分散于乙醇溶剂中，得到第一稳定性材料溶液；
s2、将所述第二稳定性材料溶于/分散于乙醇溶液中，得到第二稳定性材料溶液；
s3、在40至45℃下，将所述第一稳定性材料溶液与主药混合，得到第一混合物；
s4、在35至40℃下，将所述第二稳定性材料溶液与第一混合物混合，得到第二混合物；
s5、将填充剂、崩解剂、粘合剂与所述第二混合物混合，使用干法制粒机制粒，得到第三混合物；
s6、将所述第三混合物加入润滑剂压制成片或填充成胶囊，从而得到所述治疗肺结核的药物组合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤s3具体为：
在40至45℃下，使用一步流化制粒设备或高速混合制粒机设备将所述第一稳定性材料溶液一次性连续喷入利福喷丁中，得到第一混合物；或
在40至45℃下，使用一步流化制粒设备或高速混合制粒机设备将所述第一稳定性材料溶液一次性连续喷入利福平中，得到第一混合物。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤s3具体为：
在40至45℃下，使用高速混合制粒机设备将所述第一稳定性材料溶液分次加入利福喷丁中，得到第一混合物；或
在40至45℃下，使用高速混合制粒机设备将所述第一稳定性材料溶液分次加入利福平中，得到第一混合物。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，步骤s4中，所述第二混合物还经过干燥步骤，具体为：
在35至40℃下，将所述第二稳定性材料溶液与第一混合物混合均匀后，继续升温至40至45℃，干燥10至30min。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述第三混合物的粒径小于40目。
技术总结本发明公开了一种治疗肺结核的药物组合物，包括：主药，所述主药包括利福喷丁或利福平；以及辅药，所述辅药包括稳定性材料、填充剂、崩解剂、粘合剂及润滑剂。制备该药物组合物的方法，具体步骤为：S1、制备第一稳定性材料溶液；S2、制备第二稳定性材料溶液；S3、制备第一混合物；S4、制备第二混合物；S5、将填充剂、崩解剂、粘合剂与所述第二混合物混合，使用干法制粒机制粒，得到第三混合物；S6、将所述第三混合物加入润滑剂压制成片或填充成胶囊。本发明提供的治疗肺结核的药物组合物及其制备方法，制备简单，使药物疗效和安全性有了根本的提高，能够给临床用药的使用和存放带来很大的便利。
技术研发人员：张峰;李晓明
受保护的技术使用者：卓和药业集团有限公司
技术研发日：2020.12.14
技术公布日：2021.03.12
