本申请是申请日为2016年10月28日、申请号为201610964426.8、发明名称为《一种纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂及其制备方法》的分案申请，申请人为北京药源世纪生物科技有限公司。
本发明涉及药物包衣领域，具体而言，涉及一种纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂及其制备方法。
背景技术：
把聚合物溶液或分散液均匀涂布在片剂、胶囊剂、微丸剂、颗粒剂等固体制剂的表面，形成数微米厚的塑性薄膜层，这一工艺过程称为薄膜包衣，该薄膜层即为薄膜衣。薄膜包衣是20世纪50年代初西方国家开发的一种新型的包衣技术，至今已经历了半个多世纪的发展。我国起步较晚，到了20世纪90年代中期，才逐渐出现了薄膜包衣技术“热”并开始将其广泛应用到中成药制剂中。随着科学技术的发展，薄膜包衣逐渐代替糖包衣，与糖包衣相比，除具有避光、防潮、掩味，耐磨等作用外，还具有质量好，增重少，干燥快，形象美，品种多，应用广等特点，同时也大大提高了药物的溶出度、生物利用度和药物的有效期，扩大了药物可销售的国家和地域，有力地促进了药物的出口。但从整体上看，这项技术在我国的发展仍然比较缓慢，在应用上仍旧存在着不少问题。
现有的各种薄膜包衣预混剂，大多由于其中聚合物的选用或组成配比不尽合理，在配置包衣浆液后，有的粘度太低，致使固体药物制剂包衣成品的衣膜与药物核心的粘附力差，出现成品表面磨损、膜边缘开裂或剥离等现象；有的粘度太大，在包衣过程中，易形成较大的雾滴，较难均匀分布在药物表面，在药物表面聚集较多而产生粘连，同时包衣膜的致密度也差，产生很多气泡；包衣浆难度过大时，还可造成最后薄膜包衣成品的包衣层表面粗糙与皱皮等；在包衣表面有刻痕或标识的药物核心片时，如果包衣预混剂的组成不合理，造成衣膜的机械参数欠合理，如弹性系数过高、膜强度较差、粘附性不好等，在衣膜干燥过程中产生较高的回拉力，将衣膜表面从刻痕中拉起，薄膜回缩，从而发生架桥现象，使药物表面的刻痕消失或标识不清楚。
有鉴于此，特提出本发明。
技术实现要素：
本发明的第一目的在于提供一种纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂，以解决上述问题。
本发明的第二目的在于提供一种所述的纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂的制备方法，该方法操作简便，易于实施。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂，按重量份计，所述薄膜包衣预混剂包括如下原料组份：
红藻多糖6～36份、纤维素衍生物83～110份；
所述红藻多糖为κ-卡拉胶和/或ι-卡拉胶；
所述纤维素衍生物选自羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
优选的，如上所述的纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂，按重量份计，红藻多糖为15～25份、纤维素衍生物为90～100份。
优选的，如上所述的纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂，按重量份计，所述薄膜包衣预混剂还包括辅助成分1～10份；
所述辅助成分选自遮光剂、着色剂、增塑剂中的一种或多种。
更优选的，所述薄膜包衣预混剂中包括的辅助成分为3～6份；
优选的，如上所述的纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂，所述遮光剂为钛白粉。
钛白粉是粘固着色剂，遮光，能使包衣料更滑腻，有附着力、吸收力和遮盖力，可减弱包衣料油腻感觉。使得该剂型产品拥有独特的优势，从而使其具有显著的效果，降低了能耗，降低了成本，并提高了产品质量。
优选的，如上所述的纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂，所述着色剂为食品合成色素和/或食品天然色素。
更优选的，所述食品合成色素选自以下色素的一种或多种：苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、诱惑红、柠檬黄、日落黄、亮蓝、靛蓝以及它们各自的铝色淀，以及酸性红、β-胡萝卜素、叶绿素铜钠和二氧化钛。
加入增塑剂可提高薄膜衣在室温时的柔润性，增加其抗撞击强度。
优选的，如上所述的纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂，所述增塑剂为甘油、丙二醇、peg中的一种或多种；最优选的为甘油。
如上所述的纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将各原料混匀后加入预热的溶剂中搅拌混匀后降温静置既得。
优选的，如上所述的纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂的制备方法，所述溶剂为质量比为1:(3～10)的乙醇和水的混合溶液；
更优选的，所述溶剂为质量比为1:(5～7)的乙醇和水的混合溶液。
优选的，如上所述的纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂的制备方法，所述溶剂的质量是各原料混匀后质量的18～24倍；
更优选的，所述溶剂的质量是各原料混匀后质量的20～22倍。
优选的，如上所述的纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂的制备方法，所述溶剂预热的温度为85℃～95℃；
所述降温静置具体包括：45℃～55℃恒温放置10min～60min。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1)、产品具有良好的防潮隔氧功效。本发明中的红藻多糖常温下不溶于水，干燥后薄膜对水分有很强的隔离作用，可将水分子“拒之膜外”；且在空气中不易被氧化，对易被氧化的药物有很好的隔氧效果。
2)、产品的外观性能好。包衣液成膜性好，红藻多糖薄膜本身光亮透明，无需添加滑石粉，不粘连，适合于标记片心或异形片，用它包衣固体药物制剂所得的包衣产品，其包衣层与药物核心结合牢固，包裹严密，厚度均一，着色均匀，光滑美观，不会出现包衣制成品表面磨损、膜边缘开裂或剥离等现象；预混剂还可以加入各种颜色色淀和钛白粉，制备成各种颜色鲜亮的包衣产品。包衣后产品崩解时限、增重等理化指标符合2010版《中国药典》的要求。
3)、产品采用原料的绿色安全性。目前市场上可购得的薄膜包衣预混剂大多由合成高分子材料组成，而天然高分子材料的品种极少，本发明将红藻多糖用于薄膜包衣剂尚未见文献报道，选材新颖，增加了现有薄膜包衣剂的选择余地；红藻多糖从天然海藻中提取，无附加化学反应过程，是纯天然的高分子材料，具有保健功效，符合现代人们健康消费的理念；其原料易得，来源丰富，成本低廉，制备方法简单，生产周期短，易于实现gmp管理，适于规模化生产。
4)、生产工艺简单、安全，损耗少。目前市场上薄膜包衣产品都是隔离层和着色层分别完成，本发明的包衣产品可将着色、隔离等工序一次完成，工艺简单，耗时少；目前市场包衣剂用于产品包衣时溶媒多为高浓度乙醇，设备费用高、安全性低，而且生产过程中扬尘多，物料浪费多，从而使得生产成本高；而近期兴起的全水溶性薄膜包衣干燥时间长，能耗大；本发明所用溶剂为含量低于20％的乙醇，易于干燥，操作安全，操作过程中扬尘少，减少浪费。
5)、薄膜包衣液稳定。本发明形成的薄膜包衣液稳定，可放置6天以上不分层，减少浪费。
6)、有广阔的市场潜力。本发明可替代由合成高分子材料组成的薄膜包衣剂，我国片剂、丸剂等需要包衣的制剂厂家众多，为本产品的应用提供了广阔的市场前景。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
称取κ-卡拉胶0.4kg、ι-卡拉胶0.2kg、羟丙甲纤维素8.3kg。
取上述重量份的混合物用二维运动混料机混合25min制得薄膜包衣预混剂。将质量比为1:3的乙醇和水的混合溶液与薄膜包衣预混剂倒入制液桶中，所述混合溶液的质量是各原料混匀后质量的18倍。升温至85℃，达到温度后边搅拌边加入预混剂，搅拌30min后，降温至45℃，恒温放置30min；即得胃溶型无色透明纤维素红藻多糖薄膜包衣液。
实施例2
称取κ-卡拉胶1kg、ι-卡拉胶0.5kg、乙基纤维素2.5kg，羟丙甲纤维素6kg。
取上述重量份的混合物用二维运动混料机混合35min制得薄膜包衣预混剂。将质量比为1:10的乙醇和水的混合溶液与薄膜包衣预混剂倒入制液桶中，所述混合溶液的质量是各原料混匀后质量的24倍。升温至95℃，达到温度后边搅拌边加入预混剂，搅拌30min后，降温至55℃，恒温放置30min；即得胃溶型无色透明纤维素红藻多糖薄膜包衣液。
实施例3
称取κ-卡拉胶0.8kg、ι-卡拉胶0.3kg、乙基纤维素1.6kg，羧甲基纤维素钠1.3kg、羟丙甲纤维素6kg。
取上述重量份的混合物用二维运动混料机混合29min制得薄膜包衣预混剂。将质量比为1:10的乙醇和水的混合溶液与薄膜包衣预混剂倒入制液桶中，所述混合溶液的质量是各原料混匀后质量的22倍。升温至83℃，达到温度后边搅拌边加入预混剂，搅拌20min后，降温至49℃，恒温放置35min；即得胃溶型无色透明纤维素红藻多糖薄膜包衣液。
实施例4
称取κ-卡拉胶0.3kg、ι-卡拉胶1.2kg、羟丙甲纤维素8.5㎏。
取上述重量份的混合物用二维运动混料机混合35min制得薄膜包衣预混剂。将质量比为1:9的乙醇和水的混合溶液与薄膜包衣预混剂倒入制液桶中，所述混合溶液的质量是各原料混匀后质量的18～24倍。升温至85℃～95℃，达到温度后边搅拌边加入预混剂，搅拌30min后，降温至45℃～55℃，恒温放置40min；即得胃溶型无色透明纤维素红藻多糖薄膜包衣液。
实施例5
称取κ-卡拉胶1kg、ι-卡拉胶0.5kg、羟丙甲纤维素8kg、钛白粉0.5kg。
取上述重量份的混合物用二维运动混料机混合35min制得薄膜包衣预混剂。将质量比为1:4的乙醇和水的混合溶液与薄膜包衣预混剂倒入制液桶中，所述混合溶液的质量是各原料混匀后质量的19倍。升温至85℃，达到温度后边搅拌边加入预混剂，搅拌30min后，降温至45℃，恒温放置30min；即得胃溶型无色透明纤维素红藻多糖薄膜包衣液。
实施例6
称取κ-卡拉胶1kg、ι-卡拉胶0.5kg、羟丙甲纤维素8kg、钛白粉0.3kg、柠檬黄0.2kg。
取上述重量份的混合物用二维运动混料机混合30min制得薄膜包衣预混剂。将质量比为1:10的乙醇和水的混合溶液与薄膜包衣预混剂倒入制液桶中，所述混合溶液的质量是各原料混匀后质量的18倍。升温至85℃，达到温度后边搅拌边加入预混剂，搅拌30min后，降温至55℃，恒温放置30min；即得胃溶型无色透明纤维素红藻多糖薄膜包衣液。
实施例7
称取κ-卡拉胶1kg、ι-卡拉胶0.7kg、羟丙甲纤维素7.8kg、钛白粉0.3kg、柠檬黄0.2kg、亮蓝0.05kg。
取上述重量份的混合物用二维运动混料机混合35min制得薄膜包衣预混剂。将质量比为1:5的乙醇和水的混合溶液与薄膜包衣预混剂倒入制液桶中，所述混合溶液的质量是各原料混匀后质量的22倍。升温至93℃，达到温度后边搅拌边加入预混剂，搅拌30min后，降温至55℃，恒温放置30min；即得胃溶型无色透明纤维素红藻多糖薄膜包衣液。
实施例8
称取κ-卡拉胶1kg、ι-卡拉胶0.5kg、乙基纤维素2.5kg，羟丙甲纤维素5.5kg、钛白粉0.5kg。
取上述重量份的混合物用二维运动混料机混合27min制得薄膜包衣预混剂。将质量比为1:8的乙醇和水的混合溶液与薄膜包衣预混剂倒入制液桶中，所述混合溶液的质量是各原料混匀后质量的23倍。升温至88℃，达到温度后边搅拌边加入预混剂，搅拌40min后，降温至54℃，恒温放置40min；即得胃溶型无色透明纤维素红藻多糖薄膜包衣液。
实施例9
称取κ-卡拉胶1kg、ι-卡拉胶0.5kg、乙基纤维素2.5kg，羟丙甲纤维素5.5kg、钛白粉0.3kg、诱惑红0.2kg。
取上述重量份的混合物用二维运动混料机混合30min制得薄膜包衣预混剂。将质量比为1:9的乙醇和水的混合溶液与薄膜包衣预混剂倒入制液桶中，所述混合溶液的质量是各原料混匀后质量的19倍。升温至86℃，达到温度后边搅拌边加入预混剂，搅拌30min后，降温至51℃，恒温放置30min；即得胃溶型无色透明纤维素红藻多糖薄膜包衣液。
实施例10
称取κ-卡拉胶1kg、ι-卡拉胶0.5kg、乙基纤维素4.5kg，羟丙甲纤维素4.5kg、羧甲基纤维素钠1.3kg、钛白粉0.3kg、果绿色素0.2kg。
取上述重量份的混合物用二维运动混料机混合25min制得薄膜包衣预混剂。将质量比为1:4的乙醇和水的混合溶液与薄膜包衣预混剂倒入制液桶中，所述混合溶液的质量是各原料混匀后质量的21倍。升温至89，达到温度后边搅拌边加入预混剂，搅拌30min后，降温至53℃，恒温放置30min；即得胃溶型无色透明纤维素红藻多糖薄膜包衣液。
实施例11
称取κ-卡拉胶0.3kg、ι-卡拉胶1.2kg、羟丙甲纤维素8.1kg、钛白粉0.4kg。
取上述重量份的混合物用二维运动混料机混合48min制得薄膜包衣预混剂。将质量比为1:7的乙醇和水的混合溶液与薄膜包衣预混剂倒入制液桶中，所述混合溶液的质量是各原料混匀后质量的23倍。升温至92℃，达到温度后边搅拌边加入预混剂，搅拌30min后，降温至47℃，恒温放置30min；即得胃溶型无色透明纤维素红藻多糖薄膜包衣液。
实施例12
称取κ-卡拉胶0.3kg、ι-卡拉胶1.2kg、羟丙甲纤维素8㎏、钛白粉0.3㎏、亮蓝色素0.2㎏。
取上述重量份的混合物用二维运动混料机混合40min制得薄膜包衣预混剂。将质量比为1:6的乙醇和水的混合溶液与薄膜包衣预混剂倒入制液桶中，所述混合溶液的质量是各原料混匀后质量的20倍。升温至90℃，达到温度后边搅拌边加入预混剂，搅拌25min后，降温至50℃，恒温放置35min；即得胃溶型无色透明纤维素红藻多糖薄膜包衣液。
实验例13
将实施例1～12制备得到的纤维素红藻多糖薄膜包衣按常规薄膜包衣方法对不同药片分别进行包衣，所得包衣外观均完整光洁、色度均匀、颜色亮丽，有较好的硬度和耐磨性，防潮效果好，其增重、溶出度等理化指标均符合现行的《中国药典》标准。同时，所得包衣片按规定进行稳定性试验，在高温、高湿、强光照射等改变影响因素的条件下放置一段时间后进行考察，包衣外观无变化，其增重、溶出度等理化指标均符合现行的《中国药典》标准。各实验结果如表1～3所示。
1、溶出度试验：按药典第一法设定转篮转速为120r/min，溶出介质为人工胃液进行溶出度试验，在45分钟取样5ml微孔滤膜过滤，滤液按文献测定，与样品薄膜衣片比较计算薄膜衣片在45分钟溶出度。片芯采用市售的牛黄解毒片。
表1溶出度试验
2、耐温试验：随机抽取实施例1～12中制备的薄膜衣片，研究薄膜衣片(开放式)与糖衣片(开放式)分别在低温高温条件下对外观的影响。
表2耐温试验
3、抗湿试验：随机抽取实施例1～12中制备的薄膜衣片，研究薄膜衣片及糖衣片暴露在高温(40℃)高湿(75％)环境下存放30天，检测各项指标，结果见表3。
表3抗湿试验
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
1.一种纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂，其特征在于，按重量份计，所述薄膜包衣预混剂的原料组分为红藻多糖6～36份和纤维素衍生物83～110份；或者为红藻多糖6～36份、纤维素衍生物83～110份和辅助成分1～10份；
所述红藻多糖为κ-卡拉胶和ι-卡拉胶；
所述红藻多糖为0.3kgκ-卡拉胶和1.2kgι-卡拉胶；或者为0.4kgκ-卡拉胶和0.2kgι-卡拉胶；或者为0.8kgκ-卡拉胶和0.3kgι-卡拉胶；或者为1kgκ-卡拉胶和0.5kgι-卡拉胶；或者为1kgκ-卡拉胶和0.7kgι-卡拉胶；
所述纤维素衍生物选自羟丙甲纤维素、乙基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
所述辅助成分选自遮光剂、着色剂和增塑剂中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂，其特征在于，按重量份计，红藻多糖为15～25份、纤维素衍生物为90～100份。
3.根据权利要求1所述的纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂，其特征在于，所述遮光剂为钛白粉。
4.根据权利要求1所述的纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂，其特征在于，所述着色剂为铝色淀。
5.根据权利要求1所述的纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂，其特征在于，所述增塑剂为甘油。
6.根据权利要求1所述的纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂，其特征在于，当所述红藻多糖为0.3kgκ-卡拉胶和1.2kgι-卡拉胶时，所述纤维素衍生物为8kg羟丙甲纤维素；或者为8.1kg羟丙甲纤维素；或者为8.5kg羟丙甲纤维素；
当所述红藻多糖为0.4kgκ-卡拉胶和0.2kgι-卡拉胶时，所述纤维素衍生物为8.3kg羟丙甲纤维素；
当所述红藻多糖为0.8kgκ-卡拉胶和0.3kgι-卡拉胶时，所述纤维素衍生物为6kg羟丙甲纤维素、1.6kg乙基纤维素和1.3kg羧甲基纤维素钠；
当所述红藻多糖为1kgκ-卡拉胶和0.5kgι-卡拉胶时，所述纤维素衍生物为8kg羟丙甲纤维素；或者为5.5kg羟丙甲纤维素和2.5kg乙基纤维素；或者为6kg羟丙甲纤维素和2.5kg乙基纤维素；或者为4.5kg羟丙甲纤维素、4.5kg乙基纤维素和1.3kg羧甲基纤维素钠；
当所述红藻多糖为1kgκ-卡拉胶和0.7kgι-卡拉胶时，所述纤维素衍生物为7.8kg羟丙甲纤维素。
7.基于权利要求1～6任一项所述的纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂的包衣液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将所述纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂的各原料混匀后加入预热的溶剂中搅拌混匀后降温静置，得到纤维素红藻多糖薄膜包衣液。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为质量比为1:(3～10)的乙醇和水的混合溶液。
9.根据权利要求8所述的纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂的制备方法，其特征在于，所述溶剂的质量是纤维素红藻多糖薄膜包衣预混剂各原料混匀后质量的18～24倍。
10.根据权利要求7～9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂预热的温度为85℃～95℃；
所述降温静置具体包括：45℃～55℃恒温放置10min～60min。
技术总结