本发明涉及一种用中药制备的药剂的其制备方法，具体是一种寒痹膏及其制备方法。
背景技术：
：风湿病(rheumaticdiseases)，又称“风湿类疾病”或“风湿免疫性性疾病”，是泛指影响骨、关节及其周围软组织，如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜等的一组疾病。美国风湿病学会(acr)将其分为10大类，包括类风湿关节炎(ra)、骨关节炎(oa)、痛风(gout)、强直性脊柱炎(as)、系统性红斑狼疮(sle)、多发性肌炎/皮肌炎(pm/dm)、干燥综合征(ss)、系统性硬化症(ssc)、风湿性多肌痛(pmr)及其他软组织疾病等百余种疾病。其病因大多不明、患病率高、反复发作、致残性强，影响劳动力和生活质量，造成严重社会经济负担，西方医学将其称为5d疾病：痛苦(discomfort)、残废(disability)、死亡(death)、药物中毒(drugtoxity)、经济损失(dollarlost)。临床以ra(0.5％)、oa(40岁以上10～20％，60岁以上75％)、gout(0.3％，50岁以1％)、as(0.11～0.26％)常见，尤以ra最为重要，已严重威胁到人类的健康。世界卫生组织(who)将本世纪第一个10年定为骨和关节病年代(boneandjointdecade)，以此来推动对包括本病在内的骨与关节病的防治。因此，治疗和控制临床常见、多发的风湿性疾病已成为中西医研究的重要课题。以ra为例，在自身免疫性结缔组织病中ra患病列居首位，我国其患病率为0.32～0.5％，70％左右的患者经反复发作后出现关节畸形、功能障碍，失去了劳动能力和生活质量，严重损害患者的身心健康和家庭幸福。目前西医治疗ra虽有一定的疗效，能延缓疾病的发展，在一定程度上改善病情，但加上中医内服外治方法，可以提高临床疗效，获得更满意的效果，缓解关节破坏。因此中西医结合治疗风湿病受很多患者青睐。《素问·痹论》：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹也”，将包括ra在内的风湿病归属“痹证”范畴，近几年来，国内外广泛开展了中医药防治ra的临床与实验研究，取得了长足的进展，显示了中医药对ra具有较好的临床疗效和抗炎、镇痛、改善血液流变性、改善关节滑膜超微结构及免疫调节等药理作用，且毒副作用小，故有良好的应用和开发前景。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种安全有效、简便易行的一种治疗风湿疾病属寒湿痹阻证的外用药剂及其制备方法，具体是一种寒痹膏及其制备方法。本发明的技术方案为：一种寒痹膏，其特征在于它是由下述重量配比的饮片制成的药剂生川乌20-40生草乌20-40桃仁40-60红花40-60白芷40-60乳香40-60没药40-60当归40-60桂枝40-60川芎40-60昆明山海棠40-60透骨草40-60石楠藤30-50千年健30-50。所述的药剂为巴布贴剂型或膏药剂型。一种寒痹膏及其制备方法，其特征在于制备巴布剂的步骤如下：(1)按权利要求1的比例备饮片：生川乌、生草乌、桃仁、红花、白芷、乳香、没药、当归、桂枝、川芎、昆明山海棠、透骨草、石楠藤、千年健；(2)取饮片中的：白芷、乳香、没药、当归、桂枝、川芎、石楠藤、千年健加水浸泡30min，加水量为饮片重量的10倍；(3)取浸泡物用常规的蒸馏法提取挥发油备用，收集药液过滤，收集药渣和滤液；(4)步骤(3)的药渣与剩余饮片：生川乌、生草乌、桃仁、红花、昆明山海棠、透骨草加水煎煮2次，每次加水量为饮片重量的8倍，每次煎煮时间为1h，过滤，得过滤液：(5)将步骤(3)和步骤(4)的滤液合并，自然冷却至室温，使用转速为5000r/min的离心机对混合液离心10min，取上清液，采用温度55～70℃浓缩上清液至相对密度1.35-1.38的稠膏；(6)巴布贴剂型的制备方法如下：a)明胶：甘油：聚乙烯吡咯烷酮(pvp)：卡波姆：聚丙烯酸钠：羧甲基纤维素钠(cmc-na)＝1:10:6:6:12:0.5b)按现有技术制备巴布贴a相：取处方量的聚丙烯酸钠、pvp、卡波姆、明胶加12ml水溶胀,加热使之溶解，加入上述稠膏得a相；c)制备巴布贴b相：将权利要求1步骤(3)的挥发油溶于1-2ml乙醇与甘油混匀得b相；d)将b相加入a相中，于45-55℃炼合60min,然后均匀涂于无纺布上，将其切割为7cm×10cm规格，并在50℃烘2h，最后自然冷却至室温，制成巴布贴药膏。制备膏药剂的步骤如下：按常规方法，将权利要求3步骤(5)制备的稠膏制成膏药剂型。中药制剂具有“多靶点、多效应”作用，中医认为人体是一个整体，对病因不明的疑难杂症包括ra在内的风湿病具有独到的优势，中药治疗ra无疑拥有广阔市场空间和良好发展前景。目前中医治疗ra除以内服汤药为主，还有外用中药，迅速缓解关节肿痛。本发明系统研究中医药古今有关“痹证”文献资料、整理应用中医学术思想及临床经验的基础上，结合“痹证”现代流行病学研究结果，筛选有效方药，研发的安全有效的、用于治疗风寒湿痹之关节肌肉疼痛，类风湿关节炎、骨关节炎、痛风、强直性脊柱炎等等常见风湿病的外用制剂，本发明具有良好的进一步研究、开发、利用前景。贴敷疗法是以中医基本理论为指导，应用中草药制剂，施于皮肤、孔窍、俞穴及病变局部等部位的治病方法，属于中药外治法，较内治法简便、实用，作用迅速，容易推广。尤对老幼虚弱之体，攻补难施之时或不肯服药之时，不能服药之症，更有内服法所不具有的诸多优点，因而贴敷疗法从古至今一直备受各医家关注。晋朝·葛洪《肘后备急方》中首次记载了用生地黄或栝萎根捣烂外敷治伤；用软膏剂贴敷疗金疮，并收录了大量外用膏药，如续断膏、丹参膏、雄黄膏、五毒神膏等，注明了具体的制用方法。还可把敷药法和经络腧穴的特殊功能结合起来，创立穴位贴敷法，大大提高疗效。本发明是著名中医学家吴佩衡学术继承人，全国名老中医吴生元教授根据多年诊治风湿病的临床经验，认识到该病的发作是由于风寒湿邪阻痹经脉，夹内在痰湿相互交作，邪气不得外散，使肢体经络不通而发生关节疼痛。若寒湿之邪阻滞经络日久，郁而化热或痰热体质之人感受湿热之邪，痹阴经络，气血运行不畅，不通则痛，出现四肢关节肿痛。临床根据症状、舌脉等四诊合参，将该病分为寒湿痹阻证和湿热蕴结证。根据证型的不同采用相应的治则治法和方药，针对寒湿痹阻证，治以温经散寒、除湿通络止痛，整理而成。方中生川乌、生草乌为君，祛风除湿、温阳散寒止痛；桂枝温经散寒，助二乌温阳通络；乳香、没药、红花、川芎、当归活血通络止痛；昆明山海棠、透骨草、石楠藤、千年健祛风除湿、舒经脉、利关节、强筋骨，除痹痛，共为臣药；白芷为使，祛风湿，活血排脓，生肌止痛；全方共奏温经散寒、消肿止痛之功。现代药理研究表明：川乌草乌均含乌头碱，两者组合使用，可进一步增强药效，改善患者血液循环、抗炎止痛、抵抗寒冷、保护心肌、对抗肿瘤、休克等。没药具有抗炎、镇痛、抗肿瘤、降血脂、黏膜保护等多种药理活性。芍药苷可抑制佐剂诱发的关节炎。石楠藤中含有丰富的血小板活化因子(paf)受体拮抗剂——南藤素和海风藤酮，可有效阻止炎症损伤，尤其是对类风湿关节炎、强直性脊柱炎等关节炎。千年健甲醇提取物对角叉菜胶引起的大鼠炎症水肿起到了较强的抑制作用，抑制率达到60％以上，而小鼠醋酸扭体试验证明了其镇痛率为30％～60％。其还可以增加骨保护素蛋白及其mrna表达，抑制rankl蛋白，从而起到抗骨质疏松的作用。挥发油也是处方饮片有效成分，本发明中的挥发油对本发明的药物的起着解表、行气、开窍、理气、止痛、抑菌等重要的作用。本发明的制备方法中把含挥发油的饮片与不含挥发油的饮片分开提取，可避免饮片煎煮时挥发性有效成分损失，最终确保药物疗效。本发明的全方各药发挥协同作用，共凑温经散寒、祛风除湿、活血通络之功。本发明在临床试验多年，治疗ra、ra、oa、gout、as及pmr等常见风湿病10万余人次，显示了其良好的临床疗效，总效率达80.00％左右，且未发现明显毒副作用，可有效缓解风湿疾病(寒湿痹阻证)患者的关节肿胀疼痛，降低esr、crp炎症指标，改善关节功能活动和全身情况，提高患者生活质量，具有较好临床疗效，受广大患者好评。本发明动物药理实验：以下分别采用冰醋酸致小鼠扭体法考查本发明对外周性疼痛的抑制作用；采用小鼠热板致痛法考查本发明对中枢性疼痛的抑制作用；采用角叉菜胶致大鼠足趾肿胀法考查本发明对急性炎症的抑制作用；采用木瓜蛋白酶联合l-半胱氨酸诱导膝骨关节炎，考查本发明对大鼠骨关节炎模型的治疗作用。寒痹膏在临床运用是巴布贴膏药，在动物实验中我们按照动物与人的用量换算出小鼠和大鼠用量，做成中药膏状剂量，涂擦在患处进行实验研究。1、对醋酸致小鼠扭体反应影响表1本发明对醋酸致小鼠扭体反应影响(mean±s.d，n＝10)注：*p<0.05，**p<0.01vs.溶媒与溶媒组比较，双氯芬酸钠贴剂(20mg/kg)明显减少醋酸致小鼠扭体次数，差异具有统计学意义(p<0.05)；与溶媒组比较，本发明给药组动物扭体次数均明显减少，差异均具有统计学意义(p<0.01)(表1)。2对热板致痛小鼠舔足潜伏期影响表2本发明对热板致痛小鼠舔足潜伏期(秒)影响(mean±s.d，n＝10)给药后时间(min)组别给药剂量306090溶媒—14.5±2.520.1±9.318.8±12.5双氯芬酸钠贴片20mg/kg56.6±10.6**56.2±12.0**56.4±11.5**本发明3.33g生药/kg18.8±7.9**20.9±7.2**25.8±9.9**注：**p<0.01vs.溶媒与溶媒组比较，双氯芬酸钠贴剂(20mg/kg)在30、60、90min均明显延长热板小鼠舔足潜伏期，差异具有统计学意义(p<0.01；p<0.01；p<0.01)；与溶媒组比较，本发明(3.33g生药/kg)给药组动物在30、60、90min舔足潜伏期均明显延长，差异有统计学意义(p<0.01；p<0.01；p<0.01)(表2)。3对角叉菜胶致大鼠足肿胀影响表3本发明对角叉菜胶致大鼠足肿胀影响(mean±s.d，n＝10)注：#p<0.05vs.溶媒，*p<0.05vs.模型角叉菜胶致炎后30、60、120min，与溶媒组比较，其余各组动物足肿胀度明显增大，差异均具有统计学意义(p<0.05)；与模型组比较，双氯芬酸钠贴片20mg/kg明显降低致炎大鼠足肿胀度(p<0.05)；与模型组比较，本发明各给药组动物足肿胀度均有差别(p<0.05)(表3)致炎后240、360min，与溶媒组比较，其余各组动物足肿胀度明显增大，差异均具有统计学意义(p<0.05)；与模型组比较，各给药组动物足肿胀度均无明显差别(p>0.05)(表3)。4对骨关节炎大鼠治疗作用表4本发明对大鼠骨节炎mankin’s评分影响(mean±s.d，n＝10)*p<0.01vs.正常，#p<0.05,##p<0.01vs.模型与正常组比较，模型组动物出现关节软骨变薄且有裂隙形成、纤维变性、基质分解破坏等退行性改变，同时存在大量炎性细胞浸润。与模型组比较，双氯芬酸钠贴剂(20mg/kg)明显减少膝关节腔内炎性细胞浸润，但对基质分解破坏等退行性病理改变无明显影响。与模型组比较，双氯芬酸钠贴剂明显降低骨关节炎大鼠mankin’s评分，差异具有统计学意义(p<0.01)(表4)；与模型组比较，本发明低剂量(1.66g/生药)对骨关节炎大鼠膝关节腔病理变化包括裂隙形成、纤维变性、基质分解破坏等无明显修复作用，且mankin’s评分与模型组比较无明显差异(p>0.05)；与模型组比较，本发明高剂量(6.66g/生药)明显缓解骨关节炎大鼠膝关节腔病理变化包括纤维变性、基质分解破坏等，且明显降低mankin’s评分(p<0.05)(表4)。从上述实验，可得出结论：本发明对化学试剂引起的小鼠外周性疼痛具有明显抑制作用，对角叉菜胶所致急性炎症有明显抑制作用；对木瓜蛋白酶联合l-半胱氨酸诱导膝骨关节炎大鼠病理损伤具有明显修复作用，且明显降低骨关节炎大鼠mankin’s评分。本发明临床研究：220例类风湿关节炎，即寒湿痹阻证，随机分为实验组和对照组，各110例。基础治疗：缓解病情抗风湿药：甲氨蝶呤10mg/w或和来氟米特10mg/d或其他免疫抑制剂，不能使用激素或非甾类抗炎镇痛药。实验组：患者采用本发明实施例1-5配比制成的巴布贴剂型的寒痹膏一天一帖，贴于患处，治疗2周；对照组：双氯芬酸钠贴片，一天一贴，贴于患处，治疗2周。2周后两组疗效比较。1急性期疾病疗效评价治疗后，试验组临床控制30例，显效72例，有效6例，无效2例。对照组临床控制25例，显效63例，有效19例，无效3例。(见表5)表5疾病疗效评价组别例数控制(％)显效(％)有效(％)无效(％)试验组11030(27.27)72(65.45)6(5.45)2(1.82)对照组11025(22.73)63(57.27)19(17.27)3(2.73)2急性期证候疗效评价治疗后，试验组临床痊愈22例，显效67例，有效16例，无效5例，总有效率95.45％。对照组临床痊愈13例，显效58例，有效31例，无效8例，总有效率92.73％。(见表6)表6证候疗效评价组别例数临床痊愈显效有效无效(％)总有效率(％)试验组1102267165(4.55)105(95.45)对照组1101358318(7.27)102(92.73)3急性期治疗前后患者vas疼痛积分比较治疗后两组患者vas疼痛积分均较治疗前有明显下降，经配对样本t检验均有显著性差异(p<0.01)。两组间比较有差异(p<0.05)。(见表7)表7两组治疗前后患者对疼痛vas评分组别治疗前治疗后试验组9.62±1.092.23±0.95﹡﹡△对照组8.87±0.982.38±0.91﹡﹡注：组间比较﹡p＜0.05，﹡﹡p＜0.01，与对照组比较△p＜0.05，△△p＜0.014急性期治疗前后关节压痛vas积分比较治疗后两组患者vas肿胀评分均较治疗前有明显下降，经配对样本t检验均有显著性差异(p<0.01)。两组间比较无差异(p>0.05)。(见表8)表8两组治疗前后患者关节压痛vas评分注：组间比较﹡p＜0.05，﹡﹡p＜0.01，与对照组比较△p＜0.05，△△p＜0.015急性期治疗前后患者的全面评价比较治疗后两组患者全面评价总积分均较治疗前有下降，经配对样本t检验试验组有差异(p<0.05)，对照组有显著差异(p<0.01)。两组间比较有差异(p<0.05)。(见表9)表9两组治疗前后患者全面评价组别治疗前治疗后试验组9.97±1.241.98±0.62△对照组9.32±1.292.33±0.58﹡﹡注：组间比较﹡p＜0.05，﹡﹡p＜0.01，与对照组比较△p＜0.05，△△p＜0.016急性期治疗前后esr变化试验组和对照组在治疗前后esr水平均较治疗前有明显下降，经配对样本t检验，有显著差异(p<0.01)。两组间比较无显著性差异(p>0.05)。(见表10)说明两组药物均能显著改善痛风急性发作时的炎症水平，且两者之间尚无显著性差异。表10两组治疗前后esr比较组别治疗前治疗后试验组38.98±26.8018.32±13.70﹡对照组37.80±28.2719.59±17.75﹡注：组间比较﹡p＜0.05，﹡﹡p＜0.01，与对照组比较△p＜0.05，△△p＜0.017急性期治疗前后crp变化治疗后两组患者crp水平均较治疗前有明显下降，经配对样本t检验试验组有显著性差异(p<0.01)，对照组有差异(p<0.05)，两组间比较有显著性差异(p<0.01)。(见表11)表11两组治疗前后crp比较注：组间比较﹡p＜0.05，﹡﹡p＜0.01，与对照组比较△p＜0.05，△△p＜0.01从实验结果证实，本发明可有效缓解类风湿关节炎，即寒湿痹阻证患者的关节肿胀疼痛，降低esr、crp炎症指标，改善关节功能活动和全身情况，提高患者生活质量，具有较好临床疗效。具体实施方式一种寒痹膏及其制备方法，寒痹膏是由下述重量配比的饮片制成的药剂：生川乌20-40g生草乌20-40g桃仁40-60g红花40-60g白芷40-60g乳香40-60g没药40-60g当归40-60g桂枝40-60g川芎40-60g昆明山海棠40-60g透骨草40-60g石楠藤30-50g千年健30-50g。实施例1-5的具体组方见表12。表12制备巴布贴剂型的寒痹膏步骤如下：一、按权利要求1的比例备饮片生川乌、生草乌、桃仁、红花、白芷、乳香、没药、当归、桂枝、川芎、昆明山海棠、透骨草、石楠藤、千年健；二、取白芷、乳香、没药、当归、桂枝、川芎、石楠藤、千年健加水浸泡30min，加水量为原料重量的10倍；三、取浸泡物用常规蒸馏法提取挥发性油备用，药液过滤，收集药渣和滤液；四、步骤三的药渣与剩余饮片生川乌、生草乌、桃仁、红花、昆明山海棠、透骨草加水煎煮两次，每次加水量为饮片重量的8倍，每次煎煮时间为1h，过滤，得滤液；五、将步骤三和步骤四的滤液合并，自然冷却至室温，使用转速为5000r/min的离心机对混合液离心10min，取上清液，采用温度55～70℃浓缩上清液至相对密度1.35-1.38的稠膏。六、巴布贴剂型的制备方法如下：a)明胶：甘油：聚乙烯吡咯烷酮(pvp)：卡波姆：聚丙烯酸钠：羧甲基纤维素钠(cmc-na)＝1:10:6:6:12:0.5b)按现有技术制备巴布贴a相：取处方量的聚丙烯酸钠、pvp、卡波姆、明胶加12ml水溶胀,加热使之溶解，加入上述稠膏得a相；c)制备巴布贴b相：将步骤三的挥发油溶于5-6ml乙醇与甘油混匀得b相；d)将b相加入a相中，于45-55℃炼合60min,然后均匀涂于无纺布上将其切割为7cm×10cm规格，并在50℃烘2h，最后自然冷却至室温，制成巴布贴剂型的寒痹膏药膏。也可用现有技术将步骤五的稠膏制作成膏药剂型的寒痹膏等其它剂型。当前第1页1 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技术特征：1.一种寒痹膏，其特征在于它是由下述重量配比的饮片制成的药剂
生川乌20-40生草乌20-40桃仁40-60红花40-60白芷40-60乳香40-60没药40-60当归40-60桂枝40-60川芎40-60昆明山海棠40-60透骨草40-60石楠藤30-50千年健30-50。
2.根据权利要求1所述的一种寒痹膏，其特征在于，所述的药剂为巴布贴剂型或膏药剂型。
3.根据权利要求1所述的一种寒痹膏及其制备方法，其特征在于制备巴布剂的步骤如下：
(1)按权利要求1的比例备饮片：生川乌、生草乌、桃仁、红花、白芷、乳香、没药、当归、桂枝、川芎、昆明山海棠、透骨草；
(2)取饮片中的：白芷、乳香、没药、当归、桂枝、川芎、石楠藤、千年健加水浸泡30min，加水量为饮片重量的10倍；
(3)取浸泡物用常规的蒸馏法提取挥发油备用，收集药液过滤，收集药渣和滤液；
(4)步骤(3)的药渣与剩余饮片：生川乌、生草乌、桃仁、红花、昆明山海棠、透骨草加水煎煮2次，每次加水量为饮片重量的8倍，每次煎煮时间为1h，过滤，得过滤液：
(5)将步骤(3)和步骤(4)的滤液合并，自然冷却至室温，使用转速为5000r/min的离心机对混合液离心10min，取上清液，采用温度55～70℃浓缩上清液至相对密度1.35-1.38的稠膏；
(6)巴布贴剂型的制备方法如下：
a)明胶：甘油：聚乙烯吡咯烷酮(pvp)：卡波姆：聚丙烯酸钠：羧甲基纤维素钠(cmc-na)＝1:10:6:6:12:0.5
b)按现有技术制备巴布贴a相：取处方量的聚丙烯酸钠、pvp、卡波姆、明胶加12ml水溶胀,加热使之溶解，加入上述稠膏得a相；
c)制备巴布贴b相：将权利要求1步骤(3)的挥发油溶于1-2ml乙醇与甘油混匀得b相；
d)将b相加入a相中，于45-55℃炼合60min,然后均匀涂于无纺布上，将其切割为7cm×10cm规格，并在50℃烘2h，最后自然冷却至室温，制成巴布贴药膏。
4.根据权利要求1所述的一种寒痹膏及其制备方法，其特征在于制备膏药剂的步骤如下：按常规方法，将权利要求3步骤(5)制备的稠膏制成膏药剂型。
技术总结一种寒痹膏，是由下述重量配比的饮片制成：生川乌、生草乌、桃仁、红花、白芷等。其制备方法：白芷、乳香、没药、当归、桂枝、川芎、石楠藤、千年健加水浸泡；取浸泡物提取挥发油，药液过滤，收集药渣与滤液；药渣与剩余饮片水煎煮过滤，得滤液：将前两步骤的滤液合并，冷却，上清液浓缩为稠膏；用稠膏及各原料制巴布贴A相，挥发油溶于乙醇与甘油得B相，将B相加入A相制成巴布贴药膏。本发明的全方各药发挥协同作用，共凑温经散寒、祛风除湿、活血通络之功。本发明可有效缓解风湿疾病(寒湿痹阻证)患者的关节肿胀疼痛，降低ESR、CRP炎症指标，改善关节功能活动和全身情况，提高患者生活质量，具有较好临床疗效。
技术研发人员：彭江云;刘维超;吴洋;李兆福;吴晶金;狄朋桃;李玲玉;陈艳林;张玲;王兴强
受保护的技术使用者：云南省中医医院(云南中医药大学第一附属医院)
技术研发日：2020.11.19
技术公布日：2021.03.12
