【技术领域】
本发明涉及复方固体制剂的技术领域，特别是一种可预防与改善老年痴呆症的蓝莓粉复方固体制剂及其制备方法和应用的技术领域。
背景技术：
老年痴呆是指由于各种疾病，使意识清楚的人发生持续性高级神经功能的全面障碍，包括记忆、解决日常生活问题的能力、已习得的技能、正确的社交技能以及控制情绪能力的障碍，最终导致精神功能衰退的一种后天获得的综合征。老年痴呆主要包括血管性痴呆(vd)、阿尔茨海默型痴呆(ad)和帕金森痴呆。
老年认知功能减退是老年痴呆的一个前期阶段，如果尽早进行营养干预，就能够有效延缓老年痴呆的发生和发展。因此，在日常生活中，采用普通食品、药食同源食品、新食品原料和食品添加剂等作为原辅料，制成具有预防与改善老年痴呆症功效且安全、无毒副作用的普通食品或特殊食品，用于日常的主动预防与持续改善就显得尤为重要，应用价值极高。
现阶段针对治疗痴呆症的药物主要为胆碱酯酶抑制剂、非胆碱药物、肽类激素、神经营养因子、抗氧化剂、钙拮抗剂、非甾体类药和抗淀粉蛋白药等。但其中的大多数仍处于临床试验中，疗效不肯定，毒副作用大。此外，由于这类药物通常以降低乙酰胆碱的分解速率来提高乙酰胆碱在大脑中的含量，因此，容易引起反胃和呕吐，有时甚至还会导致肌肉抽筋、心跳减慢、食欲降低和胃酸过多等不良反应。由于上述原因，人们试图寻找新的绿色疗法治疗痴呆症，但是截止目前，同时针对血管性痴呆、阿尔茨海默型痴呆和帕金森痴呆等具有综合预防与改善功效的食品及特殊食品等仍然是一片空白。
技术实现要素：
本发明的目的就是解决现有技术中的问题，提出一种可预防与改善老年痴呆症的蓝莓粉复方固体制剂及其制备方法和应用，同时针对血管性痴呆、阿尔茨海默型痴呆和帕金森痴呆，具有综合预防与改善老年痴呆症的功效。
为实现上述目的，本发明通过以下技术方案来实现：
一种可预防与改善老年痴呆症的蓝莓粉复方固体制剂，包括重量比例为10～90份的蓝莓粉、5～50份的川陈皮素、5～50份的γ-氨基丁酸以及5～60份的茶叶茶氨酸。
作为优选，包括重量比例为20～80份的蓝莓粉、15～50份的川陈皮素、5～35份的γ-氨基丁酸以及20～60份的茶叶茶氨酸。
作为优选，包括重量比例为80份的蓝莓粉、50份的川陈皮素、35份的γ-氨基丁酸以及35份的茶叶茶氨酸。
作为优选，包括重量比例为40份的蓝莓粉、15份的川陈皮素、20份的γ-氨基丁酸以及20份的茶叶茶氨酸。
作为优选，包括重量比例为60份的蓝莓粉、50份的川陈皮素、30份的γ-氨基丁酸以及60份的茶叶茶氨酸。
一种可预防与改善老年痴呆症的蓝莓粉复方固体制剂的制备方法，包括如下步骤：
a)混合：称取重量比例为10～90份的蓝莓粉、5～50份的川陈皮素、5～50份的γ-氨基丁酸以及5～60份的茶叶茶氨酸，投入混合容器混合均匀，得到混合粉末；
b)造粒：将步骤a)中所得到的混合粉末经过湿法造粒或者干法造粒、整粒，得到混合颗粒；
c)粉碎：将步骤b)中所得到的混合颗粒进行低温干燥、粉碎和过筛，得到筛分粉末；
d)后处理：去除步骤c)中所得到的筛分粉末中的金属异物，再在进行内包装后做金属探测检查，然后消毒，进行外包装，得到成品。
作为优选，所述步骤b)中，整粒目数为10～30目。
作为优选，所述步骤c)中，筛分目数为80～120目，干燥温度低于50℃。
作为优选，所述步骤d)中，消毒方式采用超高压消毒、巴氏消毒或者辐照消毒。
一种可预防与改善老年痴呆症的蓝莓粉复方固体制剂的应用，将可预防与改善老年痴呆症的蓝莓粉复方固体制剂作为主要原料或者辅料添加进普通食品、保健食品或药品之中。
其中，普通食品、保健食品或药品包括但不限于片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、硬糖果、凝胶糖果、固体饮料、液体饮料、果冻、烘焙食品和糕点等。
神经递质多巴胺(da)及其神经毒代谢物6-羟基多巴胺均可被氧化生成过氧化氢和其他ros。ros可促进氧化应激与多巴胺神经退行性病变，与帕金森病密切相关。在神经细胞中，氧化应激会增加异常的细胞色素释放和线粒体蛋白进入胞浆中，进而引起程序性细胞凋亡，此外也能发生亚-致凋亡阀开启，并在da代谢物存在的情况下发生更严重的损害。
蓝莓粉当中的花色苷成分能够通过血脑屏障，在长期食用后，于大脑中蓄积，从而直接作用于脑区来调节认知过程。蓝莓改善老年认知功能的机制，主要与其减轻氧化应激及炎性反应对中枢神经的损害作用有关，此外，还可能涉及影响神经元通讯相关信号分子的表达，上调热休克蛋白的表达水平，提高神经可塑性，改善受体依赖性以及改善与空间工作记忆相关的海马磷酸化的水平等。
线粒体膜完整性的丢失会加速细胞色素c的释放，其释放的水平能够表示线粒体机能障碍的程度。因此，利用细胞色素c升高的6-羟基多巴胺可测定各种膳食抗氧剂的活性。经试验测定，在富含花色苷的同属植物制剂及精制花青苷中，蓝莓粉的抗氧化活性最强，总花色苷的ic50为7μmol/l，此活性较其他的制剂或精制花色苷高1.5～4倍，而维生素c的浓度即使高4倍也无明显的抗氧化作用。因此，蓝莓粉可以有效预防与改善帕金森型痴呆。
蓝莓花色苷还对脑缺血再灌注损伤具有较好的保护作用。脑缺血再灌注损伤是指缺血脑组织在恢复血液灌注后，其功能不但未能恢复，脑组织损伤却进一步加重。脑缺血再灌注损伤的发生机制较为复杂，目前尚未彻底阐明。现代医学研究认为，脑缺血再灌注损伤的发生主要与自由基过度形成兴奋性氨基酸，细胞内钙超载以及炎性反应等多种机制有关。蓝莓花色苷对脑缺血再灌注损伤具有较好的保护作用，其作用机制可能是通过上调热休克蛋白70(hsp70)和磷脂酰肌醇-3-激酶/akt(pi3k/akt)的表达，抑制再灌注后继发的炎症反应，从而发挥对神经细胞的保护作用。
ad是一种常见的以进行性认知功能障碍、记忆损害和行为异常为特征的神经退行性疾病，其主要病理特征为皮质神经元数量减少、神经纤维缠结以及老年斑沉积等。ad的流行病学特征为患病率、发病率和病死率均随着年龄的增大而升高。ad的发病机制主要有淀粉样蛋白代谢异常、胆碱能机制、细胞凋亡、氧化应激和炎症机制等。
干燥成熟的橘皮(陈皮)中含有大量的川陈皮素。川陈皮素是一种具有防治ad作用的多甲氧基黄酮类化合物。川陈皮素防治ad的作用机制涉及抑制aβ神经毒性，调节神经递质代谢，抑制炎症反应和改善学习记忆障碍等多条途径。主要机制为(1)β淀粉样蛋白(aβ)是ad老年斑的主要成分，其产生和积累在ad发病机制中占主导地位。川陈皮素主要通过抑制aβ积累和逆转aβ损伤来抑制aβ神经毒性和保护神经细胞。(2)中枢胆碱能神经递质在学习记忆中具有重要的调节作用。乙酰胆碱(ach)是中枢胆碱能系统中与ad关系最密切的神经递质，其主要功能是维持意识的清醒，在学习记忆中起关键作用。因此，ach的缺失程度与痴呆程度密切相关。川陈皮素可以通过提高海马胆碱乙酰转移酶(chat)的活性，降低乙酰胆碱酯酶(ache)的活性，从而增加ach含量来减轻ad患者的痴呆程度。(3)神经炎症的主要特征之一是脑内小胶质细胞的激活。小胶质细胞是神经系统中的常住免疫细胞，当其受外源刺激而处于活化状态时，可分泌多种促炎细胞因子及趋化因子。这些细胞因子表达的增加和活性的上调，容易引发炎症反应和神经元的损伤，并通过增加脑内一氧化氮(no)水平以及诱导细胞程序性死亡而参与神经变性疾病的发生。川陈皮素可以剂量依赖性抑制no的产生以及tnf-α和il-1β的释放，并通过抑制erk、jnk和mapks的磷酸化以及nf-kb的活化来发挥抗炎作用。川陈皮素与蓝莓粉协同，具有预防与改善阿尔茨海默型痴呆(ad)的显著作用。
血管性痴呆(vd)，是指由于各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损害综合征。在脑缺血持续的病理损伤过程中，gaba的合成会被关闭，继之导致gaba逐渐耗竭，其可能机制有(1)在缺血性损伤早期gaba大量释放，使神经递质耗竭。(2)gaba能神经元为谷氨酸能神经元，过度兴奋后可导致细胞膜结构和功能等暂时障碍，致前体物质摄取抑制。(3)缺血导致血脑屏障损害，进而使大量gaba进入血浆，不能发挥神经保护作用。因此，gaba代谢的改变可能是造成脑缺血引起的神经元损伤的一个重要因素。
γ-氨基丁酸(gaba)对脑缺血有显著的神经保护作用。在脑缺血损伤早期，若gaba水平急剧升高，gaba可与受体结合后通过突触后膜超级化，减少离子内流以及降低细胞代谢及氧消耗等机制，使突触后神经元处于保护性抑制状态，并可通过突触前抑制作用，从而减少谷氨酸的释放，减轻细胞损伤以及增强神经元对缺血的耐受性。
因此，在脑缺血后补充gaba，可以使gaba突触的释放功能增强，从而保护脆弱的细胞直到内源性gaba活性完全恢复。本申请通过复配gaba，使食用者逐渐耗竭的gaba得到补充，增强其海马对缺血的耐受性，从而减轻vd患者的海马病理损伤，使其学习记忆能力得到改善。
茶叶茶氨酸在缓解压力，促进睡眠，抗焦虑，抗抑郁，提高学习能力和记忆力，保护神经以及改善脑出血损伤等脑疾病中都有良好的药理作用。在本发明复方中可起到有效的协同预防与改善作用。
本发明的有益效果：
1)本发明所制备的蓝莓粉复方固体制剂的所有成分均为普通食品、药食同源物品、新食品原料、新食品原料终止审查物品以及食品添加剂等法规允许食用的物品；
2)本发明所制备的蓝莓粉复方固体制剂同时针对血管性痴呆、阿尔茨海默型痴呆和帕金森痴呆，具有综合预防与改善老年痴呆症的功效；
3)本发明所制备的蓝莓粉复方固体制剂没有任何毒副作用，除了不适宜于婴幼儿及孕妇之外，适宜于其他不同年龄段、不同体质、不同健康状况的多种人群；
4)本发明所制备的蓝莓粉复方固体制剂可以作为原料或辅料使用，包括但不限于制成片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、硬糖果、凝胶糖果、固体饮料、液体饮料、果冻、烘焙食品和糕点等多种食品、保健食品和药品。
本发明的特征及优点将通过实施例结合附图进行详细说明。
【附图说明】
图1是可预防与改善老年痴呆症的蓝莓粉复方固体制剂的制备和应用流程图。
【具体实施方式】
实施例一：
首先，称取重量比例为80份的蓝莓粉、50份的川陈皮素、35份的γ-氨基丁酸以及35份的茶叶茶氨酸，投入混合容器混合均匀，得到混合粉末。接着，将所得到的混合粉末经过湿法造粒或者干法造粒、整粒，整粒目数为10目，得到混合颗粒。随后，将所得到的混合颗粒进行低于50℃的低温干燥、粉碎和过筛，筛分目数为120目，得到筛分粉末。最后，通过除铁器去除所得到的筛分粉末中的金属异物，再在采用食品级或者药用级pe袋进行内包装后做金属探测检查，然后采用超高压消毒方式进行消毒，进行外包装，得到成品。
其中，蓝莓粉是以野生或人工种植的杜鹃花科(eri-caceae)，越桔属(vacciniumspp)蓝莓果实为原料，通过预处理，在提取后(也可跳过提取步骤)，过滤除渣，再把滤液经过柱层析分离浓缩(也可跳过柱层析分离浓缩步骤)，再添加麦芽糊精(也可不添加麦芽糊精)，经干燥等工序所制成的蓝莓粉末。
上述步骤所得到的成品可作为原料，在适量添加食品添加剂及助剂等辅料后制备成普通食品、保健食品或药品。
例如①在蓝莓粉复方固体制剂成品中添加重量比例为65份的无能量甜味剂和50份的微晶纤维素，混合均匀，直接灌装制成硬胶囊、颗粒、粉剂或固体饮料等；②在蓝莓粉复方固体制剂成品中添加重量比例为65份的无能量甜味剂、50份的微晶纤维素以及50份的硬脂酸镁，混合均匀，再压制成片剂、压片糖果和硬糖果等。
实施例二：
称取重量比例为40份的蓝莓粉、15份的川陈皮素、20份的γ-氨基丁酸以及20份的茶叶茶氨酸。
筛分目数为100目，消毒方式为热水巴氏消毒，其他同实施例一。
上述步骤所得到的成品可作为原料，在适量添加食品添加剂及助剂等辅料后制备成普通食品、保健食品或药品。
例如，在热水加热夹套搅拌罐中加入重量比例为16.8份的纯化水并加热到50℃，在蓝莓粉复方固体制剂成品中添加重量比例为37份的甘油脂肪酸酯、68份的葵花籽油和100份的磷虾油，待混合均匀后投入此罐并继续搅拌，然后再投入重量比例为141.02份的明胶，待明胶完全溶解后，继续投入重量比例为52.18份的甘油，最后搅拌均匀，作为胶质夹心料，上机制备软胶囊、无糖型凝胶糖果、无糖型果冻、无糖型夹心凝胶糖果、果酱和烘培用酱料等。
实施例三：
称取重量比例为60份的蓝莓粉、50份的川陈皮素、30份的γ-氨基丁酸以及60份的茶叶茶氨酸。
筛分目数为80目，其他同实施例一。
上述步骤所得到的成品可作为原料，在适量添加食品添加剂及助剂等辅料后制备成普通食品、保健食品或药品。
例如在热水加热夹套搅拌罐中加入重量比例为1200份的纯化水并加热到38℃，在蓝莓粉复方固体制剂成品中添加重量比例为30份的改性大豆磷脂和15份的海藻酸钾，待混合均匀后投入此罐并继续搅拌，然后称取重量比例为120份的无能量甜味剂、50份的柠檬酸和50份的l-苹果酸，并一起用重量比例为500份的纯化水溶解再投入此罐，搅拌均匀，最后灌装制备成口服液和液体饮料等。
上述实施例是对本发明的说明，不是对本发明的限定，任何对本发明简单变换后的方案均属于本发明的保护范围。
1.一种可预防与改善老年痴呆症的蓝莓粉复方固体制剂，其特征在于：包括重量比例为10～90份的蓝莓粉、5～50份的川陈皮素、5～50份的γ-氨基丁酸以及5～60份的茶叶茶氨酸。
2.如权利要求1所述的一种可预防与改善老年痴呆症的蓝莓粉复方固体制剂，其特征在于：包括重量比例为20～80份的蓝莓粉、15～50份的川陈皮素、5～35份的γ-氨基丁酸以及20～60份的茶叶茶氨酸。
3.如权利要求2所述的一种可预防与改善老年痴呆症的蓝莓粉复方固体制剂，其特征在于：包括重量比例为80份的蓝莓粉、50份的川陈皮素、35份的γ-氨基丁酸以及35份的茶叶茶氨酸。
4.如权利要求2所述的一种可预防与改善老年痴呆症的蓝莓粉复方固体制剂，其特征在于：包括重量比例为40份的蓝莓粉、15份的川陈皮素、20份的γ-氨基丁酸以及20份的茶叶茶氨酸。
5.如权利要求2所述的一种可预防与改善老年痴呆症的蓝莓粉复方固体制剂，其特征在于：包括重量比例为60份的蓝莓粉、50份的川陈皮素、30份的γ-氨基丁酸以及60份的茶叶茶氨酸。
6.一种可预防与改善老年痴呆症的蓝莓粉复方固体制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
a)混合：称取重量比例为10～90份的蓝莓粉、5～50份的川陈皮素、5～50份的γ-氨基丁酸以及5～60份的茶叶茶氨酸，投入混合容器混合均匀，得到混合粉末；
b)造粒：将步骤a)中所得到的混合粉末经过湿法造粒或者干法造粒、整粒，得到混合颗粒；
c)粉碎：将步骤b)中所得到的混合颗粒进行低温干燥、粉碎和过筛，得到筛分粉末；
d)后处理：去除步骤c)中所得到的筛分粉末中的金属异物，再在进行内包装后做金属探测检查，然后消毒，进行外包装，得到成品。
7.如权利要求6所述的一种可预防与改善老年痴呆症的蓝莓粉复方固体制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤b)中，整粒目数为10～30目。
8.如权利要求6所述的一种可预防与改善老年痴呆症的蓝莓粉复方固体制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤c)中，筛分目数为80～120目，干燥温度低于50℃。
9.如权利要求6所述的一种可预防与改善老年痴呆症的蓝莓粉复方固体制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤d)中，消毒方式采用超高压消毒、巴氏消毒或者辐照消毒。
10.一种可预防与改善老年痴呆症的蓝莓粉复方固体制剂的应用，其特征在于：将权利要求1所述的可预防与改善老年痴呆症的蓝莓粉复方固体制剂作为主要原料或者辅料添加进普通食品、保健食品或药品之中。
技术总结