本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种曲贝替定中间体的制备方法。
背景技术：
曲贝替定是一类结构独特的活性天然产物，于2007年9月欧盟批准用于治疗蒽环类药物和异环磷酰胺治疗失败的软组织肉瘤，或那些不适合接受这两种药物的患者；曲贝替定与阿奇霉素脂质体联合用于治疗铂敏感的卵巢癌；曲贝替定源于被囊动物红树海鞘(ecteinascidiaturbinata)的首个海洋来源抗肿瘤药，为在海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成品。除了可阻滞肿瘤细胞在g1/g2周期的分化外，还可抑制血管内皮细胞生长因子(vegf)的分泌及其受体的表达。
目前曲贝替定的主要制备方法包括生物提取法，其中曲贝替定的最高获取量为0.0001％(acschem.biol.2011,6,1244)，制备产量非常低，不能满足产业化使用。corey等报道的全合成经36步反应全合成曲贝替定方法，该方法步骤繁琐，反应需要使用昂贵的手性配体和贵金属钌，以及在-78℃进行反应等苛刻的反应条件；并且操作步骤繁琐。
化合物nt028b04是制备曲贝替定的一个重要中间体。
cn100475822c公开一种上述化合物nt028b04的制备方法，该方法包括以nt028b02为起始物料，通过与氢氧化钠的甲醇溶液反应，选择性地脱去醌系统中的甲基，转化成化合物nt028b03，然后通过钯碳氢化反应还原苯醌，由此再通过与溴代氯甲烷和碳酸铯在氢气压下反应，使氢醌中间体转化成化合物nt028b04该方法，由化合物nt028b02为起始物料制备化合物nt028b04需要3步反应，并两次需要在氢气压下反应，存在较大的安全隐患；该方法制备的化合物nt028b04为棕色油状物。具体反应路线如下：
cn103038240a公开了一种类似将醌通过钯碳氢化还原，然后再与亚甲基成环的反应方法，该步反应收率仅36％，反应路线如下：
现有技术关于化合物nt028b04的制备方法，反应步骤长，收率低，本领域仍然需要开发新的nt028b04制备方法，以提高化合物nt028b02的转化效率，从而提高nt028b04制备收率。
技术实现要素：
本发明提供了一种电化学制备曲贝替定中间体a的方法，更进一步的本发明提供了一种化合物nt028b04的全新制备方法。
具体，本发明提供了一种电化学制备曲贝替定中间体a的方法，包括，利用电化学方法进行分子内环化反应，由化合物b通过一步反应直接制备化合物a的方法：
其中，p1为mom或mem，p2为boc，alloc，troc或cbz；进一步的优选，p1为mom或mem，p2为boc，更优选的p1为mom，p2为boc；
上述方法中，以pt电极、石墨电极和玻碳电极其中一种作为阳极，pt电极、ni电极和石墨电极其中一种作为阴极，反应器使用单室电池反应器，不需要隔离膜，电化学反应器采用恒电压方式，电压为1.0-2.5v，优选2.0-2.5v。
进一步的，优选上述方法，具体步骤为：首先在含有pt电极、石墨电极和玻碳电极其中一种作为阳极，pt电极、ni电极和石墨电极其中一种作为阴极的四口烧瓶中加入化合物b，反应溶剂和电解质，然后控制温度为20℃～30℃，在1.0-2.5v恒电压反应，最后浓缩，结晶或硅胶柱纯化得到化合物a；
所述反应溶剂为ch2cl2，dmf，乙腈，甲醇或thf，电解质为liclo4、bu4nbf4、bu4nclo4或bu4npf6；进一步的优选，反应溶剂为乙腈，电解质为liclo4或者bu4nclo4；阳极为pt电极，阴极为pt电极或者石墨电极。
上述方法中，化合物b通过扩散到达电极表面，在阳极氧化反应发生单电子转移，然后失去h ，形成亚甲基自由基，随后引发分子内环化反应，最后从反应液中得到一个h 生成化合物a，反应湮灭，产物扩散至溶液，反应过程如下所示：
上述方法中，所述反应后，结晶得到化合物a，是指反应结束后，浓缩，浓缩，降温，析晶；所述硅胶柱纯化，是指将浓缩后的产物通过硅胶柱分离纯化，洗脱液为乙酸乙酯/石油醚：1:4(v/v)。
本发明另一方面还提供了一种曲贝替定的制备方法，包括采用本发明所述电化学制备曲贝替定中间体a的步骤。
缩写：“mom”是指甲氧基甲基醚；“mem”是指甲氧基乙氧基甲基；boc是指叔丁氧羰基；alloc是指烯丙氧羰基：cbz是指苄氧羰基；troc是指2,2,2三氯乙氧羰基。
本发明提供的上述方法，具备以下优点：
1、大大缩短了反应步骤，现有技术通常需要三步反应，才能实现化合物b转化成化合物a，而本发明仅通过一步反应就能完成转化，不仅显著缩短了反应路线，而且简化了后处理，缩短了反应周期；
2、显著提高反应收率：cn100475822c公开的化合物nt028b04的制备方法，第一步反应收率仅68％，后面两步反应后得到目标产物是棕色油状物，三步反应总收率低于30％；而cn103038240a公开的类似氢化还原剂成环反应收率仅仅36％；本发明提供的方法收率能够达到80％以上。
3、本发明通过采用电化学反应，将起始物料化合物b在阳极氧化反应下引发电子转移，生成自由基，自由基引发分子内环化反应，形成化合物a，一系列的反应在同一个体系内进行，不会产生二次污染，与现有技术相比，能够缩短工艺步骤，缩短反应时间，并且能够充分利用稀有原料化合物b。
4、本发明通过控制氧化还原电位，能够显著提高反应的选择性，副反应及副产物少，产率高且容易分离纯化。
具体实施例
以下结合具体实施例对本发明的技术方案以及优选实施方案做进一步阐释。
实施例1：化合物nt028b04的制备方法
将1.00gnt028b02溶解于20ml乙腈中，再加入0.53gliclo4。阳极使用pt电极(1cm×1cm)，阴极使用pt电极(1cm×1cm)，电压为2.1v，室温下反应2小时。将反应液用50ml水稀释后，减压条件下浓缩除去乙腈，剩余物用20ml乙酸乙酯萃取2次，有机相合并后减压蒸干，所得粗品经过硅胶柱纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/4，体积比)，得到纯品为0.85g，收率为85.2％。
实施例2：化合物nt028e03的制备方法
将1.00gnt028e02溶解于20mlthf中，再加入1.70gbu4nclo4。阳极使用pt电极(1cm×1cm)，阴极使用石墨电极(1cm×1cm)，电压为2.3v，室温下反应1.5小时，将反应液减压浓缩至干，所得粗品经过硅胶柱纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/4，体积比)，得到纯品为0.80g，收率为80.2％。
实施例3：化合物nt028c03的制备方法
将1.00gnt028c02溶解于20mldmf中，再加入1.90gbu4npf6。阳极使用pt电极(1cm×1cm)，阴极使用pt电极(1cm×1cm)，电压为2.5v，室温下反应1.5小时，将反应液减压浓缩至干，所得粗品经过硅胶柱纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/4，体积比)，得到纯品为0.81g，收率为81％。
实施例4：化合物nt028f04的制备方法
将1.00gnt028f02溶解于20mlch2cl2中，再加入1.64gbu4nbf4。阳极使用pt电极(1cm×1cm)，阴极使用石墨电极(1cm×1cm)，电压为2.2v，室温下反应1.5小时，将反应液减压浓缩至干，所得粗品经过硅胶柱纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/4，体积比)，得到纯品为0.84g，收率为84％。
实施例5：化合物nt028b04的制备方法
将1.00gnt028b02溶解于20ml乙腈中，再加入0.53gliclo4。阳极使用pt电极(1cm×1cm)，阴极使用石墨电极(1cm×1cm)，电压为1.0v，室温下反应2小时。将反应液用50ml水稀释后，减压条件下浓缩除去乙腈，剩余物用20ml乙酸乙酯萃取2次，有机相合并后减压浓缩至体积约10ml，然后于0℃的冰浴中静置10h，得到nt028b04纯品为0.81g，收率为81％。
1.一种电化学制备曲贝替定中间体a的方法，其特征在于，利用电化学方法进行分子内环化反应，由化合物b通过一步反应直接制备化合物a的方法：
其中，p1为mom或mem，p2为boc，alloc，troc或cbz。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，以pt电极、石墨电极和玻碳电极其中一种作为阳极，pt电极、ni电极和石墨电极其中一种作为阴极，反应器使用单室电池反应器，不需要隔离膜，电化学反应器采用恒电压方式，电压为1.0-2.5v。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，具体步骤为：首先在含有pt电极、石墨电极和玻碳电极其中一种作为阳极，pt电极、ni电极和石墨电极其中一种作为阴极的四口烧瓶中加入化合物b，反应溶剂和电解质，然后控制温度为20℃～30℃，在1.0-2.5v恒电压反应，最后浓缩，结晶或硅胶柱纯化得到化合物a。
4.根据权利要求3所述方法，其特征在于，反应溶剂为ch2cl2，dmf，乙腈，甲醇或thf，电解质为liclo4、bu4nbf4、bu4nclo4或bu4npf6。
5.根据权利要求3所述方法，其特征在于，所述反应溶剂为乙腈，所述电解质为liclo4或bu4nclo4，阳极为pt电极，阴极为pt电极或者石墨电极。
6.根据权利要求3所述方法，其特征在于，化合物b在阳极氧化反应发生单电子转移，然后失去h ，形成亚甲基自由基，随后引发分子内环化反应，最后从反应液中得到一个h 生产化合物a，反应湮灭。
7.根据权利要求3所述方法，其特征在于，所述结晶得到化合物a，是指反应结束后，浓缩，降温，析晶。
8.根据权利要求3所述方法，其特征在于，所述硅胶柱纯化，是指将浓缩后的产物通过硅胶柱分离纯化，洗脱液为乙酸乙酯/石油醚：1:4(v/v)。
9.根据权利要求1～8任一项所述方法，其特征在于，p1为mom或mem，p2为boc。
10.一种曲贝替定的制备方法，其特征在于，包含上述权利要求1～8任一项所述方法。
技术总结