相关申请
本申请是申请日为2016年11月2日，申请号为201680021403.1，标题为“特异性结合erbb3的抗体及其用途”的中国发明专利申请的分案申请。
一个或多个例示实施方式涉及一种特异性结合受体酪氨酸激酶erbb3蛋白的抗体或该抗体的抗原结合片段、其制备方法及其用途。
背景技术：
受体酪氨酸激酶的表皮生长因子受体(egfr或erbb)家族包括erbb1(也称为表皮生长因子受体(egfr))、erbb2(也称为人类表皮生长因子受体2(her2))、erbb3(也称为her3)和erbb4(也称为her4)。erbb家族的受体酪氨酸激酶可通过与配体结合而形成同型二聚体或异二聚体并且可以使促分裂素原活化蛋白激酶激酶(map2k、mek或mapkk)/促分裂素原活化蛋白激酶(mapk)的信号转导途径、或者磷酸肌醇-3-激酶(pi3k)/蛋白激酶b(pkb或akt)的信号转导途径活化。据报导erbb蛋白家族与癌症的发生、发展或预后有关。
作为erbb1抑制剂的
因此，需要开发可应对癌症的遗传多样性以及克服对抗癌药的耐药性的新的抗癌药。
技术实现要素：
技术问题
一个或多个例示实施方式包括一种特异性结合erbb3的抗体或其抗原结合片段。
一个或多个例示实施方式包括一种用于预防或治疗与erbb3蛋白的活化或过表达相关的疾病的药物组合物。
一个或多个例示实施方式包括一种预防或治疗个体中与erbb3蛋白的活化或过表达相关的疾病的方法。
问题的解决方案
本申请要求于2015年12月7日向韩国知识产权局提交且于2017年6月5日以韩国专利号10-1746152授权的韩国专利申请第10-2015-0173281号的权益。
现在将详尽地参考附图中所示的例示实施方式，其中相同的附图标记始终是指相同的要素。在这方面，本例示实施方式可以有不同的形式并且不应解释为限制于本文中给出的说明。因此，以下通过参照附图只对例示实施方式进行说明以解释本说明的各方面。本文中使用的术语“和/或”包括一种或多种相关列举的项目的任一者或全部组合。当表述例如“的至少一者”在要素列表前时，修饰完整的要素列表并且不修饰列表的个别要素。
依据本公开的一方面，特异性结合erbb3的抗体或该抗体的抗原结合片段包括：
重链可变区，其包括选自由序列号：61至85以及102组成的组中的至少一个氨基酸序列；
轻链可变区，其包括选自由序列号：86至101以及103组成的组中的至少一个氨基酸序列；或者
该重链可变区及该轻链可变区。
有五种类型的重链，用γ、δ、α、μ及ε表示。重链的类型定义了抗体的种类。重链类型α及γ各链由大约450个氨基酸组成，而μ及ε各链由大约550个氨基酸组成。各个重链有二个区域，即可变区及恒定区。
有二种类型的轻链，用λ及κ表示。各轻链由大约211至217个氨基酸组成。各个人类抗体只含一种类型的轻链。各个轻链含有二个连续的领域，包括一个恒定区及一个可变区。
可变区是指抗体的与抗原结合的区域。
重链可变区可包括：互补性决定区-h1(cdr-h1)，其包括选自由序列号：61至68组成的组中的氨基酸序列；cdr-h2，其包括选自序列号：69至77以及102中的氨基酸序列；和cdr-h3，其包括选自序列号：78至85中的氨基酸序列。例如，该重链可变区可包括选自由序列号：1至30组成的组中的氨基酸序列。术语“互补性决定区(cdr)”是指抗体的可变区的部位，该部位赋予该抗体或其抗原结合片段对抗原的结合特异性。
轻链可变区可包括：cdr-l1，其包括选自由序列号：86、87以及103组成的组中的氨基酸序列；cdr-l2，其包括选自由序列号：88至93组成的组中的氨基酸序列；和cdr-l3，其包括选自由序列号：94至101组成的组中的氨基酸序列。例如，该轻链可变区可包括选自由序列号：31至60组成的组中的氨基酸序列。
该抗体或其抗原结合片段可以包括重链可变区，其选自由重链可变区cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3组成的组，其表示表5中列出的氨基酸序列。
<表5>
例如，该抗体或其抗原结合片段可以包括重链可变区，该重链可变区包括：包括序列号：61的氨基酸序列的cdr-h1、包括序列号：69的氨基酸序列的cdr-h2和包括序列号：78的氨基酸序列的cdr-h3。
该抗体或其抗原结合片段可以包括轻链可变区，该轻链可变区选自由轻链可变区cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3组成的组，其包括表6中列出的氨基酸序列。
<表6>
例如，该抗体或其抗原结合片段可以包括轻链可变区，该轻链可变区包括：包括序列号：86的氨基酸序列的cdr-l1、包括序列号：88的氨基酸序列的cdr-l2和包括序列号：94的氨基酸序列的cdr-l3。
erbb3可以为erbb3多肽或其片段。erbb3多肽可以为genbank存取编号np_001005915的人类氨基酸序列或者genbank存取编号np_034283的小鼠氨基酸序列。erbb3多肽的片段可以为多肽，该多肽包括erbb3多肽的部分氨基酸序列。erbb3为表皮生长因子受体(egfr或erbb)家族的受体酪氨酸激酶，并且也称为her3。
特异性结合erbb3的抗体或其抗原结合片段可以具有对erbb3多肽或其片段的亲和性。
该抗体或其抗原结合片段可以抑制erbb3蛋白与特异性结合erbb3蛋白的材料的结合、erbb1蛋白与erbb3蛋白的二聚、erbb2蛋白与erbb3蛋白的二聚、erbb3或akt的磷酸化、或其组合。特异性结合erbb3蛋白的材料可以为调蛋白(heregulin)(hrg)。
术语“抗体”与“免疫球蛋白(ig)”可互换使用。整个抗体具有包括2个全长轻链和2个全长重链(由双硫(ss)键连接)的结构。抗体可以为例如iga、igd、ige、igg或igm。抗体可以为单克隆抗体或多克隆抗体。抗体可以为来自动物的抗体、小鼠-人类嵌合抗体、人化抗体或人类抗体。
术语“抗原结合片段”是指整个免疫球蛋白结构的片段，其可以为包括抗原结合部位的多肽的一部分。例如，该抗原结合片段可以为scfv、(scfv)2、fv、fab、fab'、fvf(ab')2、或其组合。
该抗体或其抗原结合片段可以被修饰。例如，该抗体或其抗原结合片段可以通过缀合(conjugation)或结合、醣基化、标签附接(tagattachment)或其组合予以修饰。该抗体可以与其他药物例如抗癌药缀合。例如，该抗体或其抗原结合片段可以与下列缀合：山葵过氧化酶(hrp)、碱性磷酸酶、半抗原、生物素、链霉亲合素(streptavidin)、荧光材料、放射性材料、量子点、聚乙二醇(peg)、组氨酸标签、或其组合。荧光材料可以为alexa
根据本公开的另一方面，用于预防或治疗与erbb3蛋白的活化或过表达相关的疾病的药物组合物包括根据上述任一例示实施方式的抗体或其抗原结合片段。
该抗体、抗原结合片段及erbb3蛋白与上述相同。
与erbb3蛋白的活化或过表达相关的疾病可以为癌症。癌症可以为实体癌或非实体癌。实体癌是指癌性肿瘤发病于实体器官例如肝脏、肺脏、乳房或皮肤内，而非实体癌是指影响血液的癌症，因此称为血癌。例如，癌症可以选自由下列组成的组：乳癌、皮肤癌、头颈部癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、肝癌、肾脏癌、透明细胞肉瘤、黑色素瘤、脑脊髓肿瘤、脑癌、胸腺瘤、间皮瘤、食道癌、胆道癌、睪丸癌、胚癌(germinalcancer)、甲状腺癌、甲状旁腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓纤维化、急性白血病、慢性白血病、多发性骨髓瘤、何杰金氏病、内分泌癌和肉瘤。
术语“预防”是指通过给予该药物组合物来抑制或延迟与erbb3蛋白的活化或过表达相关的疾病发作的任何行为。术语“治疗”是指通过给予该药物组合物而使与erbb3蛋白的活化或过表达相关的疾病的症状减轻的任何行为。
该药物组合物可以包括药学上可接受的载剂。载剂可以理解其意指赋形剂、稀释剂或佐剂。例如，载体可以选自由下列组成的组：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、金合欢胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、水、生理盐水、缓冲剂例如磷酸盐缓冲盐水(pbs)、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、甘氨酸、组氨酸、丝氨酸、聚山梨醇酯以及矿物油。该药物组合物可以包括填料、抗凝剂、润滑剂、润湿剂、调味剂、乳化剂、防腐剂、或其组合。
该药物组合物可以使用本领域中任何常用方法调配成任何形式。例如，该药物组合物可以调配成口服剂量形(例如，粉末、锭剂、胶囊、糖浆、丸剂或颗粒)或者肠胃外剂量形(例如注射)。该药物组合物可以制备成用于全身性给药的制剂或者用于局部给药的制剂。
该药物组合物可以进一步包括抗癌药。抗癌药可以为西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、t-dm1、帕妥珠单抗(pertuzumab)、拉帕替尼(lapatinib)、紫杉醇、他莫昔芬(tamoxifene)、顺铂、抗-ctla-4抗体、抗-pd-1抗体、抗-pd-l-1抗体、5-氟尿嘧啶(5fu)、吉西他滨(gemcitabine)、或其组合。该药物组合物可以包括单一组合物或分立(separate)组合物。例如，该药物组合物的抗体或其抗原结合片段可以为肠胃外剂量形的组合物并且抗癌药可以为口服剂量形的组合物。
该药物组合物可以包括有效量的该抗体或其抗原结合片段、抗癌药、或其组合。本文中使用的术语“有效量”是指当给药于需要此预防或治疗的个体时足以预防或治疗与erbb3蛋白的活化或过表达相关的疾病的量。有效量可以由本领域普通技术人员根据选择的细胞或个体来适当地选择。例如，有效量可以取决于疾病严重性、病人的年龄、体重、健康状况、性别、病人的药物敏感性、给药持续时间、给药途径、排泄率、治疗持续时间及其他因素而适当地确定，其他因素包括与该药物组合物组合或同时使用药物、以及医疗领域中已知的其他因素。有效量可以为大约0.5μg至大约2g、大约1μg至大约1g、大约10μg至大约500mg、大约100μg至大约100mg、或者大约1mg至大约50mg的药物组合物。
当给药于成人时，该药物组合物的剂量可以为例如大约0.001㎎/kg至大约100㎎/kg、大约0.01㎎/kg至大约10㎎/kg、或者大约0.1㎎/kg至大约1㎎/kg。给药的数量可以为例如一天一次或多次、一周一次、二周一次、三周一次、四周一次、或者一年一次。
根据本公开的另一方面，预防或治疗个体内与erbb3蛋白的活化或过表达相关的疾病的方法包括将根据上述任一例示实施方式的抗体或其抗原结合片段给药于该个体。
该抗体、抗原结合片段、erbb3蛋白、与erbb3蛋白的活化或过表达相关的疾病、预防或治疗可以与上述相同。
个体可以为哺乳动物，例如人类、母牛、马、猪、犬、绵羊、山羊或猫。个体可以为患有与erbb3蛋白的活化或过表达相关的疾病的个体或者易患该疾病的个体，该疾病可以为癌症。
该方法可以进一步包括将抗癌药给药于该个体。抗癌药可以与根据上述任一例示实施方式的抗体或其抗原结合片段同时地、分开地或相继地给药。
例如，该抗体或其抗原结合片段、抗癌药或其组合可以通过任何方法直接给药于该个体，例如通过口服、静脉内、肌肉内、经皮、粘膜、鼻内、气管内或皮下给药。该抗体或其抗原结合片段、抗癌药或其组合可以全身或局部地给药。该抗体或其抗原结合片段、抗癌药或其组合可以单独或与药物活性化合物一起给药。
该抗体或其抗原结合片段、抗癌药或其组合的剂量可以取决于病人的状况、体重、疾病严重性、药物制剂、给药途径和给药持续时间而变化，并且可以由本领域普通技术人员适当地选择。例如，当给药于成人时，该抗体或其抗原结合片段、抗癌药或其组合的剂量可以为大约0.001㎎/kg至大约100㎎/kg、大约0.01㎎/kg至大约10㎎/kg、或者大约0.1㎎/kg至大约1㎎/kg。给药的数量可以为例如一天一次或多次、一周一次、二周一次、三周一次、四周一次、或者一年一次。
根据本公开的另一方面，预防或治疗个体内癌症药物耐药性的方法包括将权利要求1至10中任一项的抗体或抗原结合片段给药于该个体。
附图说明
从以下结合附图对例示实施方式的说明，这些和/或其他方面将变得明显和更容易理解，其中：
图1a及图1b表示铅抗体(leadantibody)及其修饰抗体的重链(图1a)及轻链(图1b)的可变区中的氨基酸序列及互补性决定区(cdr)；
图2为表示在抗-erbb3抗体的存在下erbb3蛋白及hrg的结合亲和性(％)的图；
图3为表示在抗-erbb3抗体的存在下erbb2蛋白及erbb3蛋白的结合亲和性(％)的图；
图4a及4b为分别表示在抗-erbb3抗体的存在下erbb3及akt的磷酸化率(％)的图；
图5为在抗-erbb3抗体的存在下bxpc3胰腺癌细胞的相对增殖(％)的图；
图6为在给予抗-erbb3抗体后bt474乳癌异种移植模型中肿瘤体积(mm3)的图；
图7为在给予抗-erbb3抗体后mda-mb-468乳癌异种移植模型中肿瘤体积(mm3)的图；
图8为在给予抗-erbb3抗体后a431皮肤癌异种移植模型中肿瘤体积(mm3)的图；
图9为在给予抗-erbb3抗体或组合给予抗-erbb3抗体和西妥昔单抗后fadu头颈部癌异种移植模型中肿瘤体积(mm3)的图；
图10为组合给予紫杉醇、hrg和抗-erbb3抗体后乳癌细胞内半胱天冬酶3/7(caspase3/7)的活性(以相对亮度单位(rlu)计)的图；
图11为组合给予西妥昔单抗、hrg和抗-erbb3抗体后结肠直肠癌细胞中癌细胞增殖率(％)的图；以及
图12为组合给予西妥昔单抗和抗-erbb3抗体后耐西妥昔单抗的异种移植模型中肿瘤体积的图。
具体实施方式
以下将参照下列实施例对本公开的一个或多个实施方式详细地说明。然而，这些实施例只是用于说明并且不旨在限制本公开的一个或多个实施方式的范围。
实施例1.抗-erbb3抗体的制备
1.铅抗体的筛选
为了获得人类抗-erbb3抗体，人类合成scfv-噬菌体展示库(由韩国梨花女子大学的h.b.shim提供)对erbb3蛋白(r&dsystems)进行筛选，以获得展示与erbb3结合的scfv片段的噬菌体。
对编码获得的噬菌体的scfv片段的核酸序列进行分析，并且通过氨基酸序列分析对结合erbb3的scfv片段的vh和vl结构域的氨基酸序列予以辨识。获得结合erbb3的scfv片段的序列后，使用编码igg1的selexis085载体(selexis)对vh及vl结构域重组，由此组建整个抗体基因。将编码igg1的重组的表达载体予以转形并且以小规模表达于中国仓鼠卵巢(cho)细胞系内。对表达的抗-erbb3抗体进行对erbb3的结合亲和性的测定及细胞基分析，由此筛选抗-erbb3铅抗体442p、472p及451p，其抑制调蛋白(hrg)-依赖性erbb3信号转导。
2.从铅抗体筛选修饰抗体
fab-噬菌体展示库通过采用随机突变诱发将突变引入实施例1.1的筛选的抗-erbb3铅抗体442p、472p及451p的六个cdr部位而予以构建。fab-噬菌体展示库通过用定制的引物(由integrateddnatechnologies,inc.制造)以及phusion聚合酶(newenglandbiolabs)、通过聚合酶连锁反应(pcr)予以扩增。
将构建的fab-噬菌体展示库对于重组人类erbb3蛋白(r&dsystems)进行筛选以筛选与铅抗体相比对重组人类erbb3具有改善的结合亲和性的抗体。筛选的抗体如实施例1.1中所述重组为igg并且转形且以小规模表达于cho细胞系内。
利用
【表1】
【表2】
实施例2.抗-erbb3抗体的活体外效果
1.抗-erbb3抗体对人类erbb3蛋白的结合亲和性
测定筛选的抗体(实施例1.2)对erbb3蛋白(抗原)的结合亲和性。
具体地，抗-erbb3抗体对重组人类erbb3蛋白(r&dsystems)的结合亲和性以及抗原-抗体相互作用动力学通过使用
【表3】
参见表3，发现选择的抗体具有大约0.1nm至大约0.1pm的平衡解离常数(kd)，表示对重组人类erbb3蛋白高的结合亲和性。
2.抗-erbb3抗体的erbb3蛋白-hrg结合抑制能力
调查实施例1.2的选择的抗体是否抑制erbb3蛋白与作为其配体的hrg的结合。
具体地，hrg(r&dsystems)对人类erbb3蛋白(r&dsystems)的结合亲和性利用
参见图2，发现选择的抗体根据抗体的浓度抑制人类erbb3蛋白与hrg蛋白的结合，而higg对照组显示出对于erbb3与hrg的结合没有效果。
3.抗-erbb3抗体的erbb2-erbb3二聚抑制能力
进行调查以评估实施例1.2的选择的抗体抑制erbb2蛋白与erbb3蛋白的二聚的能力。
具体地，将100μl的重组人类erbb2蛋白(1μg/ml)施用至多阵列96孔板(thermoscientific)并且在4℃下培育大约16小时以使erbb2蛋白涂覆至多阵列96孔板上。将200μl的5％(w/v)bsa/pbs溶液施用至涂覆的板并且在37℃下培育大约1小时。将50μl重组人类erbb3蛋白(0.6μg/ml)及50μl选择的抗-erbb3抗体(0.2μg/ml)的混合物施用至板并且将反应混合物在37℃下培育大约2小时。将得到的板用0.05％(v/v)tween/pbs溶液清洗三次。将100μl的山羊-抗-erbb3多克隆抗体(1μg/ml，r&dsystems)施用至清洗的板并且在37℃下培育大约1小时。然后用0.05％(v/v)tween/pbs溶液清洗板三次。将用5％(w/v)bsa/pbs溶液以1:5000稀释的100μl的抗-山羊fc-山葵过氧化酶(hrp)(jacksonimmunoresearch)施用至板，然后于37℃培育大约1小时。然后用0.05％(v/v)tween/pbs溶液将板清洗三次。将作为基质的100μl的3,3',5,5'-四甲基联苯胺(tmb)施用至各孔并且于室温下培育大约5分钟，继而用100μl的2n硫酸溶液使反应终止。使用没有添加抗-erbb3抗体的反应混合物作为阴性对照组。测定板在450nm波长下的吸光度。从测得的吸光度计算erbb2蛋白及erbb3蛋白在抗-erbb3抗体存在下的结合亲和性。使用不与erbb3结合的人类igg作为另一阴性对照组。
计算erbb2蛋白及erbb3蛋白在抗-erbb3抗体的存在下相对于阴性对照组的结合亲和性(％)。结果示于图3中，其中y轴表示相对于阴性对照组的结合亲和性(％)，并且higg表示人类igg。
参见图3，发现选择的抗体抑制erbb2蛋白与erbb3蛋白的二聚，而higg对照组没有展现出任何的二聚抑制。
4.抗-erbb3抗体的erbb3和akt磷酸化抑制能力
进行调查以评估实施例1.2的选择的抗体抑制erbb3蛋白及akt的磷酸化的能力。
具体地，使大约5x105个mcf7乳癌细胞(来自nationalinstitutesofhealth)接种至24孔板上，并且添加包括青霉素-链霉素抗生素(invitrogen)及10％(v/v)胎牛血清(fbs)的roswellparkmemorialinstitute(rpmi)-1640培养基(invitrogen)至24孔板上的细胞，并且于5％co2条件下、在37℃培育大约24小时。接着，把培养基换成新鲜的rpmi-1640培养基，以及于血清饥饿条件下培养细胞大约24小时。接着，将选择的抗-erbb3抗体添加至细胞并且于5％co2条件下、在37℃培育大约2小时。将抗体442p及472p以大约67nm、13nm、3nm、534pm、107pm、21pm及4pm的浓度各自添加至细胞，而将抗体442s1、442s5、442m6、472s2及472m1以13nm、3nm、834pm、208pm、52pm及13pm的浓度添加至细胞。在1小时45分钟后，添加hrg至细胞并且于5％co2条件下、在37℃下培育大约15分钟以刺激细胞(总抗体处理时间：2小时)。将细胞用冷却的pbs清洗并且添加细胞溶解溶液(cellsignalingtechnology)以由此收集细胞。通过bca分析进行选择的细胞内的蛋白质的定量后，分析erbb3或akt的磷酸化水平。
使用phospho-erbb3检测试剂盒(cellsignalingtechnology)分析erbb3的磷酸化水平。在细胞蛋白质结合至erbb3抗体-涂覆的elisa板后，在elisa板上使磷酸酪氨酸(phosphotyrosine)小鼠检测抗体及hrp-缀合的抗-小鼠抗体显影(develop)。接着，添加四甲基联苯胺(tmb)基质至反应产物，用试剂盒的反应终止溶液停止反应，并且用板读数器测定吸光度。
使用phospho-akt1检测试剂盒(cellsignalingtechnology)分析akt1的磷酸化水平。在细胞蛋白质结合至抗-磷酸丝氨酸(phosphoserine)-涂覆的elisa板后，在elisa板上使akt1-特异性检测抗体及hrp-缀合抗体显影。接着，在与tmb基质的反应后，用试剂盒的反应终止溶液停止反应，并且用板读数器测定吸光度。
图4a及4b为基于测得的吸光度绘制的图，其分别为相对于抗体浓度的erbb3及akt的磷酸化率的图。计算抗体的半最大抑制浓度(ic50)。结果示于表4中。
【表4】
参见图4a及4b以及表4，发现选择的抗体抑制erbb3及akt的磷酸化。
同样地，也发现选择的抗体抑制下列中的erbb3及akt的磷酸化：乳癌细胞系mda-mb-468与bt474、皮肤癌细胞系a431、胰腺癌细胞系bxpc3、头颈部癌细胞系fadu、肺癌细胞系a549、结肠直肠癌细胞系lovo、黑色素瘤细胞系malme-3m、卵巢癌细胞系ovcar-8以及前列腺癌细胞系du145。
5.抗-erbb3抗体的胰腺癌细胞系bxpc3增殖抑制能力
进行调查以评估实施例1.2的选择的抗体抑制bxpc3胰腺癌细胞增殖的能力。
具体地，将大约1x104个bxpc3胰腺癌细胞(americantypeculturecollection)接种至96孔板上，并且添加包括10％fbs的rpmi-1640培养基(invitrogen)至96孔板上的细胞，并且于5％co2条件下、在37℃下培育大约24小时。接着，把培养基换成包括0.1％(v/v)fbs的rpmi-1640培养基。添加0.02μg/ml、0.2μg/ml、2μg/ml及20μg/ml的442s1抗体或442m6抗体至培育的细胞并且于5％co2条件下、在37℃下培养大约2小时。进一步添加50ng/ml的hrg至培养的细胞，并且于5％co2条件下、在37℃下培育大约120小时。使用没有添加抗体的培养的细胞作为阴性对照组。使用celltiter-glo发光细胞生存力分析法(celltiter-gloluminescentcellviabilityassay)(promega)测定活细胞的数目。基于测得的结果来计算相对增殖率。结果示于图5。
参见图5，发现选择的抗体以浓度依赖的方式抑制bxpc3胰腺癌细胞的增殖。
实施例3.抗-erbb3抗体的活体内效果
1.使用bt474乳癌异种移植模型的肿瘤生长抑制
进行调查以评估实施例1.2的选择的抗体抑制乳癌细胞异种移植动物模型中肿瘤生长的能力。
具体地，将人类乳癌bt474细胞(americantypeculturecollection)培养于包括10％fbs的dulbecco'smodifiedeagle'smedium(dmem)培养基(hyclone)内。于癌细胞接种前一天将17β-雌二醇-缓释小丸(0.36mg/60天，innovativeresearchofamerica)皮下接种至雌性nod/scid小鼠(hfkbio-technologyco.ltd.)内以维持血液的雌激素水平。使大约1x107个bt474癌细胞悬浮于含50％matrigel的100μl的pbs内，并且将悬浮的癌细胞注射至每只小鼠乳头下的脂肪组织内。一周测定小鼠的重量二次，并且利用“0.5axb2”的方程式来计算肿瘤体积，其中a与b分别为肿瘤的长径及短径。当癌细胞接种7天后肿瘤体积达到大约210mm3时，将小鼠随机分配成7组，每组包括10只小鼠。以10mg/kg体重的剂量，将pbs(阴性对照组)、抗体442p、442s1、442s5、442m6、472s2及472m1给药至各组中的小鼠的尾静脉中一周二次，历时4周。接种癌细胞后，计算给予抗体后的肿瘤体积。结果示于图6内。
参见图6，发现相对于阴性对照组，通过给予抗体而使肿瘤体积减小，并且选择的抗体抑制肿瘤生长。
2.使用mda-mb-468乳癌异种移植模型的肿瘤生长抑制
将人类乳癌细胞mda-mb-468(americantypeculturecollection)于包括10％(v/v)胎牛血清的l-15培养基(hyclone)内培育。使大约5x106个癌细胞悬浮于包括50％matrigel的100μl的pbs内，并且皮下注射至雌性nu/nu小鼠(vitalriverlaboratories,ltd)的侧腹区内。一周测量小鼠的重量二次，并且利用“0.5axb2”的方程式来计算肿瘤体积，其中a与b分别为肿瘤的长径及短径。当癌细胞注射7天后肿瘤体积达到大约210mm3时，将小鼠随机分配成7组，每组包括10只小鼠。以10mg/kg体重的剂量将pbs(阴性对照组)、抗体442p、442s1、442s5、442m6、472s2及472m1给药至各组小鼠的尾静脉中一周二次，历时4周。在接种癌细胞后，计算给予抗体后的肿瘤体积。结果示于图7内。
参见图7，发现相对于阴性对照组，通过给予抗体而使肿瘤体积减小，并且选择的抗体抑制肿瘤生长。
3.使用a431皮肤癌异种移植模型的肿瘤生长抑制
将人类皮肤癌a431细胞(americantypeculturecollection)于包括10％fbs的dmem培养基(hyclone)内培育。使大约5x106个癌细胞悬浮于包括50％matrigel的100μl的pbs内并且皮下注射至雌性balb/c裸鼠(hfkbio-technologyco.ltd.)的侧腹区内。一周测定小鼠的重量二次，并且利用“0.5axb2”的方程式来计算肿瘤体积，其中a与b分别为肿瘤的长径及短径。当癌细胞接种7天后肿瘤体积达到大约160mm3时，将小鼠随机分配成7组，每组包括10只小鼠。以10mg/kg体重的剂量将pbs(阴性对照组)、抗体442p、442s1、442s5、442m6、472s2及472m1给药至各组小鼠的尾静脉中一周二次，历时4周。在接种癌细胞后，计算给予抗体后的肿瘤体积。结果示于图8内。
参见图8，发现相对于阴性对照组，通过给予抗体而使肿瘤体积减小，并且选择的抗体抑制肿瘤生长。
4.使用肿瘤异种移植模型的肿瘤生长抑制
以与实施例3.1至3.3内所述相同的方式，将抗体442s1给药至fadu头颈部癌、胰腺癌或肺癌动物模型中，并且将抗体442p或472p抗体给药至胃癌动物模型中。结果发现相对于阴性对照组，通过给予抗体而使肿瘤体积减小，并且选择的抗体抑制肿瘤生长。
实施例4.抗癌药及抗-erbb3抗体的组合给药的效果
进行调查以评估抗体442s1和西妥昔单抗的组合使用在fadu头颈部癌模型中改善抗癌效果的能力。
将人类头颈部癌fadu细胞(shanghaiinstitutesforbiologicalsciences)在包括10％fbs的emem培养基(hyclone)内培育。使大约5x106个癌细胞悬浮于包括50％matrigel的100μl的pbs内并且皮下注射至雌性nod/scid小鼠(hfkbio-technologyco.ltd)的侧腹区内。一周测定小鼠的重量二次，并且利用“0.5axb2”的方程式来计算肿瘤体积，其中a与b分别为肿瘤的长径及短径。当癌细胞接种7天后肿瘤体积达到大约150mm3时，将小鼠随机分配成4组，每组包括10只小鼠。以5mg/kg体重的剂量将pbs(阴性对照组)、抗体442s1及西妥昔单抗(merck)给药至各组小鼠的尾静脉内一周二次，历时4周。在组合使用治疗组中，将抗体442s1和西妥昔单抗以5mg/kg体重的剂量给药至小鼠的尾静脉中一周二次，历时4周。然后，不给予抗体历时一周。一周测定肿瘤尺寸二次。计算抗体给予或组合给予后的肿瘤体积。结果示于图9内，其中向下箭头(↓)表示注射癌细胞的时间，并且***表示单因素方差分析(one-wayanova)后的图基多重比较检验(tukey’smultiplecomparisontest)的结果(p<0.001)。
参见图9，在抗体442s1和西妥昔单抗的组合使用治疗组中，肿瘤体积从起始给药阶段减小并且在测试结束时为平均大约68mm3(n＝10/组)。因此，发现选择的抗体与西妥昔单抗的组合给药改善抗癌效能。
实施例5.抗-erbb3抗体的抗癌药耐药性的改善效果
1.乳癌中的紫杉醇耐药性的改善效果
由于erbb3信号转导途径的活化，在hrg的存在下可使紫杉醇在乳癌细胞系zr-75-30中的细胞凋亡效果下降(wangs.等，oncogene,29,4225-4236,2010)。进行调查以评估筛选的抗体改善用作抗癌药的紫杉醇的耐药性且赋予抗癌效果的能力。
使大约1x104个zr-75-30细胞(americantypeculturecollection)接种到板上并且在5％co2条件下、在37℃下在包括10％(v/v)fbs的rpmi1640培养基(invitrogen)内培育大约24小时。然后把培养基换成包括0.1％(v/v)fbs的新鲜的培养基(添加100ng/mlhrg)，并且在5％co2条件下、在37℃下进行进一步的培育历时大约24小时。添加10nm的紫杉醇(bristol-myerssquibb)与25μg/ml的抗体442s1至培养的细胞并且在5％co2条件下、在37℃下培育大约72小时。收集培养的细胞，并且使用半胱天冬酶3/7基质分析法(promega)测定作为细胞凋亡标记的半胱天冬酶3/7的活性。图10中示出测得的半胱天冬酶3/7的活性，其中rlu表示相对发光单位，并且**表示t-检验结果(p<0.01)。
参见图10，紫杉醇降低半胱天冬酶3/7的活性，但与用紫杉醇单独治疗(n＝3)相比，紫杉醇与抗体442s1的组合治疗改善了半胱天冬酶3/7的活性。因此，发现可在hrg的存在下使紫杉醇的细胞凋亡效果降低，但通过给予抗体442s1而恢复。
2.结肠直肠癌中的西妥昔单抗耐药性改善效果
由于erbb3信号转导途径的活化，西妥昔单抗有效抑制difi结肠直肠癌细胞中的癌细胞增殖，但在hrg的存在下丧失其效能。进行调查以评估筛选的抗体克服对西妥昔单抗的耐药性的能力以及赋予癌细胞增殖抑制效果的能力。
具体地，将difi结肠癌细胞在包括抗生素(青霉素-链霉素，invitrogen)及10％fbs的rpmi-1640培养基(invitrogen)中培育。使大约1x104个difi细胞接种到96孔板上并且在5％co2条件下、在37℃下培育大约24小时。将西妥昔单抗及抗-erbb3抗体系以200μg/ml的等浓度混合在一起以获得西妥昔单抗/抗-erbb3抗体溶液，然后将其与等量的hrg(40ng/ml)混合。将西妥昔单抗/抗-erbb3抗体/hrg溶液施用至96孔板并且在5％co2条件下、在37℃下培育大约72小时。将没有抗体及hrg的情况下培养的细胞用作阴性对照组。利用celltiter-glo发光细胞生存力分析法(promega)测定活细胞的数目。基于测得的结果来计算细胞增殖率。结果示于图11内，其中***表示t-检验结果(p<0.001)。
参见图11，在hrg的存在下使西妥昔单抗的细胞增殖抑制效果降低，但在接受西妥昔单抗及442s1抗体的组合的治疗组中恢复。因此，发现在hrg、即erbb3配体的存在下可使西妥昔单抗的细胞增殖抑制效果降低，但可以通过442s1抗体封阻hrg-erbb3传讯途径而恢复。
3.西妥昔单抗耐性异种移植模型中对西妥昔单抗耐药性的改善
将fadu人类头颈部癌细胞(shanghaiinstitutesofbiologicalsciences)在emem培养基(hyclone)内培育，emem培养基包括10％fbs(invitrogen)、0.01mmneaa(non-essentialaminoacid，hyclone)和2mml-谷氨酰胺(invitrogen)。使大约5x106个fadu癌细胞悬浮于100μl的pbs内，然后皮下注射至雌性nodscid小鼠(hfkbio-technologyco.,ltd.)的侧腹区内。一周测定小鼠的重量二次，并且利用“0.5axb2”的方程式来计算肿瘤体积，其中a与b分别为肿瘤的长径及短径。当癌细胞接种8天后肿瘤体积达到大约165mm3时，随机选择小鼠。以5mg/kg重量的剂量将pbs(阴性对照组)或西妥昔单抗给药至各组小鼠的尾静脉中一周二次，历时6.5周。当没有维持西妥昔单抗的肿瘤生长抑制效果以致肿瘤体积增加至大约840mm3时，从各组随机选择10只小鼠，并且将5mg/kg的西妥昔单抗、10mg/kg的抗体442s1或5mg/kg的西妥昔单抗与10mg/kg的抗体442s1的组合给药至小鼠一周二次，历时2周。一周测定肿瘤体积二次。结果示于图12内。
参见图12，发现在接受抗体442s1单独或抗体442s1和西妥昔单抗组合的治疗组中，与接受西妥昔单抗单独的治疗组相比，观察到显著的肿瘤抑制效果，表示抗体442s1可以克服对西妥昔单抗的耐药性并且抑制肿瘤生长。
如上所述，依据一个或多个例示实施方式，提供一种特异性结合erbb3的抗体或其抗原结合片段、及其用途。该特异性结合erbb3的抗体或其抗原结合片段可有效地用于预防或治疗与erbb3蛋白的活化或过表达相关的疾病。
应理解本文中所述的例示实施方式应被认为仅仅是描述性的意义并且不是为了限制。每个例示实施方式中的特征或方面的说明应通常地认为可用于其他实施方式中的其他相似的特征或方面。
尽管已经参照附图说明了一个或多个例示实施方式，本领域普通技术人员将理解在不脱离由下列权利要求所限定的本发明构思的精神和范畴的情况下，可以做出各种形式及细节的变化。
<110>株式会社梨树爱博思
<120>特异性结合erbb3的抗体及其用途
<130>px-53072-pct
<160>103
<170>kopatentin2.0
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202530
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202530
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<220>
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<400>29
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202530
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seralailetyrtyraspserglyseriletyrtyralaaspserala
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lysglyargphethrileserargaspasnserlysasnthrleutyr
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<220>
<223>抗体451m7的重链可变区
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151015
serleuargleusercysalaalaserglyphethrphesertyrtyr
202530
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<213>人工序列
<220>
<223>抗体472s1的轻链可变区
<400>48
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151015
argvalthrilesercysserglyserserserasnileglyserasn
202530
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354045
iletyralaaspserasnargproserglyvalproaspargpheser
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glyserlysserglythrseralaserleualaileserglyleuarg
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sergluaspglualaasptyrtyrcysglysertrpasptyrserleu
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<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>抗体472s2的轻链可变区
<400>49
glnservalleuthrglnproproseralaserglythrproglygln
151015
argvalthrilesercysserglyserserserasnileglyserasn
202530
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glyserlysserglythrseralaserleualaileserglyleuarg
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sergluaspglualaasptyrtyrcysglysertrpasptyrserleu
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serglytyrvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleugly
100105110
<210>50
<211>111
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>抗体472s3的轻链可变区
<400>50
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151015
argvalthrilesercysserglyserserserasnileglyserasn
202530
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iletyralaaspserasnargproserglyvalproaspargpheser
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glyserlysserglythrseralaserleualaileserglyleuarg
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sergluaspglualaasptyrtyrcysglysertrpasptyrserleu
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serglytyrvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleugly
100105110
<210>51
<211>111
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>抗体472s4的轻链可变区
<400>51
glnservalleuthrglnproproseralaserglythrproglygln
151015
argvalthrilesercysserglyserserserasnileglyserasn
202530
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glyserlysserglythrseralaserleualaileserglyleuarg
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sergluaspglualaasptyrtyrcysglysertrpasptyrserleu
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serglytyrvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleugly
100105110
<210>52
<211>111
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>抗体472m1的轻链可变区
<400>52
glnservalleuthrglnproproseralaserglythrproglygln
151015
argvalthrilesercysserglyserserserasnileglyserasn
202530
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354045
iletyralaaspserasnargproserglyvalproaspargpheser
505560
glyserlysserglythrseralaserleualaileserglyleuarg
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sergluaspglualaasptyrtyrcysglysertrpasptyrserleu
859095
serglytyrvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleugly
100105110
<210>53
<211>111
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>抗体451p的轻链可变区
<400>53
glnservalleuthrglnproproseralaserglythrproglygln
151015
argvalthrilesercysserglyserproserasnileglyasnasn
202530
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iletyrtyraspserhisargproserglyvalproaspargpheser
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glyserlysserglythrseralaserleualaileserglyleuarg
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asnglytyrvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleugly
100105110
<210>54
<211>111
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>抗体451m1的轻链可变区
<400>54
glnservalleuthrglnproproseralaserglythrproglygln
151015
argvalthrilesercysserglyserproserasnileglyasnasn
202530
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354045
iletyrtyraspserhisargproserglyvalproaspargpheser
505560
glyserlysserglythrseralaserleualaileserglyleuarg
65707580
sergluaspglualaasptyrtyrcysglysertrpaspalaserleu
859095
asnglytyrvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleugly
100105110
<210>55
<211>111
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>抗体451m2的轻链可变区
<400>55
glnservalleuthrglnproproseralaserglythrproglygln
151015
argvalthrilesercysserglyserproserasnileglyasnasn
202530
servalthrtrptyrglnglnleuproglythralaprolysleuleu
354045
iletyrtyraspserhisargproserglyvalproaspargpheser
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glyserlysserglythrseralaserleualaileserglyleuarg
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sergluaspglualaasptyrtyrcysglysertrpaspalaserleu
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asnglytyrvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleugly
100105110
<210>56
<211>111
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>抗体451m3的轻链可变区
<400>56
glnservalleuthrglnproproseralaserglythrproglygln
151015
argvalthrilesercysserglyserproserasnileglyasnasn
202530
servalthrtrptyrglnglnleuproglythralaprolysleuleu
354045
iletyrtyraspserhisargproserglyvalproaspargpheser
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glyserlysserglythrseralaserleualaileserglyleuarg
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sergluaspglualaasptyrtyrcysglysertrpaspalaserleu
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asnglytyrvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleugly
100105110
<210>57
<211>111
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>抗体451m4的轻链可变区
<400>57
glnservalleuthrglnproproseralaserglythrproglygln
151015
argvalthrilesercysserglyserproserasnileglyasnasn
202530
servalthrtrptyrglnglnleuproglythralaprolysleuleu
354045
iletyrtyraspserhisargproserglyvalproaspargpheser
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glyserlysserglythrseralaserleualaileserglyleuarg
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sergluaspglualaasptyrtyrcysglysertrpaspalaserleu
859095
asnglytyrvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleugly
100105110
<210>58
<211>111
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>抗体451m5的轻链可变区
<400>58
glnservalleuthrglnproproseralaserglythrproglygln
151015
argvalthrilesercysserglyserproserasnileglyasnasn
202530
servalthrtrptyrglnglnleuproglythralaprolysleuleu
354045
iletyrtyraspserhisargproserglyvalproaspargpheser
505560
glyserlysserglythrseralaserleualaileserglyleuarg
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sergluaspglualaasptyrtyrcysglysertrpaspalaserleu
859095
asnglytyrvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleugly
100105110
<210>59
<211>111
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>抗体451m6的轻链可变区
<400>59
glnservalleuthrglnproproseralaserglythrproglygln
151015
argvalthrilesercysserglyserproserasnileglyasnasn
202530
servalthrtrptyrglnglnleuproglythralaprolysleuleu
354045
iletyrtyraspserhisargproserglyvalproaspargpheser
505560
glyserlysserglythrseralaserleualaileserglyleuarg
65707580
sergluaspglualaasptyrtyrcysglysertrpaspalaserleu
859095
asnglytyrvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleugly
100105110
<210>60
<211>111
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>抗体451m7的轻链可变区
<400>60
glnservalleuthrglnproproseralaserglythrproglygln
151015
argvalthrilesercysserglyserproserasnileglyasnasn
202530
servalthrtrptyrglnglnleuproglythralaprolysleuleu
354045
iletyrtyraspserhisargproserglyvalproaspargpheser
505560
glyserlysserglythrseralaserleualaileserglyleuarg
65707580
sergluaspglualaasptyrtyrcysglysertrpaspalaserleu
859095
asnglytyrvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleugly
100105110
<210>61
<211>5
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr1
<400>61
asptyraspmetser
15
<210>62
<211>5
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr1
<400>62
trptyraspmetthr
15
<210>63
<211>5
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr1
<400>63
trptyraspleuala
15
<210>64
<211>5
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr1
<400>64
trptyraspmetser
15
<210>65
<211>5
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr1
<400>65
trptyraspileala
15
<210>66
<211>5
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr1
<400>66
trptyraspleuser
15
<210>67
<211>5
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr1
<400>67
histyraspmetser
15
<210>68
<211>5
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr1
<400>68
tyrtyraspmetser
15
<210>69
<211>17
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr2
<400>69
seriletyrproaspserglyserthrtyrtyralaaspservalgln
151015
gly
<210>70
<211>17
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr2
<400>70
thrileaspleuaspserglyseriletyrtyralaaspservalgln
151015
gly
<210>71
<211>17
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr2
<400>71
seriletyrproaspserglyserthrasptyralaaspservalgln
151015
gly
<210>72
<211>17
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr2
<400>72
serilegluproasppheglysersertyrtyralaaspservalarg
151015
gly
<210>73
<211>17
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr2
<400>73
ileilegluproaspserglyseriletyrtyralaaspservalgln
151015
gly
<210>74
<211>17
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr2
<400>74
serilegluproaspserglyserthrasptyralaaspservalgln
151015
gly
<210>75
<211>17
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr2
<400>75
thrilegluproaspserglyserthrtyrtyralaaspservalgln
151015
ser
<210>76
<211>17
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr2
<400>76
glyilesertyraspglyglyasnthrtyrtyralaaspservallys
151015
gly
<210>77
<211>17
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr2
<400>77
alailetyrtyraspserglyseriletyrtyralaaspseralalys
151015
gly
<210>78
<211>12
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr3
<400>78
aspleuhismetglyprogluglypropheasptyr
1510
<210>79
<211>12
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr3
<400>79
asparghismettrpprogluglypropheasptyr
1510
<210>80
<211>12
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr3
<400>80
aspleuhismettrpprogluglypropheasptyr
1510
<210>81
<211>18
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr3
<400>81
aspprosertrpcysleuglnaspleucystyrtyralaaspglymet
151015
aspval
<210>82
<211>12
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr3
<400>82
aspargleuphevalseraspserthrpheasptyr
1510
<210>83
<211>12
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr3
<400>83
aspargleuphemetseraspserthrpheasptyr
1510
<210>84
<211>12
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr3
<400>84
aspargleuphealaseraspserthrpheasptyr
1510
<210>85
<211>12
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr3
<400>85
aspargleuphegluseraspserthrpheasptyr
1510
<210>86
<211>13
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>轻链cdr1
<400>86
serglyserserserasnileglyserasnservalser
1510
<210>87
<211>13
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>轻链cdr1
<400>87
serglyserserserasnileglyserasnserglyser
1510
<210>88
<211>7
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>轻链cdr2
<400>88
seraspasnhisargproser
15
<210>89
<211>7
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>轻链cdr2
<400>89
alaaspasntrpargproser
15
<210>90
<211>7
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>轻链cdr2
<400>90
alaaspasnhisargproser
15
<210>91
<211>7
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>轻链cdr2
<400>91
alaaspasnpheargproser
15
<210>92
<211>7
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>轻链cdr2
<400>92
alaaspserasnargproser
15
<210>93
<211>7
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>轻链cdr2
<400>93
tyraspserhisargproser
15
<210>94
<211>11
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>轻链cdr3
<400>94
alaalatrpaspserserleuserglytyrval
1510
<210>95
<211>11
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>轻链cdr3
<400>95
glnglytrpaspthrserleuserglyhisval
1510
<210>96
<211>11
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>轻链cdr3
<400>96
valglytrpaspserserleutyrglyhisval
1510
<210>97
<211>11
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>轻链cdr3
<400>97
hisalatrpaspserserleutrpglyaspval
1510
<210>98
<211>11
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>轻链cdr3
<400>98
hisalatrpaspserserleutyrvalaspval
1510
<210>99
<211>11
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>轻链cdr3
<400>99
hisalatrpaspserserleuserglyaspphe
1510
<210>100
<211>11
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>轻链cdr3
<400>100
glysertrpasptyrserleuserglytyrval
1510
<210>101
<211>11
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>轻链cdr3
<400>101
glysertrpaspalaserleuasnglytyrval
1510
<210>102
<211>17
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>重链cdr2
<400>102
thrilegluproasptyrglyserthrleutyralaaspservalgln
151015
gly
<210>103
<211>13
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>轻链cdr1
<400>103
serglyserproserasnileglyasnasnservalthr
1510
1.一种用于预防或治疗与erbb3蛋白的活化或过表达相关的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含特异性结合erbb3的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：重链互补性决定区(cdr-h)和轻链互补性决定区(cdr-l)，其中所述抗体选自由以下组成的组中：
(1)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:69序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(2)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:70序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:95序列的cdr-l3的抗体；
(3)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:71序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(4)具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:72序列的cdr-h2，具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2、具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(5)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:73序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(6)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:71序列的cdr-h2、具有seqidno:79序列的cdr-h3、具有seqidno:87序列的cdr-l1、具有seqidno:89序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(7)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:69序列的cdr-h2、具有seqidno:79序列的cdr-h3、具有seqidno:87序列的cdr-l1、具有seqidno:90序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(8)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:69序列的cdr-h2、具有seqidno:79序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(9)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:69序列的cdr-h2、具有seqidno:79序列的cdr-h3、具有seqidno:87序列的cdr-l1、具有seqidno:89序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(10)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:70序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:96序列的cdr-l3的抗体；
(11)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:70序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88列的cdr-l2和具有seqidno:97序列的cdr-l3的抗体；
(12)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:74序列的cdr-h2、具有seqidno:79序列的cdr-h3、具有seqidno:87序列的cdr-l1、具有seqidno:89序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(13)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:75序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(14)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:69序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:98序列的cdr-l3的抗体；
(15)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:71序列的cdr-h2、具有seqidno:80序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:91序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(16)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:102序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:99序列的cdr-l3的抗体；
(17)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:76序列的cdr-h2、具有seqidno:81序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:92序列的cdr-l2和具有seqidno:100序列的cdr-l3的抗体；
(18)包含具有seqidno:62序列的cdr-h1、具有seqidno:76序列的cdr-h2、具有seqidno:81序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:92序列的cdr-l2和具有seqidno:100序列的cdr-l3的抗体；
(19)包含具有seqidno:63序列的cdr-h1、具有seqidno:76序列的cdr-h2、具有seqidno:81序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:92序列的cdr-l2和具有seqidno:100序列的cdr-l3的抗体；
(20)包含具有seqidno:64序列的cdr-h1、具有seqidno:76序列的cdr-h2、具有seqidno:81序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:92序列的cdr-l2和具有seqidno:100序列的cdr-l3的抗体；
(21)包含具有seqidno:65序列的cdr-h1、具有seqidno:76序列的cdr-h2、具有seqidno:81序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:92序列的cdr-l2和具有seqidno:100序列的cdr-l3的抗体；
(22)包含具有seqidno:66序列的cdr-h1、具有seqidno:76序列的cdr-h2、具有seqidno:81序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:92序列的cdr-l2和具有seqidno:100序列的cdr-l3的抗体；
(23)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:82序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体；
(24)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:83序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体；
(25)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:84序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体；
(26)包含具有seqidno:67序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:84序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体；
(27)包含具有seqidno:68序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:84序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体；
(28)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:85序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体；
(29)包含具有seqidno:67序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:85序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体；以及
(30)包含具有seqidno:68序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:85序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中与erbb3蛋白的活化或过表达相关的疾病为癌症。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述癌症选自由下列组成的组：乳癌、皮肤癌、头颈部癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、肝癌、肾脏癌、透明细胞肉瘤、黑色素瘤、脑脊髓肿瘤、脑癌、胸腺瘤、间皮瘤、食道癌、胆道癌、睪丸癌、胚癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓纤维化、急性白血病、慢性白血病、多发性骨髓瘤、何杰金氏病、内分泌癌和肉瘤。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含抗癌药。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述抗癌药为西妥昔单抗、帕尼单抗、厄洛替尼、吉非替尼、曲妥珠单抗、t-dm1、帕妥珠单抗、拉帕替尼、紫杉醇、他莫昔芬、顺铂、抗-ctla-4抗体、抗-pd-1抗体、抗-pdl-1抗体、5-氟尿嘧啶(5fu)、吉西他滨、或其组合。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含单一组合物或分立组合物。
7.抗体或其抗原结合片段在制备用于预防或治疗与erbb3蛋白的活化或过表达相关的疾病的药物中的用途，
所述抗体或其抗原结合片段包含：重链互补性决定区(cdr-h)和轻链互补性决定区(cdr-l)，其中所述抗体选自由以下组成的组中：
(1)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:69序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(2)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:70序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:95序列的cdr-l3的抗体；
(3)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:71序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(4)具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:72序列的cdr-h2，具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2、具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(5)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:73序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(6)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:71序列的cdr-h2、具有seqidno:79序列的cdr-h3、具有seqidno:87序列的cdr-l1、具有seqidno:89序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(7)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:69序列的cdr-h2、具有seqidno:79序列的cdr-h3、具有seqidno:87序列的cdr-l1、具有seqidno:90序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(8)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:69序列的cdr-h2、具有seqidno:79序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(9)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:69序列的cdr-h2、具有seqidno:79序列的cdr-h3、具有seqidno:87序列的cdr-l1、具有seqidno:89序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(10)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:70序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:96序列的cdr-l3的抗体；
(11)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:70序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88列的cdr-l2和具有seqidno:97序列的cdr-l3的抗体；
(12)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:74序列的cdr-h2、具有seqidno:79序列的cdr-h3、具有seqidno:87序列的cdr-l1、具有seqidno:89序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(13)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:75序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(14)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:69序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:98序列的cdr-l3的抗体；
(15)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:71序列的cdr-h2、具有seqidno:80序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:91序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(16)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:102序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:99序列的cdr-l3的抗体；
(17)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:76序列的cdr-h2、具有seqidno:81序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:92序列的cdr-l2和具有seqidno:100序列的cdr-l3的抗体；
(18)包含具有seqidno:62序列的cdr-h1、具有seqidno:76序列的cdr-h2、具有seqidno:81序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:92序列的cdr-l2和具有seqidno:100序列的cdr-l3的抗体；
(19)包含具有seqidno:63序列的cdr-h1、具有seqidno:76序列的cdr-h2、具有seqidno:81序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:92序列的cdr-l2和具有seqidno:100序列的cdr-l3的抗体；
(20)包含具有seqidno:64序列的cdr-h1、具有seqidno:76序列的cdr-h2、具有seqidno:81序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:92序列的cdr-l2和具有seqidno:100序列的cdr-l3的抗体；
(21)包含具有seqidno:65序列的cdr-h1、具有seqidno:76序列的cdr-h2、具有seqidno:81序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:92序列的cdr-l2和具有seqidno:100序列的cdr-l3的抗体；
(22)包含具有seqidno:66序列的cdr-h1、具有seqidno:76序列的cdr-h2、具有seqidno:81序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:92序列的cdr-l2和具有seqidno:100序列的cdr-l3的抗体；
(23)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:82序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体；
(24)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:83序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体；
(25)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:84序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体；
(26)包含具有seqidno:67序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:84序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体；
(27)包含具有seqidno:68序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:84序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体；
(28)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:85序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体；
(29)包含具有seqidno:67序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:85序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体；以及
(30)包含具有seqidno:68序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:85序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述药物进一步包含抗癌药。
9.根据权利要求8所述的用途，其中将所述抗癌药与所述抗体或抗原结合片段同时地、分开地或相继地给药。
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述药物通过口服、静脉内、肌肉内、经皮、粘膜、鼻内、气管内、皮下给药及其组合给药于所述个体。
11.根据权利要求8所述的用途，其中所述药物全身地或局部地给药。
12.抗体或其抗原结合片段在制备用于预防或治疗癌症药物耐药性的药物中的用途，
所述抗体或其抗原结合片段包含：重链互补性决定区(cdr-h)和轻链互补性决定区(cdr-l)，其中所述抗体选自由以下组成的组中：
(1)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:69序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(2)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:70序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:95序列的cdr-l3的抗体；
(3)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:71序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(4)具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:72序列的cdr-h2，具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2、具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(5)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:73序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(6)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:71序列的cdr-h2、具有seqidno:79序列的cdr-h3、具有seqidno:87序列的cdr-l1、具有seqidno:89序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(7)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:69序列的cdr-h2、具有seqidno:79序列的cdr-h3、具有seqidno:87序列的cdr-l1、具有seqidno:90序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(8)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:69序列的cdr-h2、具有seqidno:79序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(9)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:69序列的cdr-h2、具有seqidno:79序列的cdr-h3、具有seqidno:87序列的cdr-l1、具有seqidno:89序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(10)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:70序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:96序列的cdr-l3的抗体；
(11)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:70序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88列的cdr-l2和具有seqidno:97序列的cdr-l3的抗体；
(12)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:74序列的cdr-h2、具有seqidno:79序列的cdr-h3、具有seqidno:87序列的cdr-l1、具有seqidno:89序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(13)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:75序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(14)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:69序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:98序列的cdr-l3的抗体；
(15)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:71序列的cdr-h2、具有seqidno:80序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:91序列的cdr-l2和具有seqidno:94序列的cdr-l3的抗体；
(16)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:102序列的cdr-h2、具有seqidno:78序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:88序列的cdr-l2和具有seqidno:99序列的cdr-l3的抗体；
(17)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:76序列的cdr-h2、具有seqidno:81序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:92序列的cdr-l2和具有seqidno:100序列的cdr-l3的抗体；
(18)包含具有seqidno:62序列的cdr-h1、具有seqidno:76序列的cdr-h2、具有seqidno:81序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:92序列的cdr-l2和具有seqidno:100序列的cdr-l3的抗体；
(19)包含具有seqidno:63序列的cdr-h1、具有seqidno:76序列的cdr-h2、具有seqidno:81序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:92序列的cdr-l2和具有seqidno:100序列的cdr-l3的抗体；
(20)包含具有seqidno:64序列的cdr-h1、具有seqidno:76序列的cdr-h2、具有seqidno:81序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:92序列的cdr-l2和具有seqidno:100序列的cdr-l3的抗体；
(21)包含具有seqidno:65序列的cdr-h1、具有seqidno:76序列的cdr-h2、具有seqidno:81序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:92序列的cdr-l2和具有seqidno:100序列的cdr-l3的抗体；
(22)包含具有seqidno:66序列的cdr-h1、具有seqidno:76序列的cdr-h2、具有seqidno:81序列的cdr-h3、具有seqidno:86序列的cdr-l1、具有seqidno:92序列的cdr-l2和具有seqidno:100序列的cdr-l3的抗体；
(23)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:82序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体；
(24)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:83序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体；
(25)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:84序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体；
(26)包含具有seqidno:67序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:84序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体；
(27)包含具有seqidno:68序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:84序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体；
(28)包含具有seqidno:61序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:85序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体；
(29)包含具有seqidno:67序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:85序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体；以及
(30)包含具有seqidno:68序列的cdr-h1、具有seqidno:77序列的cdr-h2、具有seqidno:85序列的cdr-h3、具有seqidno:103序列的cdr-l1、具有seqidno:93序列的cdr-l2和具有seqidno:101序列的cdr-l3的抗体。
技术总结