本发明属于催化合成技术和精细化学品合成领域，涉及一种铁催化芳香化合物c-h键氰基化的方法。
背景技术：
1、芳香腈是一种重要的结构单元，广泛存在于化学、染料、农药、药物、天然产物和功能材料当中。氰基因其空间位阻小且对电子具有较强的吸引力，增加其周围电子云密度，从而在较大程度上致使化学键的极化，进而可一定程度上增强衍生物的生物活性。同时氰基作为有机合成中的关键中间体，用于后功能化，可提供大量的其它官能团。因此，在有机底物的特定位置上选择性引入氰基能团来合成各种有机氰化物是当前有机化学研究的重要课题之一。芳腈的经典合成途径使用了化学计量的剧毒cucn和苛刻的反应条件，导致了严重的金属污染等环境问题。使用芳基(伪)卤化物进行偶联反应的芳腈合成方法能够高效的代替经典合成方法。但由于其需要提前“预活化”，会造成源自经济效应低以及高成本等问题。因此基于芳香化合物c-h键键直接氰基化的合成方法具有重要的意义。
2、在目前的芳香化合物c-h键氰基化中仍然存在一些挑战，例如反应条件苛刻、官能团耐受性差导致底物的局限性、贵金属催化剂的使用(j.li,l.shi,shu-ping zhang,xu-yan wang,x.zhu,xin-qi hao,mao-ping song.j.org.chem.2020,85,10835-10845.)、反应的预功能化、氰基源试剂毒性大(s.bag,r.jayarajan,u.dutta,r.chowdhury,r.mondal,d.maiti,angew.chem.int.ed.2017,56,12538-12542.)、使用昂贵高价碘试剂氰基源(z.shu,w.ji,x.wang,y.zhou,y.zhang,j.wang.angew.chem.int.ed.2014,53,2186-2189.)，这些都严重限制了该方法的大规模应用。
技术实现思路
1、发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种铁催化芳香化合物c-h键氰基化的方法。本发明的方法不仅为芳腈类化合物的合成提供一种经济和适用的新方法，而且解决现有芳香族化合物的c-h键氰基化反应条件苛刻、氰基源试剂的毒性大且昂贵、反应的预功能化、贵金属氰基源与催化剂的使用，导致反应总产率较低、官能团相容性差、适用范围窄、产生废物排放多以及不环保、不安全、不经济的问题。
2、本发明的方法只需要一步反应，同时具有催化剂来源广泛、廉价和环保的特点；氧化剂廉价和毒性低；氰基源试剂廉价温和、稳定和毒性低；底物来源广泛和稳定；反应条件温和，选择性好和产率高；底物官能团相容性好且底物的适用范围广；药物分子以及药物分子衍生物可兼容，能很好的实现芳香环的c-h键氰基化。
3、技术方案：为了实现上述目的，本发明所述一种铁催化芳香族化合物c-h键氰基化的方法，包括如下步骤：在溶剂中，以三甲基氰硅烷为氰基源、过氧化物为氧化剂，铁为催化剂、氨基酸或其衍生物为配体、碱作为添加剂，催化芳香族化合物的芳香环发生c-h键键氰基化反应生成氰基取代的芳香化合物；
4、反应通式表示如下：
5、
6、式中：ar表示芳基或者杂芳基；
7、其中，所述芳基为取代或非取代的苯基、联苯基、萘基、蒽基
8、所述杂芳基为含n、o或s的五至十三元环的杂芳基。
9、其中，所述杂芳基为苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩、吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并吡唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑基、吡咯基中的任意一种。
10、其中，当ar为吲哚基、苯并吡唑基或吡咯基时，其氮原子上的取代基优选为甲基。
11、其中，以r表示ar中芳基上的取代基，r单取代或多取代芳环上的氢，r选自氢，甲基，甲氧基，烯丙基氧基，芳基，苄氧基，环酰胺氧基，杂芳基、溴，羟甲基，c2～c4烷基羰基，羧基，烷氧基羰基，氰基或者硝基。
12、其中，所述铁选自三氟甲磺酸亚铁、三氟甲磺酸铁、氯化亚铁、乙酰丙酮亚铁、乙酰丙酮铁、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮亚铁、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮铁、1,3-二苯基丙二酮亚铁、1,3-二苯基丙二酮铁、苯甲酰丙酮亚铁、苯甲酰丙酮铁、铁氰化亚铁、铁氰化铁、醋酸亚铁、硫酸亚铁、硫酸亚铁铵、硫酸铁、草酸亚铁、草酸铁、氟化亚铁、氟化铁、溴化亚铁、溴化铁、碘化亚铁、碘化铁、三氯化铁、高氯酸铁(iii)水合物、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、酞菁亚铁、硝酸铁、氧化铁或四氧化三铁中的任意一种或者多种。
13、其中，所述配体选自s-乙酰胺基甲基-n-叔丁氧羰基-l-半胱氨酸、n-乙酰-l-半胱氨酸、n,n'-双(叔丁氧羰基)-l-胱氨酸、l-丝氨酸、d-胱氨酸、天冬氨酸、d-精氨酸、异丝氨酸、l-苏氨酸、l-酪氨酸、boc-l-脯氨酸、boc-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸、2-烯丙基-n-fmoc-l-甘氨酸、boc-d-苯丙氨酸、l-半胱氨酸、d-丝氨酸、β-硫基缬氨酸、d-脯氨酸、d-缬氨酸、l-脯氨酸、l-苯丙氨酸、n-boc-n'-三苯甲基-l-组氨酸、l-色氨酸、n-boc-l-亮氨酸、l-组氨酸、boc-l-谷氨酸、l-胱氨酸或者l-高胱氨酸中的任意一种或者多种。
14、其中，所述氧化剂选自过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠、叔丁基过氧化氢、过氧化氢、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酰叔丁酯、二叔丁基过氧化物、单过硫酸氢钾、过氧化二异丙苯、2-过氧化丁酮或者双(三甲基硅基)过氧化物中的任意一种或者多种。
15、其中，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、叔丁醇钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、醋酸钠、特戊酸钾中的任意一种或者多种。
16、其中，所述溶剂为有机溶剂、水或有机溶剂的水溶液，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、1,3-丙二醇、甘油、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲氧基丁醇、仲丁醇、叔戊醇、4-甲基-2-戊醇、异戊醇、2-戊醇、3-戊醇、环戊醇、正戊醇、聚乙二醇200-10000、乙腈、苯腈、甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、n,n-二甲酰胺、n,n-二乙酰胺、乙酸乙酯、1,4-二氧六环或四氢呋喃中的任意一种或者多种；所述溶剂为有机溶剂的水溶液时，所述有机溶剂与水的体积比为1:(0.1～5)。
17、其中，所述芳香族化合物、三甲基氰硅烷、过氧化物、碱、氨基酸或其衍生物、铁催化剂的摩尔比为1:(1～50):(1～50):(1～50):(0.002～20):(0.001～10)；所述反应的温度为25～100℃、时间为1～6小时。
18、本发明的方法中铁的催化剂具有天然丰度大、价格低廉和毒性很小的特点，使用了特定氨基酸类配体，与铁催化剂进行配位，形成了高活性催化物种，这种催化物种和氧化剂、溶剂等共同作用，使在碱作用下形成的氰基负离子进攻芳香环，具有高的活性和选择性。此外，本发明的方法中使用温和的试剂，温和的环境，解决了反应条件苛刻的问题；解决了氰基源试剂毒性较大的问题；反应直接进攻芳香环，无需预功能化，铁为催化剂，不用贵金属与昂贵氰基源，并且效果显著。本发明方法具有催化剂来源广泛、廉价和环保的优势；氧化剂来源广泛、廉价；反应条件温和、选择性高；底物官能团相容性好且底物的适用范围广。在优化的反应条件之下，目标产品分离后产率可以达到90％。
19、本发明首先通过氧化剂将低价铁氧化成高价铁，与芳香环形成自由基阳离子。碱进攻三甲基氰硅烷生成氰基阴离子，芳香环自由基阳离子被亲核试剂进攻，生成接氰基的芳环自由基。最后，高价铁得到电子又转化为低价铁，接氰基的芳环通过去质子化得到腈类芳香族化合物，由此完成催化循环。本发明通过引入氨基酸或其衍生物，与铁催化剂进行配位。通过实践，证明取得了良好的效果。通过引入氨基酸或其衍生物，与铁催化剂进行配位，形成了高活性催化物种，从而解决现有芳香族化合物c-h键氰基化官能团耐受性差导致底物的局限性的问题。
20、本发明首次在芳香化合物的c-h键氰基化反应中使用特定氨基酸类配体，与铁作用，促进芳香环形成活性的芳环自由基阳离子中间体。
21、本发明的反应类型是直接芳亲核取代反应，涉及氨基酸或其衍生物/铁促进芳香环形成活性的芳环自由基阳离子中间体；同时是首次用在铁催化芳香族化合物c-h键氰基化反应中，比一般的芳香化合物c-h键氰基化反应适用性广、选择性好、操作简单；为芳香化合物的c-h键氰基化反应提供一种产率高、选择性好、适用范围更广的新方法。
22、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
23、(1)本发明提供了一种氨基酸及其衍生物类配体促进的铁催化芳香族化合物c-h键氰基化的方法，该方法只需一步反应，且具有催化剂、配体和氧化剂廉价、来源广泛和环保的独特优势；氰基源相对廉价毒性低；反应条件温和，且选择性高；底物来源广泛、稳定和易于处理；底物官能团相容性好且底物的适用范围广；实验结果证明反应适用于药物分子及其衍生物氰基化的优势；
24、(2)本发明提供的芳香族化合物c-h键氰基化的方法简单易行和安全，一步法直接得到芳香化合物的氰基化产物，在优化的反应条件之下，目标产品分离后产率可以达到90％，是一种通用、高效、经济和环境友好的芳香族化合物c-h键氰基化的方法；
25、(3)本发明的方法之所以能够使用理想的铁为催化剂进行反应，关键在于使用了氨基酸类配体，与铁催化剂进行配位，形成了高活性催化物种，使反应能够在非常温和的条件下进行芳香族化合物c-h键氰基化反应，特别是对药物分子及其衍生物也能取得理想的催化效果。
26、(4)本发明的方法合成的氰基化的芳香化合物可以作为药物或生物活性分子，同时是重要的有机中间体，广泛应用于医药中间体和高附加值精细化学品的合成。
1.一种铁催化芳香族化合物c-h键氰基化的方法，其特征在于，包括如下步骤：在溶剂中，以三甲基氰硅烷为氰基源、过氧化物为氧化剂，铁为催化剂、氨基酸或其衍生物为配体、碱作为添加剂，催化芳香族化合物的芳香环发生c-h键键氰基化反应生成氰基取代的芳香化合物；
2.根据权利要求1所述的铁催化芳香族化合物c-h键氰基化的方法，其特征在于，所述杂芳基为苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩、吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并吡唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑基、吡咯基中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的铁催化芳香族化合物c-h键氰基化的方法，其特征在于，当ar为吲哚基、苯并吡唑基或吡咯基时，其氮原子上的取代基优选为甲基。
4.根据权利要求1所述的铁催化芳香族化合物c-h键氰基化的方法，其特征在于，以r表示ar中芳基上的取代基，r单取代或多取代芳环上的氢，r选自氢，甲基，甲氧基，烯丙基氧基，芳基，苄氧基，环酰胺氧基，杂芳基、溴，羟甲基，c2～c4烷基羰基，羧基，烷氧基羰基，氰基或者硝基。
5.根据权利要求1所述的铁催化芳香族化合物c-h键氰基化的方法，其特征在于，所述铁选自三氟甲磺酸亚铁、三氟甲磺酸铁、氯化亚铁、乙酰丙酮亚铁、乙酰丙酮铁、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮亚铁、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮铁、1,3-二苯基丙二酮亚铁、1,3-二苯基丙二酮铁、苯甲酰丙酮亚铁、苯甲酰丙酮铁、铁氰化亚铁、铁氰化铁、醋酸亚铁、硫酸亚铁、硫酸亚铁铵、硫酸铁、草酸亚铁、草酸铁、氟化亚铁、氟化铁、溴化亚铁、溴化铁、碘化亚铁、碘化铁、三氯化铁、高氯酸铁(iii)水合物、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、酞菁亚铁、硝酸铁、氧化铁或四氧化三铁中的任意一种或多种。
6.根据权利要求1所述的铁催化芳香族化合物c-h键氰基化的方法，其特征在于，所述配体选自s-乙酰胺基甲基-n-叔丁氧羰基-l-半胱氨酸、n-乙酰-l-半胱氨酸、n,n'-双(叔丁氧羰基)-l-胱氨酸、l-丝氨酸、d-胱氨酸、天冬氨酸、d-精氨酸、异丝氨酸、l-苏氨酸、l-酪氨酸、boc-l-脯氨酸、boc-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸、2-烯丙基-n-fmoc-l-甘氨酸、boc-d-苯丙氨酸、l-半胱氨酸、d-丝氨酸、β-硫基缬氨酸、d-脯氨酸、d-缬氨酸、l-脯氨酸、l-苯丙氨酸、n-boc-n'-三苯甲基-l-组氨酸、l-色氨酸、n-boc-l-亮氨酸、l-组氨酸、boc-l-谷氨酸、l-胱氨酸或者l-高胱氨酸中的任意一种或多种。
7.根据权利要求1所述的铁催化芳香族化合物c-h键氰基化的方法，其特征在于，所述氧化剂选自过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠、叔丁基过氧化氢、过氧化氢、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酰叔丁酯、二叔丁基过氧化物、单过硫酸氢钾、过氧化二异丙苯、2-过氧化丁酮或者双(三甲基硅基)过氧化物中的任意一种或多种。
8.根据权利要求1所述的铁催化芳香族化合物c-h键氰基化的方法，其特征在于，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、叔丁醇钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、醋酸钠、特戊酸钾中的任意一种或多种。
9.根据权利要求1所述的铁催化芳香族化合物c-h键氰基化的方法，其特征在于，所述溶剂为有机溶剂、水或有机溶剂的水溶液，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、1,3-丙二醇、甘油、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲氧基丁醇、仲丁醇、叔戊醇、4-甲基-2-戊醇、异戊醇、2-戊醇、3-戊醇、环戊醇、正戊醇、聚乙二醇200-10000、乙腈、苯腈、甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、n,n-二甲酰胺、n,n-二乙酰胺、乙酸乙酯、1,4-二氧六环或四氢呋喃中的任意一种或者多种；所述溶剂为有机溶剂的水溶液时，所述有机溶剂与水的体积比为1:(0.1～5)。
10.根据权利要求1所述的铁催化芳香族化合物c-h键氰基化的方法，其特征在于，所述芳香族化合物、三甲基氰硅烷、过氧化物、碱、氨基酸或其衍生物、铁催化剂的摩尔比为1:(1～50):(1～50):(1～50):(0.002～20):(0.001～10)；所述反应的温度为25～100℃、时间为1～6小时。
