本发明总体上涉及一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含与一个或多个2-氨基-4-甲酰胺-苯并氮杂分子缀合的抗体。
背景技术：
1、需要用于递送抗体和树突细胞/髓样细胞佐剂以到达难以接近的肿瘤和/或以扩大癌症患者和其他受试者的治疗选项的新组合物和方法。本发明提供了此类组合物和方法。
技术实现思路
1、本发明总体上涉及免疫缀合物，其包含通过与一种或多种2-氨基-4-甲酰胺-苯并氮杂衍生物缀合而连接的抗体。本发明进一步涉及包含反应性官能团的2-氨基-4-甲酰胺-苯并氮杂衍生物中间体组合物。此类中间体组合物是用于形成免疫缀合物的合适底物，其中抗体可通过接头l与具有下式的2-氨基-4-甲酰胺-苯并氮杂部分的4位共价键合：
2、
3、其中r3连接至接头l。3h-苯并[b]氮杂结构的位置根据iupac惯例编号。x2-3和r1-3取代基如本文所定义。另外，7位和8位处的碳原子可以独立地被氮替换以形成3h-苯并[b]氮杂的吡啶基类似物和吡嗪类似物。
4、本发明进一步涉及此类免疫缀合物在疾病，特别是癌症的治疗中的用途。
5、本发明的一个方面是一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含共价连接至接头的抗体，所述接头共价连接至一个或多个2-氨基-4-甲酰胺-苯并氮杂部分。
6、本发明的另一方面是一种2-氨基-4-甲酰胺-苯并氮杂-接头化合物。
7、本发明的另一方面是一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含通过与一个或多2-氨基-4-甲酰胺-苯并氮杂部分缀合而连接的抗体。
8、本发明的另一方面是免疫缀合物用于治疗癌症的用途，所述免疫缀合物包含通过与一个或多个2-氨基-4-甲酰胺-苯并氮杂部分缀合而连接的抗体。
9、本发明的另一方面是一种通过将一个或多个2-氨基-4-甲酰胺-苯并氮杂部分与抗体缀合来制备免疫缀合物的方法。
1.一种免疫缀合物，其包含通过接头共价连接至一个或多个2-氨基-4-甲酰胺-苯并氮杂部分的抗体，并且具有式i：
2.如权利要求1所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合pd-l1的抗原结合结构域的抗体构建体。
3.如权利要求2所述的免疫缀合物，其中所述抗体选自由以下组成的组：阿特珠单抗、度伐利尤单抗和阿维鲁单抗，或它们的生物仿制药或改良型生物相似性药物。
4.如权利要求1所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合her2的抗原结合结构域的抗体构建体。
5.如权利要求4所述的免疫缀合物，其中所述抗体选自由以下组成的组：曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，或它们的生物仿制药或改良型生物相似性药物。
6.如权利要求1所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合cea的抗原结合结构域的抗体构建体。
7.如权利要求6所述的免疫缀合物，其中所述抗体是拉贝珠单抗或其生物仿制药或改良型生物相似性药物。
8.如权利要求1所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合trop2的抗原结合结构域的抗体构建体。
9.如权利要求8所述的免疫缀合物，其中所述trop2抗体是单克隆抗体。
10.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中r1是任选取代的c1-c20杂芳基。
11.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中r1是嘧啶基或吡啶基。
12.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中x2和x3各自是键，并且r2和r3独立地选自c1-c8烷基、-o-(c1-c12烷基)、-(c1-c12烷基二基)-or5、-(c1-c8烷基二基)-n(r5)co2r5、-(c1-c12烷基)-oc(o)n(r5)2、-o-(c1-c12烷基)-n(r5)co2r5、和-o-(c1-c12烷基)-oc(o)n(r5)2。
13.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中x2是键，并且r2是c1-c12烷基。
14.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中x3是o并且r3是-(c1-c12烷基二基)-n(r5)-*。
15.如权利要求14所述的免疫缀合物，其中r3是-ch2ch2ch2nh-。
16.如权利要求14所述的免疫缀合物，其中l是-c(＝o)-peg-c(＝o)-。
17.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中l包含peg。
18.如权利要求17所述的免疫缀合物，其中n是10并且m是1。
19.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中aa1和aa2独立地选自天然存在的氨基酸的侧链。
20.如权利要求19所述的免疫缀合物，其中aa1或aa2与相邻氮原子形成5元环脯氨酸氨基酸。
21.如权利要求19所述的免疫缀合物，其中aa1和aa2独立地选自h、-ch3、-ch(ch3)2、-ch2(c6h5)、-ch2ch2ch2ch2nh2、-ch2ch2ch2nhc(nh)nh2、-chch(ch3)ch3、-ch2so3h、和-ch2ch2ch2nhc(o)nh2。
22.如权利要求21所述的免疫缀合物，其中aa1是-ch(ch3)2，并且aa2是-ch2ch2ch2nhc(o)nh2。
23.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其具有式ia：
24.如权利要求23所述的免疫缀合物，其中r1是任选取代的c1-c20杂芳基。
25.如权利要求24所述的免疫缀合物，其中r1是嘧啶基或吡啶基。
26.如权利要求23所述的免疫缀合物，其中x2是键，并且r2是c1-c12烷基。
27.如权利要求23所述的免疫缀合物，其中r3是-(c1-c12烷基二基)-n(r5)-*。
28.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中x3-r3-l选自由以下组成的组：
29.如权利要求28所述的免疫缀合物，其中l包含peg。
30.如权利要求29所述的免疫缀合物，其中n是10并且m是1。
31.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中y1是cr1并且y2是ch。
32.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中y1是n并且y2是ch。
33.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中y1是n并且y2是n。
34.一种2-氨基-4-甲酰胺-苯并氮杂-接头化合物，其选自表2a和表2b。
35.一种免疫缀合物，其通过将抗体与选自表2a和表2b的2-氨基-4-甲酰胺-苯并氮杂-接头化合物缀合而制备。
36.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物和一种或多种药学上可接受的稀释剂、媒介物、载体或赋形剂。
37.一种用于治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中所述癌症选自膀胱癌、泌尿道癌、尿路上皮癌、肺癌、非小细胞肺癌、默克尔细胞癌、结肠癌、结直肠癌、胃癌和乳腺癌。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述癌症对由tlr7和/或tlr8激动所诱导的促炎反应敏感。
39.如权利要求37所述的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
40.如权利要求37所述的方法，其中所述默克尔细胞癌癌症是转移性默克尔细胞癌。
41.如权利要求39所述的方法，其中所述癌症是胃食管连接部腺癌。
42.一种制备权利要求1至9中任一项所述的式i的免疫缀合物的方法，其中将权利要求34所述的2-氨基-4-甲酰胺-苯并氮杂-接头与所述抗体缀合。
43.根据权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物用于治疗癌症的用途，所述癌症选自膀胱癌、泌尿道癌、尿路上皮癌、肺癌、非小细胞肺癌、默克尔细胞癌、结肠癌、结直肠癌、胃癌和乳腺癌。
