本发明涉及一种丹参酮iia磺酸钠的精制方法。
背景技术：
1、丹参是唇形科鼠尾草属植物丹参的干燥根及根茎，是我国传统常用中药，具有悠久的历史。现代医学研究和临床实践表明，丹参对心脑血管系统、消化系统、呼吸系统、中枢神经系统、免疫系统等均有良好的保护作用。丹参酮iia是丹参中提取的一种脂溶性二萜醌类化合物，其水溶性较差，从而影响了在人体中的吸收。为了解决这一问题，上世纪七十年代末，钱名堃等将丹参酮ⅱa磺化制成其水溶性钠盐丹参酮ⅱa磺酸钠(sodium tanshinoneiia sulfonate，sts)，并进行了初步的药理实验。结果表明丹参酮ⅱa磺酸钠能够扩张冠状动脉、增加冠状动脉血流量、改善心肌缺氧；同时还可抑制血小板凝集、降低血脂、减轻动脉粥样硬化。因此它是一种治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死的重要心血管药物。目前丹参酮ⅱa磺酸钠已制成注射剂推荐临床使用。
2、在专利文献cn113980087a和cn113861263a描述了用丹参酮iia为原料，通过微通道连续流技术制备丹参酮iia磺酸钠的方法，但是其得到的丹参酮iia磺酸钠的纯度和含量都较低，无法满足ich新原料药注册申报的要求，其中，杂质丹参酮iib磺酸钠的含量较高，去除较为困难。因此，为了能够进一步提高丹参酮iia磺酸钠的纯度以满足后续的原料药注册申报要求，需要研发新的丹参酮iia磺酸钠的重结晶纯化方法。
技术实现思路
1、本发明所要解决的技术问题是现有技术中丹参酮iia磺酸钠的提纯方法仅能获得较低纯度、含量和收率的丹参酮iia磺酸钠，且对于杂质丹参酮iib磺酸钠的去除效果较差。本发明提供的丹参酮iia磺酸钠的精制方法获得的产品纯度、含量和收率更高，且丹参酮iib磺酸钠含量低。
2、本发明提供了一种丹参酮iia磺酸钠的精制方法，其包括以下步骤:将丹参酮iia磺酸钠粗品与溶剂混合，加热，冷却析晶，得到丹参酮iia磺酸钠精制产物；其中，所述溶剂为甲醇和水，甲醇与水的体积比为6:1～15:1；所述丹参酮iia磺酸钠的精制方法不使用硅藻土。
3、在一些实施方案中，所述甲醇与水的体积比为7:1～10:1，优选9:1。
4、在一些实施方案中，所述粗品和溶剂按固液质量体积比为1g:30ml～1g:80ml，优选1g:30ml～1g:50ml，进一步优选1g:30ml～1g:40ml，例如1g:30ml。
5、在一些实施方案中，所述加热温度为60～80℃，优选为70～75℃，例如70℃。
6、在一些实施方案中，所述冷却析晶温度为0～30℃，优选为5～25℃，例如5℃、15℃和25℃，进一步优选15℃或25℃。
7、在一些实施方案中，所述丹参酮iia磺酸钠粗品的水含量小于25％，优选为水含量为2～18％，例如水含量为5～10％。
8、在一些实施方案中，所述丹参酮iia磺酸钠粗品的纯度为80～98％，较佳地为90～96％，更佳地为93～96％，例如94.6％、95.5％、95.6％。
9、在一些实施方案中，所述丹参酮iia磺酸钠粗品的含量为20～70％，优选为25～70％，例如28.8％、47.6％或68.7％。
10、在一些实施方案中，所述丹参酮iia磺酸钠粗品中的丹参酮iib磺酸钠的含量为0.1～1.5％，较佳地为0.2～0.9％，例如0.24％、0.68％、0.81％。
11、在一些实施方案中，所述加热的时间为20～60min，优选为30～40min，例如30min。
12、在一些实施方案中，所述冷却析晶的时间为2～8h，优选为3～5h，例如3h。
13、在一些实施方案中，所述丹参酮iia磺酸钠的精制方法，包括下述的重结晶步骤:将所述丹参酮iia磺酸钠粗品与溶剂混合，加热，趁热过滤，冷却，搅拌析晶，过滤、干燥即可。
14、在一些实施方案中，所述干燥在真空条件(0.08～0.1mpa)下进行，更佳的，干燥温度为30-60℃，例如，40℃、50℃，优选为45～50℃。
15、在一些实施方案中，所述干燥的时间为1-5h，例如1h、2h、3h，优选为1～2h。
16、优选将所述述丹参酮iia磺酸钠粗品与溶剂混合，在70～75℃加热回流，趁热过滤，冷却至5～25℃，搅拌析晶3～5h，干燥即可。
17、在一些实施方案中，所述丹参酮iia磺酸钠的精制方法中，重结晶的次数为1-3次，优选1-2次。
18、在一些实施方案中，所述丹参酮iia磺酸钠精制产物纯度大于98.4％，收率大于69.1％，含量大于89.8％，丹参酮iib磺酸钠的含量小于0.49％；较佳地，所述丹参酮iia磺酸钠精制产物纯度大于98.8％，收率大于77.1％，含量大于92.5％，杂质丹参酮iib磺酸钠的含量小于0.24％；进行两次精制后的产物纯度大于99.5％，含量大于99.8％，产物中丹参酮iib磺酸钠的含量小于0.1％。
19、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
20、本发明的积极进步效果在于:
21、1、本发明提供的丹参酮iia磺酸钠的精制方法获得的产品纯度、含量和收率更高；
22、2、本发明的精制方法除杂效果好，丹参酮iib磺酸钠单杂含量可控制在0.49％以内；
23、3、本发明的精制方法制备的丹参酮iia磺酸钠符合ich新原料药注册申报的要求；
24、4、本发明提供的精制方法操作简单、经济可行，适合大规模的工业化生产。
1.一种丹参酮iia磺酸钠的精制方法，其特征在于，其包括以下步骤:将丹参酮iia磺酸钠粗品与溶剂混合，加热，冷却析晶，得到丹参酮iia磺酸钠精制产物；其中，所述溶剂为甲醇和水，甲醇与水的体积比为6:1～15:1；所述丹参酮iia磺酸钠的精制方法不使用硅藻土。
2.如权利要求1所述的丹参酮iia磺酸钠的精制方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
3.如权利要求1所述的丹参酮iia磺酸钠的精制方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
4.如权利要求1所述的丹参酮iia磺酸钠的精制方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
5.如权利要求1所述的丹参酮iia磺酸钠的精制方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
6.如权利要求1所述的丹参酮iia磺酸钠的精制方法，其特征在于，其包括下述的步骤:将所述丹参酮iia磺酸钠粗品与溶剂混合，加热，趁热过滤，冷却，搅拌析晶，过滤、干燥即可。
7.如权利要求6所述的丹参酮iia磺酸钠的精制方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
8.如权利要求7所述的丹参酮iia磺酸钠的精制方法，其特征在于，其满足一下条件中的一种或多种：
9.如权利要求8所述的丹参酮iia磺酸钠的精制方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
10.如权利要求1所述的丹参酮iia磺酸钠的精制方法，其特征在于，所述丹参酮iia磺酸钠精制产物纯度大于98.4％，收率大于69.1％，含量大于89.8％，丹参酮iib磺酸钠的含量小于0.49％；较佳地，所述丹参酮iia磺酸钠精制产物纯度大于98.8％，收率大于77.1％，含量大于92.5％，杂质丹参酮iib磺酸钠的含量小于0.24％；进行两次精制后的产物纯度大于99.5％，含量大于99.8％，产物中丹参酮iib磺酸钠的含量小于0.1％。
