本发明涉及药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种作用舌咽迷走神经调控cck肽治疗抑郁症的药物。
背景技术：
：世界卫生组织最新调查统计分析，2020年，抑郁症将成为全球第二大疾病，重性易于功能致残将升至疾病总类的第1位，致死仅次于缺血性心脏病。由于抑郁症病理机制复杂，而现有的抗抑郁药治疗效果不尽人意、副作用大、易复发，导致一旦患有抑郁症则终生难愈，给家庭和社会造成极大的经济及心理负担。目前全球抑郁症的发生率约为53.1％，而在发达国家接近60％左右，我国抑郁症患病率约为29%～35%左右。神经精神疾病在我国疾病总负担中排名首位，约占疾病总负担的70％。用于抑郁症治疗的医疗费用约达494亿之多，美国更是高达430亿美元。但是全球低于50％的患者，许多落后国家还不到10％的患者能够得到有效治疗。因此，我们应该更加关注和重视抑郁症这一具有高患病、高复发，高医疗成本的疾病，探索和研发有效的药物显得意义重大。美国fda认可迷走神经刺激术（vns）：1997年，美国fda批准将vns作为成年人及12岁以上青少年难治性部分性癫痫的一项辅助性治疗手段。长期vns可通过调控孤束核、蓝斑、中缝背核以及其他一些区域的突触可塑性和递质释放发挥抗癫痫作用。vns通过“迷走神经→迷走神经核→孤束核→延髓网状结构、丘脑网状核、丘脑皮层中继神经元→大脑皮层”的途径发挥抗癫痫作用。进一步研究发现：①孤束核是迷走神经与脑内相关区域之间的中继站；②蓝斑可能在vns机制中发挥重要作用；③vns可能通过调节去甲肾上腺素和5-羟色胺的释放和分泌发挥抗癫痫作用；④vns可诱导丘脑和边缘系统的血流变化；⑤刺激左侧迷走神经干可治疗癫痫和抑郁症，刺激右侧迷走神经干可治疗心衰。目前已准许将vns作为18岁以上、严重抑郁且经4种或4种以上抗抑郁治疗效果不佳的慢性或复发性抑郁症患者的长期辅助性治疗。但目前手术费用较高，迷走神经刺激器大概费用在16万元左右。主要是耗材的费用，包括刺激电极、导线和刺激器，刺激器内含电池、脉冲发生器，占了耗材的大部分费用。加上手术费、住院费、术后开机费，总体费用接近20万元（国产的8到10万元）。手术后可能出现声音嘶哑、咽痛、恶心等轻微并发症，通过调整刺激强度后上述症状会改善或消失。但vns并发症高达发生率为19%，手术相关并发症占5.7%，植入物相关并发症占9.5%，前者包括切口感染或愈合不良（3.8%）、短暂声带麻痹（1.9%），后者包括电极脱位（0.95%）、导线断裂（7.6%）、刺激器故障（0.95%），远期并发症还有心律不齐（0.95%）、死亡（0.9%）。手术相关并发症和植入物相关并发症的发生率均为16.8%，前者包括浅部感染（3.5%）、深部感染（3.5%，需取出植入物）、声带麻痹（5.6%，0.7%持续1年以上）、心动过缓（0.7%）、穿刺颈静脉（2.1%）、血肿（0.7%）、切断大的皮下神经（0.7%）、瘢痕疙瘩（0.7%）、horner综合征（0.7%）；后者包括导线断裂（11.9%）、断开（2.8%）、自动关闭（1.4%）和刺激器故障（1.4%）。迷走神经（vn）整合来自躯体的感受。vn的传入纤维接受各种感受性刺激，包括压力、疼痛、牵张、温度、化学、渗透压、炎症。vn传出纤维主要是胆碱能纤维。非肾上腺素能非胆碱能纤维也很丰富，其神经递质包括no（一氧化氮）、vip（血管活性肠肽）、cgrp（降钙素基因相关蛋白）。vn神经元周围的星形细胞也通过神经活性递质和神经代谢偶联发挥调节作用，维护人体的心理生理平衡，调节各脏器的代谢稳态，保障人体健康。迷走神经抑郁，导致患者长期的苦闷和压抑情绪，迷走神经的功能紊乱内心感受不平静，压抑心脏，心脏感受器受到了干扰，大脑在认知中一次又一次的强化了内心感受形成了一种恶性循环，致使抑郁疾病的发展和治疗困难。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种治疗抑郁症的药物，与电刺激迷走神经手术治疗抑郁症相比，具有安全、快速、高效、低成本的生物效果。本发明提供了一种作用舌咽迷走神经调控cck肽治疗抑郁症的药物，其特征是含远志糖苷化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物。优先选用姜远志糖苷，制备成舌咽喷雾剂或/和口腔含剂（片剂、液剂）。优先选用口腔舌苔、咽、喉直接给药。药物直接与口腔舌苔、咽、喉的迷走神经接触吸收，通过cck神经肽调节迷走神经下丘脑-垂体-肾上腺轴(hpa轴)功能紊乱，直接用于治疗抑郁症，达到安全、快速、高效、低成本的实质效果。本发明药物的制备方法：利用的药物包含姜远志糖苷和/或其生理学上可接受的盐，通过已知的用于制备药物制剂的标准方法加以制备。本发明药物的使用方式为：制备本发明的药物以溶液(例如水性、醇性或油性溶液)制成舌咽喷雾剂、气雾剂、泡沫剂；或/和以糊、粉末制成口腔含片；或/和以汁液、糖（蜂密）浆剂、乳剂或悬浮液制成口腔含服剂，通过口腔舌苔、咽、喉直接给药的形式使用。本发明药物的用量为：本发明药物姜远志糖苷占药物制剂重量的0.5至90％。在药物制剂中的量一般为0.5mg至1000mg，优选为0.5mg至50mg，特别优选为1mg至50mg，但是也可以更高，这取决于药物制剂的性质。一般来说，在对体重约75kg的成人给药时，剂量范围从大约0.5mg至大约50mg每kg每天，足以达到所需效果。优选的剂量范围从大约1mg至大约50mg每kg每天(在每种情况下均为mg每kg体重)。每日剂量可以分单次给药，或分一次以上给药，例如两次、三次或四次。也可以连续给药。根据个体行为，超过或减少所述每日剂量也可能是必要的。应激刺激引发炎症导致抑郁症：一是炎症和神经退行性变，认为炎症引发的神经毒性和神经退行性变是抑郁症的发病原因之一；二是应激导致神经元微损伤，伴发神经元再生和神经营养因子释放减少以及神经炎症活性增强，最终导致抑郁症状的出现。应激刺激引发炎症，使5-ht系统和hpa轴的正常生理功能发生异常改变，导致抑郁症的发生。小胶质细胞的激活及炎症细胞因子的释放受到包括trpv1在内的多种膜表面受体的调节。目前虽然尚无直接的证据表明小胶质细胞参与了抑郁症的发病过程，自杀的抑郁症患者脑中小胶质细胞增生显著，而且心理应激可通过升高糖皮质激素水平促进小胶质细胞的增殖，而各种抗抑郁药可显著抑制多种刺激诱发的小胶质细胞活性增强。伏隔核(nac)参与严重抑郁症的发展和抗抑郁作用。特别是伏隔核中bdnf水平的升高与抑郁样行为有关，这与bdnf在海马中的抗抑郁作用相反。更重要的是，将hdac(bdnf能调控hdac的表达)抑制剂直接输注到前额叶mpfc、腹侧海马vhip、伏隔核nac或杏仁核等大脑区域，可以产生类似抗抑郁的效果。胆囊收缩素（cck）在神经系统中主要分布于迷走神经。哺乳类脑内分布于皮层额叶、皮层梨状区、尾核、海马、丘脑、下丘脑、小脑和间脑。中枢神经系统含量大于小肠内含量，以皮质基底神经节、杏仁核、下丘脑中cck含量最高，其次为海马、脑干,而小脑和脊髓含量最低。cck常和经典递质或多肽共存，在中脑cck与多巴胺共存，通过突触前受体抑制多巴胺释放。对皮层神经元钙内流具有明显的抑制作用。提示cck-8肽为一种神经兴奋性的抑制性调质。胆囊收缩素对大脑皮质和脊髓的许多神经元有兴奋作用，与摄食、饱感和镇痛有密切关系。近年来研究证明cck还参与心血管、呼吸、生殖、学习记忆、睡眠等活动。cck还参与痛觉调节，是目前已知的作用最强的内源性抗阿片肽，在抗伤害性反应(antinociceptiveeffects),镇痛耐受及成瘾过程中具有重要的拮抗作用。伏核,杏仁核和中脑导水管周围灰质(pag)是cck-8对抗阿片镇痛的三个重要核团。cck-8具有调节免疫细胞增殖、趋化、黏附、免疫杀伤、产生炎性介质及细胞因子等多种功能。研究表明,cck-8对lps诱导的巨噬细胞p38mapk-nf-κb通路具有抑制性调节作用。cck-8通过进一步激活lps诱导的巨噬细胞camp-pka信号通路,抑制iκb蛋白磷酸化及nf-κb活性,下调b7.1和b7.2表达,从而抑制巨噬细胞的协同刺激活性。以上结果显示cck-8具有免疫调节功能的良好前景。本发明通过对远志碱水解和多糖化修饰得到的远志糖苷具有更好的改善认知和脑保护活性，级数程度降低了刺激作用和溶血作用。制备成舌咽喷雾剂或/和口腔含剂（片剂、液剂），由口腔舌苔、咽、喉喷雾剂或/和口腔含服给药，药物经口腔舌苔、咽、喉迷走神经接触吸收，通过cck神经肽调节下丘脑-垂体-肾上腺轴(hpa轴)功能紊乱，比迷走神经刺激术（vns）治疗抑郁症安全、快速、高效、低成本的生物效果。目前临床上尚无作用舌咽迷走神经治疗抑郁症的药物及研究报告。具体实施方式下面将结合具体实施例来进一步说明本发明，但仅用于说明本发明，并不以此来限定本发明的保护范围。下面实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或参考制造商建议进行。所用药品或试剂未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。实施例1：远志糖苷的制备远志(polygalatenuifoliawilld.)作为历代药食同源的药材之一，被称为“养命之要药”，具有安神益智、祛痰、消肿的功能，可用于心肾不交引起的失眠多梦、健忘惊悸，神志恍惚，咳痰不爽，疮疡肿毒，乳房肿痛等。远志根的用量《中国药典》2015年版标准为3～10g，临床上对小鼠有效的远志生药量为1.5g/10kg，使小鼠产生不良反应的远志生药量为4g/kg，折合人（60kg）服用远志根的生药有效量和产生不良反应生药量分别为90g与240g。远志皂苷具有溶血作用：测定远志皮溶血指数为2926,全远志溶血指数为2585,远志心溶血指数为4300,提纯远志皂苷溶血指数34031。制备远志糖苷：取远志药材30kg，切短至1-2cm，加入3倍的水，加纯碱调ph为10，在温度为70℃条件下，水解2小时，再加葡萄糖3kg糖苷化3-5小时，过滤，得到初提物1；将过滤后的药渣，加2倍水热回流提取2h，过滤，与初提物1合并，减压浓缩至与生药比为1：6，得到本发明的远志糖苷6kg。本发明通过对远志碱水解和多糖化修饰得到的远志糖苷具有更好的改善认知和脑保护活性，更级数程度降低了刺激作用和溶血作用。实施例2：远志糖苷的毒性试验1.急性毒性试验①小鼠灌胃给药急性毒性试验采用昆明种小鼠灌胃实施例1得到的远志糖苷150g原生药/kg体重，动物未出现死亡和异常中毒反应，相当于临床人日最大用量（《中国药典》2015年版标准为3～10g）的900倍。即测定远志远志糖苷的最大耐受量在150g原生药/kg体重以上。②小鼠腹腔注射给药急性毒性试验昆明种小鼠腹腔注射远志糖苷50g原生药/kg体重，动物均未出现死亡和异常中毒反应，相当于临床人日用最大量（《中国药典》2015年版标准为3～10g）的300倍。综上，经一般药理、主要药效学试验研究，结果表明：远志糖苷对精神神经系统有明显的影响，能明显抑制中枢神经系统，具有较好的镇静催眠作用。经动物长期毒性试验研究表明，远志糖苷灌胃给药150g原生药/kg和腹腔注射给药50g原生药/kg，均无急性毒性反应。相当于临床人日最大用量（《中国药典》2015年版标准为3～10g）的900倍和300倍。表明远志糖苷在有效剂量有效疗程内人口服和腹腔注射给药的应用是安全的的。实施例3：远志糖苷舌咽喷雾剂的制备取实施例1得到的远志糖苷1kg,加入表面活性剂8-10g,再加蜜至1.2kg。混融研磨。按《中国药典》2015版二部附录：用平氏粘度计测定粘度在10厘泊～15厘泊之间，灌装于喷雾瓶(标准喷雾泵0.05ml螺纹18/415德国pfeiffer公司中国部)中，旋紧手动泵，喷雾。选用fma激光测粒仪对雾滴进行在线测量，符合《中国药典》2015版要求。定量20ml、50ml、100ml/瓶灌装；包装出厂。即完成了本发明的远志糖苷舌咽喷雾剂的制备。实施例4：远志糖苷口腔含液剂的制备取实施例1得到的远志糖苷1kg，加入表面活性剂8-10g,再加蜜至1.2kg。混融研磨，搅匀。定量50ml、100ml、200ml、500ml/瓶灌装；包装出厂。即完成了本发明的远志糖苷口腔含液剂的制备。实施例5：远志糖苷口腔含片剂的制备取实施例1得到的远志糖苷1kg，真空干燥成粉，加药学上压片助剂至0.6kg。混融研磨，压片，制成1000片。即完成了本发明的远志糖苷口腔含片剂的制备。实施例6：远志糖苷舌咽喷雾剂治疗抑郁症取实施例3得到的远志糖苷舌咽喷雾剂对抑郁症患者进行临床治疗。随机选择患者30例，患者年龄≥60岁，平均病程7.6个月。通过随机数字法将患者分为远志糖苷（20例）和氟西汀对照（10例）2组，分别用实施例3得到的远志糖苷舌咽喷雾剂和氟西汀治疗，观察患者1、3、5周后的反应。远志糖苷舌咽喷雾剂用法：每疗程30天，第1-15天：一次10喷（约10ml），1次/每1-2小时;第15-30天：一次5喷（约5ml）,1次/每1-2小时。在药液存放过程中，如果出现轻微浑浊或沉淀不会影响药物疗效。喷用前请先摇匀。氟西汀治疗抑郁症的用法：按氟西汀使用说明书服用：规格20mg（以氟西汀计），每天服用20mg剂量。个体临床必要由医生调整以达到临床上适当的剂量，60mg为最大剂量。观察指标：通过汉密尔顿抑郁量表(hamd)对患者治疗1、3、4周的抑郁状态进行评估，评分标准：总分低于7分，则表示正常；总分在7-17分，则表示可能有抑郁症；总分在17-24分，表示有抑郁症，总分超过24分，表示有严重抑郁症。计算出每组患者的平均分值，判断患者在服药后的反应。表1二组患者的hamd评分治疗前1周后3周后4周后氟西汀对照（10例）25.17±3.1223.55±2.5318.44±3.7116.19±1.14远志糖苷（20例）25.38±4.6121.42±3.2712.23±4.727.91±3.15由表1中的数据可以看出，在服用了本发明制得的治疗药品后，患者的hamd分值呈降低趋势，在服用药品4周之后患者的最好表现为hamd分在7.91分左右，已经接近正常人的标准，对比氟西汀治疗结果可以看出，本发明制得的远志糖苷舌咽喷雾剂治疗抑郁症有明显的效果。实施例7：远志糖苷口腔含服治疗抑郁症取实施例4得到的远志糖苷口腔含液剂对抑郁症患者进行临床治疗。随机选择患者30例，患者年龄≥60岁，平均病程7.6个月。通过随机数字法将患者分为远志糖苷（20例）和氟西汀对照（10例）2组，分别用实施例3得到的远志糖苷舌咽喷雾剂和氟西汀治疗，观察患者1、3、5周后的反应。远志糖苷口腔含服治疗抑郁症的用法：每疗程30天，第1-15天：一次口腔含服远志糖苷口腔含液20-30ml，1次/每1-2小时;第15-30天：一次口腔含服远志糖苷口腔含液10-20ml，1次/每1-2小时。在药液存放过程中，如果出现轻微浑浊或沉淀不会影响药物疗效。喷用前请先摇匀。氟西汀治疗抑郁症的用法：按氟西汀使用说明书服用：规格20mg（以氟西汀计），每天服用20mg剂量。个体临床必要由医生调整以达到临床上适当的剂量，60mg为最大剂量。观察指标：通过汉密尔顿抑郁量表(hamd)对患者治疗1、3、4周的抑郁状态进行评估，评分标准：总分低于7分，则表示正常；总分在7-17分，则表示可能有抑郁症；总分在17-24分，表示有抑郁症，总分超过24分，表示有严重抑郁症。计算出每组患者的平均分值，判断患者在服药后的反应。表2二组患者的hamd评分治疗前1周后3周后4周后氟西汀对照（10例）25.29±4.1523.18±3.3618.73±4.5116.39±2.74远志糖苷（20例）25.61±2.5421.19±4.1612.47±2.118.31±3.22由表2中的数据可以看出，在服用了本发明制得的治疗药品后，患者的hamd分值呈降低趋势，在服用药品4周之后患者的最好表现为hamd分在8.31分左右，已经接近正常人的标准，对比氟西汀治疗结果可以看出，本发明制得的远志糖苷口腔含液剂治疗抑郁症有明显的效果。实施例8：远志糖苷口腔含片治疗抑郁症取实施例5得到的远志糖苷口腔含片对抑郁症患者进行临床治疗。随机选择患者30例，患者年龄≥60岁，平均病程7.6个月。通过随机数字法将患者分为远志糖苷（20例）和氟西汀对照（10例）2组，分别用实施例3得到的远志糖苷舌咽喷雾剂和氟西汀治疗，观察患者1、3、5周后的反应。远志糖苷口腔含片治疗抑郁症的用法：每疗程30天，第1-15天：一次口腔含服口腔含片2-3片，1次/每1-2小时;第15-30天：一次口腔含服远志糖苷口腔含片1-2片，1次/每1-2小时。氟西汀治疗抑郁症的用法：按氟西汀使用说明书服用：规格20mg（以氟西汀计），每天服用20mg剂量。个体临床必要由医生调整以达到临床上适当的剂量，60mg为最大剂量。观察指标：通过汉密尔顿抑郁量表(hamd)对患者治疗1、3、4周的抑郁状态进行评估，评分标准：总分低于7分，则表示正常；总分在7-17分，则表示可能有抑郁症；总分在17-24分，表示有抑郁症，总分超过24分，表示有严重抑郁症。计算出每组患者的平均分值，判断患者在服药后的反应。表3二组患者的hamd评分治疗前1周后3周后4周后氟西汀对照（10例）25.33±4.4223.23±2.2918.18±4.3716.56±3.27远志糖苷（20例）25.43±3.3221.37±2.5512.39±3.717.73±2.81由表3中的数据可以看出，在服用了本发明制得的治疗药品后，患者的hamd分值呈降低趋势，在服用药品4周之后患者的最好表现为hamd分在7.73分左右，已经接近正常人的标准，对比氟西汀治疗结果可以看出，本发明制得的远志糖苷口腔含片治疗抑郁症有明显的效果。当前第1页1 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技术特征：1.一种作用舌咽迷走神经调控cck肽治疗抑郁症的药物，其特征是含远志糖苷化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的作用舌咽迷走神经调控cck肽治疗抑郁症的药物，其特征是所述远志糖苷化合物为姜远志糖苷。
3.根据权利要求1所述的作用舌咽迷走神经调控cck肽治疗抑郁症的药物，其特征是制备成舌咽喷雾剂或/和口腔含剂。
4.根据权利要求3所述的作用舌咽迷走神经调控cck肽治疗抑郁症的药物，其特征是选用口腔舌苔。
5.如权利要求1所述的作用舌咽迷走神经调控cck肽治疗抑郁症的药物的制备方法，其特征是利用的药物包含姜远志糖苷和/或其生理学上可接受的盐，通过已知的用于制备药物制剂的标准方法加以制备。
6.如权利要求1所述的作用舌咽迷走神经调控cck肽治疗抑郁症的药物的使用方法，其特征是以溶液制成舌咽喷雾剂、气雾剂、泡沫剂；或/和以糊、粉末制成口腔含片；或/和以汁液、糖或蜂密浆剂、乳剂或悬浮液制成口腔含服剂，通过口腔舌苔、咽、喉直接给药的形式使用。
7.如权利要求6所述的作用舌咽迷走神经调控cck肽治疗抑郁症的药物的使用方法为，其特征是药物的用量为：成人给药时，每日剂量范围从0.5mg至50mg每kg。
8.如权利要求7所述的作用舌咽迷走神经调控cck肽治疗抑郁症的药物的使用方法为，其特征是每日剂量为单次给药，或分一次以上给药，或连续给药。
技术总结本发明公开了一种作用舌咽迷走神经调控CCK肽治疗抑郁症的药物，含远志糖苷化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物。制备成舌咽喷雾剂或/和口腔含剂（片剂、液剂）给药。药物直接与口腔舌苔、咽、喉的迷走神经接触吸收，通过CCK神经肽调节迷走神经下丘脑‑垂体‑肾上腺轴(HPA轴)功能紊乱，达到安全、快速、高效、低成本治疗抑郁症的显著效果。
技术研发人员：杨浚
受保护的技术使用者：杨浚
技术研发日：2020.12.29
技术公布日：2021.03.12
