本发明涉及医药制造中间体，具体而言，涉及一种头孢噻吩钠中间体2-噻吩乙酰氯的合成方法。
背景技术：
1、头孢噻吩钠，其英文名：cephalothin sodium(商品名：罗吩)，化学名：(6r,7r)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，化学式：c16h15n2nao6s2，cas：58-71-9，其化学结构式如下：
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3、cephalothin sodium。
4、头孢噻吩钠是第一代头孢菌素，抗菌谱广，对革兰阳性菌的活性较强，适用于耐青霉素金葡菌(甲氧西林耐药者除外)和敏感革兰阴性杆菌所致的呼吸道感染、软组织感染、尿路感染、败血症等，病情严重者可与氨基糖苷类抗生素联合应用，但应警惕可能加重肾毒性，本品不宜用于细菌性脑膜炎病人。该品通过抑制细胞壁的合成，使细胞内容物膨胀至破裂溶解，从而达到杀菌作用。
5、其中2-噻吩乙酰氯作为头孢噻吩钠的重要中间体之一，其合成方法的优劣对药物的质量、减少3-噻吩乙酰氯对产品质量的影响具有重要的意义。其中间体结构式如下：
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7、目前已报道的2-噻吩乙酰氯的合成方法有如下几种：
8、德国专利no.832755公开了噻吩经乙酰化，经过willgerodt反应生成2-噻吩乙酰胺，再经过碱性/酸性条件下水解得到2-噻吩乙酸，再在二氯亚砜的作用下，合成2-噻吩乙酰氯。具体反应式如下：
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10、此方法得到的2-噻吩乙酰氯的收率仅有19.8％，而且该方法第二步需要采用高压和高温条件下进行，而且用到了硫磺和氨，操作相对困难。
11、英国专利no.1122658报道了噻吩在三氯氧磷和dmf作用下，生成2-噻吩甲醛，再经氰化钠和氯仿作用下，得到2-噻吩乙腈，再经酸水解得到2-噻吩乙酸，再在二氯亚砜的作用下，合成2-噻吩乙酰氯。具体反应式如下：
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13、采用此方法得到的2-噻吩乙酰氯的收率虽然有65％，但是过程中用到了氰化钠剧毒物质，且第一步产生副产物3-噻吩甲醛，杂质比较难除去。
14、中国专利201010227870.4报道了噻吩与酸酐，在催化剂的条件下生成2-乙酰噻吩，再与亚硝酸钠、盐酸条件下生成2-噻吩乙醛酸，过量水合肼还原(黄明龙还原法)，得到2-噻吩乙酸，再经氯化亚砜酰化，得到2-噻吩乙酰氯。具体反应式如下：
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16、采用此方法得到的2-噻吩乙酰氯中的副产物3-噻吩甲醛，杂质比较难除去，且第二步的收率仅有74％，另外水合肼是易制爆化学品，对实际生产工艺的实施增加困难。
17、中国专利201710017212.4报道了以2-氯甲基噻吩为原料，与丙酮氰醇在催化剂三乙胺的条件下，反应生成2-噻吩乙腈，再在酸性条件下水解得到2-噻吩乙酸，再经氯化亚砜酰化，得到2-噻吩乙酰氯。具体反应式如下：
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19、采用此方法能够避免使用氰化钠剧毒物质，消除了3-噻吩乙酸对产品质量的影响，合成路线较短工艺相对简单。然而丙酮氰醇需要物料价格较贵，其原料稳定性也比较差。
20、中国专利202010478503.5报道了以2-噻吩乙醇为原料，在固体酸(磷钨酸、氧化锆、氧化钛、氧化铝)催化剂、碱和氧化剂(氧气或双氧水)的作用下，50～120℃下，生成2-噻吩乙酸，然后再以碱性离子液体为催化剂，滴加氯化亚砜得到2-噻吩乙酰氯。具体反应式如下：
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22、采用此方法合成路线较短，起始原料易得，收率较高。但是固体酸催化剂比较难除去，且大多数为重金属化合物，用量较大。氧化过程中，温度较高，安全风险较高，不利于实际的工业化生产。
23、有鉴于此，特提出本技术。
技术实现思路
1、为了解决上述问题，本发明目的在于提供一种头孢噻吩钠中间体2-噻吩乙酰氯的合成方法，合成路线简单，原料易得且成本较低，反应条件温和，操作简便。
2、本发明通过下述技术方案实现：
3、本发明提供一种头孢噻吩钠中间体2-噻吩乙酰氯的合成方法，合成路线如下所示：
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5、在某一具体实施方式中，2-噻吩乙酰氯的合成具体步骤如下：
6、(1)2-噻吩乙酸的合成：将2-噻吩乙醇溶于solvent1中，依次加入九水硝酸铁、salt、cat.1，室温条件下，持续通入cat.2反应，制得2-噻吩乙酸；
7、(2)2-噻吩乙酰氯的合成：将2-噻吩乙酸溶于solvent2中，滴加氯化亚砜，进行反应，旋除溶剂，蒸馏得到2-噻吩乙酰氯。
8、在某一具体实施方式中，步骤(1)中，cat.1采用阻聚剂701、4-aco-tempo或4-bz—tempo，优选地是4-aco-tempo；
9、cat.2采用空气或氧气，优选地是空气；
10、salt采用氯化钾、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钠或硫酸钠，优选地是氯化钾；
11、solvent1和solvent2均采用1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氯化碳和甲苯中的一种或多种，优选地是1，2-二氯乙烷。
12、在某一具体实施方式中，步骤(1)中，2-噻吩乙醇与九水硝酸铁的摩尔比为1.0:0.1～1.0，优选为1.0:0.1；
13、2-噻吩乙醇与salt的摩尔比为1.0:0.1～1.0，优选为1.0:0.1；
14、2-噻吩乙醇与cat.1的摩尔比为1.0:0.1～1.0，优选为1.0:0.25。
15、在某一具体实施方式中，步骤(1)中，solvent1与2-噻吩乙醇的质量比为15ml～40ml:1g，优选为15ml～30ml:1g。
16、在某一具体实施方式中，步骤(1)中反应条件为：反应温度20～40℃，优选反应温度为25～30℃，反应时间16～30h。
17、在某一具体实施方式中，步骤(2)中，solvent2与2-噻吩乙酸的质量比为5～3:1，优选为3.69:1。
18、在某一具体实施方式中，步骤(2)中，氯化亚砜与2-噻吩乙酸的摩尔比为1.1～2:1，优选为1.3～1。
19、在某一具体实施方式中，步骤(2)的反应条件为：在20～50℃滴加氯化亚砜，优选滴加温度控制在35～40℃，滴加时间控制在1～3h，然后升温至50～65℃，酰氯化反应时间0～3h。
20、在某一具体实施方式中，酰氯化反应结束后，反应液减压蒸馏溶剂，再用solvent2带蒸一次，solvent2的质量与2-噻吩乙酸的质量比为1～0.2:1，更优选为0.3：1。
21、在某一具体实施方式中，带蒸馏结束后，减压蒸馏产品，选择真空度在3～5kpa下，蒸馏温度计温度在100～110℃的馏分，即得到2-噻吩乙酰氯。
22、本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
23、1、本发明实施例提供的一种头孢噻吩钠中间体2-噻吩乙酰氯的合成方法，在2-噻吩乙酸的合成中，使用了空气来代替其他氧化剂进行氧化，减少了成本，使用催化剂的量也很少，减少了固废，反应温度很温和，后处理操作方便，得到的产品质量和收率都较好，易于工业化生产；
24、2、本发明实施例提供的一种头孢噻吩钠中间体2-噻吩乙酰氯的合成方法，在合成2-噻吩乙酰氯的过程中，前后溶剂使用相同，避免了上步溶剂残留对下一步的影响，同时操作简便，反应中不需要添加任何催化剂，滴加完成后，基本就反应完全，反应过程平稳，工艺简单，基本能达到95％收率；
25、3、本发明实施例提供的一种头孢噻吩钠中间体2-噻吩乙酰氯的合成方法，合成路线简单，原料易得且成本较低，反应条件温和，操作简便，是一种高效绿色环保的合成工艺。
1.一种头孢噻吩钠中间体2-噻吩乙酰氯的合成方法，其特征在于，合成路线如下所示：
2.根据权利要求1所述一种头孢噻吩钠中间体2-噻吩乙酰氯的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
3.根据权利要求2所述一种头孢噻吩钠中间体2-噻吩乙酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，cat.1采用阻聚剂701、4-aco-tempo或4-bz—tempo；cat.2采用空气或氧气；salt采用氯化钾、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钠或硫酸钠；solvent1和solvent2均采用1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氯化碳和甲苯中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述一种头孢噻吩钠中间体2-噻吩乙酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，2-噻吩乙醇与九水硝酸铁的摩尔比为1.0:0.1～1.0，2-噻吩乙醇与salt的摩尔比为1.0:0.1～1.0，2-噻吩乙醇与cat.1的摩尔比为1.0:0.1～1.0。
5.根据权利要求2所述一种头孢噻吩钠中间体2-噻吩乙酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，solvent1与2-噻吩乙醇的质量比为15ml～40ml:1g。
6.根据权利要求2所述一种头孢噻吩钠中间体2-噻吩乙酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中反应条件为：反应温度20～40℃，反应时间16～30h。
7.根据权利要求2所述一种头孢噻吩钠中间体2-噻吩乙酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，solvent2与2-噻吩乙酸的质量比为5～3:1。
8.根据权利要求2所述一种头孢噻吩钠中间体2-噻吩乙酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，氯化亚砜与2-噻吩乙酸的摩尔比为1.1～2:1。
9.根据权利要求2所述一种头孢噻吩钠中间体2-噻吩乙酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(2)的反应条件为：在20～50℃滴加氯化亚砜，然后升温至50～65℃，保温反应0～3h。
10.根据权利要求2所述一种头孢噻吩钠中间体2-噻吩乙酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，氯化亚砜的滴加时间控制在1～3h。
