本发明提供2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-胺盐的固体形式(例如结晶形式和/或无定形形式)、用于制备该固体形式的方法、药物组合物、剂型及其在治疗哺乳动物(诸如人类)中由glp-1r调节的疾病、病症或障碍中的用途。
背景技术：
1、糖尿病是一个主要公共卫生问题，因为其患病率及相关健康风险不断增加。该疾病的特征在于由胰岛素产生、胰岛素作用或这两者的缺陷导致的高血糖水平。公认糖尿病有两种主要形式，即1型及2型。当身体的免疫系统破坏胰脏β细胞(体内唯一产生调节血糖的激素胰岛素的细胞)，就会出现1型糖尿病(t1d)。为了生存，患有1型糖尿病的人群必须通过注射或泵施用胰岛素。2型糖尿病(一般称为t2dm)通常始于胰岛素抵抗或胰岛素产生不足以维持可接受的葡萄糖水平之时。
2、目前，各种药理学方法可用于治疗高血糖症及后续t2dm(hampp,c.等人use ofantidiabetic drugs in the u.s,2003-2012,diabetes care 2014,37,1367-1374)。这些可分为六个主要类别，每个类别透过不同的主要机制发挥作用：(a)胰岛素促泌剂类，其包含磺酰脲类(例如格列吡嗪(glipizide)、格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide))、氯茴苯酸类(meglitinide)(例如那格列奈(nateglidine)、瑞格列奈(repaglinide))、二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂(例如西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、杜格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)、沙格列汀(saxogliptin))及胰高血糖素样肽-1受体(glp-1r)激动剂(例如，利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利西拉肽(lixisenatide)、多拉鲁肽(dulaglutide)、索马鲁肽(semaglutide))，其通过作用于胰脏β细胞来增强胰岛素的分泌。磺酰脲类及氯茴苯酸类具有有限疗效及耐受性，导致体重增加并经常诱发低血糖症。dpp-iv抑制剂具有有限疗效。市售glp-1r激动剂是通过皮下注射施用的肽。利拉鲁肽亦经批准用于治疗肥胖。(b)双胍类(例如二甲双胍)被认为主要通过降低肝葡萄糖产生起作用。双胍类经常引起胃肠道紊乱及乳酸性酸中毒，进一步限制其使用。(c)α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)减少肠道葡萄糖吸收。这些药剂经常引起胃肠道紊乱。(d)噻唑烷二酮类(例如吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone))作用于肝脏、肌肉及脂肪组织中的特异性受体(过氧化物酶体增殖物活化受体γ)。它们调节脂质代谢，随后增强这些组织对胰岛素作用的反应。频繁使用这些药物可导致体重增加并可导致水肿及贫血。(e)在更严重的情况下使用胰岛素，单独或与上述药剂组合使用，且频繁使用亦可导致体重增加并有低血糖症的风险。(f)钠-葡萄糖关联转运蛋白协同转运蛋白2(sglt2)抑制剂(例如，达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、埃格列净(ertugliflozin))抑制肾脏对葡萄糖的重吸收并从而降低血液中的葡萄糖水平。这种新兴类别的药物可能与酮酸中毒及尿路感染有关。
3、然而，除glp-1r激动剂及sglt2抑制剂外，所述药物具有有限疗效且不能解决最重要的问题，即β细胞功能下降及相关肥胖。
4、肥胖是一种慢性疾病，其在现代社会中高度流行且与许多医学问题(包含高血压、高胆固醇血症及冠心病)有关。其进一步与t2dm及胰岛素抵抗高度相关，后者一般伴有高胰岛素血症或高血糖症，或它们两者。此外，t2dm与冠状动脉疾病风险增加二至四倍有关。目前，唯一高效消除肥胖的治疗是减重手术，但此治疗昂贵且有风险。药理干预一般不太有效且有副作用。因此，明显需要具有更少副作用且方便施用的更有效的药理干预。
5、尽管t2dm最常与高血糖症及胰岛素抵抗有关，但与t2dm相关的其他疾病包含肝胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、肥胖、血脂异常、高血压、高胰岛素血症及非酒精性脂肪性肝病(nafld)。
6、nafld是代谢综合征的肝脏表现，且为一系列肝脏疾病，其涵盖脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、纤维化、硬化及最终的肝细胞癌。nafld及nash被认为是原发性脂肪性肝病，因为其占患有肝脂质升高的个体中的最大比例。nafld/nash的严重程度取决于脂质的存在、发炎细胞浸润、肝脏细胞气球化及纤维化程度。尽管并非所有患有脂肪变性的个体均发展为nash，但相当一部分人确实如此。
7、glp-1是一种由肠道中的l细胞为响应摄取食物而分泌的30个氨基酸长的肠降血糖素激素。glp-1已显示以生理及葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌、减少胰高血糖素分泌、抑制胃排空、降低食欲及刺激β细胞增殖。在非临床实验中，glp-1通过刺激对葡萄糖依赖性胰岛素分泌重要的基因的转录及通过促进β细胞新生来促进持续的β细胞能力(meier等人biodrugs.2003；17(2):93-102)。
8、在健康个体中，glp-1通过刺激胰脏的葡萄糖依赖性胰岛素分泌导致周边葡萄糖吸收增加，从而在调节餐后血糖量方面发挥重要作用。glp-1亦抑制胰高血糖素分泌，引起肝葡萄糖输出减少。此外，glp-1推迟胃排空并减缓小肠蠕动，推迟食物吸收。在患有t2dm的人群中，glp-1的正常餐后升高不存在或降低(vilsboll t等人.diabetes.2001.50；609-613)。
9、holst(physiol.rev.2007,87,1409)及meier(nat.rev.endocrinol.2012,8,728)描述了glp-1受体激动剂(诸如glp-1、利拉鲁肽及毒蜥外泌肽-4(exendin-4))具有通过降低空腹及餐后血糖(fpg及ppg)来改善t2dm患者血糖控制的3个主要药理活性：(i)增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌(改善第一及第二阶段)，(ii)高血糖条件下的胰高血糖素抑制活性，(iii)胃排空率延迟，导致食物来源葡萄糖吸收延迟。
10、仍然存在对心脏代谢及相关疾病的易实施的预防和/或治疗的需要。
11、2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸或其药物上可接受的盐[例如其1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-胺盐，亦称为其2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇盐，或其三(羟乙基)甲胺盐或其tris盐]是美国专利第10,208,019号(参见该专利的实施例4a-01)中描述的glp-1r激动剂，该专利公开的内容以全文引用的方式并入本技术中用于所有目的。
12、
13、2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸(“化合物1”)。
14、2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸的tris盐意指使用1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-胺制备的化合物1的盐。该tris与化合物1的羧酸部分缔合。除非另有说明，否则当提及化合物1的tris盐时，反离子与化合物1的化学计算量比约为1:1(即0.9:1.0至1.0:0.9，例如，从0.95:1.00至1.00:0.95，或从0.99:1.00至1.00:1.01)。化合物1的tris盐的另一化学名称为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-铵盐，其亦可由例如以下结构之一表示。
15、
16、
17、众所周知，特定药物(包含，例如，无水物、水合物、溶剂合物等)的固体形式，例如结晶形式通常是药物易制备性、稳定性、溶解度、储存稳定性、易于配制、易于处理及体内药理学和/或功效中的重要决定因素。当相同物质组成以不同晶格排列结晶时，出现不同结晶形式，从而导致特定多晶型独特的不同热力学性质及稳定性。在可产生两种或更多种固体形式(例如两种或更多结晶形式，或无定形形式及一种或多种结晶形式)的情况下，期望有一种制备纯形式的每种固体形式的方法。在决定哪种固体形式优选时，必须比较所述固体形式的众多特性，并根据许多物理性质变量选择优选固体(例如结晶)形式。在诸如易制备性、稳定性等某些方面被认为是关键的一些情况下，一种结晶形式可以是优选的是完全可能的。在其他情况下，为了更大溶解度和/或更佳药物动力学，不同结晶形式可能是优选的。此外，由于所述与一种纯结晶形式相关的潜在优点，当可存在一种物质的两种或更多种固体形式时，期望防止或最小化多晶型转化(即，一种结晶形式转化为另一种结晶形式；或一种结晶形式与无定形形式之间的转化)。此多晶型转化可在含有固体形式(例如结晶形式)的制剂的制备期间及在含有固体形式(例如结晶形式)的药物剂型的储存期间发生。因为一直在寻求显示例如更好的生物利用度或更好的稳定性的改进的药物制剂，所以对现有药物分子的新颖或更纯的固体(例如结晶)形式存在持续需求。本技术中所述的化合物1的tris盐的新颖固体形式(例如结晶形式和/或无定形形式)涉及这个及其他重要目的。
技术实现思路
1、在一个实施方案(实施方案a1)中，本发明提供2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-胺盐的结晶形式(例如形式1)。本发明的结晶形式可根据本技术中提供的粉末x射线衍射(pxrd)数据、固态核磁共振(ssnmr)数据(例如13c ssnmr数据)和/或ft拉曼(ft-raman)光谱数据来表征。
2、在一个实施方案(实施方案b1)中，本发明提供2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-胺盐的无定形形式(例如形式2)。本发明的无定形形式可根据本技术中提供的粉末x射线衍射(pxrd)数据、固态核磁共振(ssnmr)数据(例如13c ssnmr数据、15n ssnmr数据及19f ssnmr数据)和/或ft拉曼光谱数据来表征。
3、本发明进一步提供一种药物组合物，其含有本发明的结晶形式(例如形式1)。
4、本发明进一步提供一种药物组合物，其含有本发明的无定形形式(例如形式2)。
5、本发明进一步提供一种用于制备化合物1的tris盐的形式1的方法，其包括使形式1从溶液中沉淀(结晶)，其中该溶液包含化合物1的tris盐及溶剂，且其中该溶剂包括1-丙醇。
6、本发明进一步提供一种用于制备化合物1的tris盐的形式1的方法，其包括使该形式1从溶液中沉淀(结晶)，其中该溶液包含化合物1的tris盐及混合溶剂，且其中该混合溶剂包括水及dmso(二甲亚砜)。
7、本发明进一步提供一种用于制备本发明的无定形形式的方法，例如，用于制备化合物1的tris盐的形式2的方法，其包括球磨化合物1的tris盐的形式1，得到化合物1的tris盐的形式2。
8、本发明进一步提供一种用于治疗疾病或障碍的方法，其包括向需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的结晶形式(例如形式1)或本发明的无定形形式(例如形式2))，其中该疾病或障碍选自由以下各项组成的组：t1d、t2dm、前驱糖尿病、特发性t1d、lada、eod、yoad、mody、营养不良相关性糖尿病、妊娠型糖尿病、高血糖症、胰岛素抵抗、肝胰岛素抵抗、葡萄糖耐量异常、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、肾病、糖尿病性视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、睡眠呼吸中止、肥胖、饮食障碍、使用其他药物导致体重增加、糖渴望过度、血脂异常、高胰岛素血症、nafld、nash、纤维化、伴有纤维化的nash、硬化、肝细胞癌、心血管疾病、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、周边血管疾病、高血压、内皮功能不良、血管顺应性受损、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中风、出血性中风、缺血性中风、创伤性脑损伤、肺动脉高压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、骨质疏松症、帕金森病、左心室肥大、周边动脉疾病、黄斑变性、白内障、肾小球硬化、慢性肾衰竭、代谢综合征、综合征x、经前综合征、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、血管再狭窄、葡萄糖代谢受损、空腹血浆葡萄糖受损的状况、高尿酸血症、痛风、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织障碍、牛皮癣、足部溃疡、溃疡性结肠炎、高载脂蛋白b脂蛋白血症、阿尔茨海默病、精神分裂症、认知功能障碍、炎性肠病、短肠综合征、克罗恩病、结肠炎、肠易激综合征、多囊卵巢综合征及成瘾。
9、本发明进一步提供用于治疗由glp-1r调节的疾病或障碍的本发明的结晶形式(例如形式1)或本发明的无定形形式(例如形式2)。
10、本发明进一步提供本发明的结晶形式(例如形式1)或本发明的无定形形式(例如形式2)用作药物的用途。
11、本发明进一步提供本发明的结晶形式(例如形式1)或本发明的无定形形式(例如形式2)在治疗由glp-1r调节的疾病或障碍中的用途。
12、本发明进一步提供一种药物组合，其包含治疗有效量的本发明的结晶形式(例如形式1)及另外的药剂。
13、本发明进一步提供一种药物组合，其包含治疗有效量的本发明的无定形形式(例如形式2)及(2)另外的药剂。
14、附图简单说明
15、图1显示在配备了cu kα辐射源(波长为)的bruker axsd8endeavor衍射仪上进行的化合物1的tris盐的形式1的所观测粉末x射线衍射图(pxrd)。
16、图2显示在位于bruker avance iii hd 400mhz(1h频率)nmr光谱仪中的4mm魔角旋转(mas)探针上以10khz的mas速率进行的化合物1的tris盐的形式1的所观测13c ssnmr图。
17、图3显示在配备了4mm mas探针的bruker avance neo 400mhz nmr光谱仪上以20khz的旋转速率进行的化合物1的tris盐的形式1的所观测15n ssnmr图。
18、图4显示在位于bruker avance iii hd 400mhz(1h频率)nmr光谱仪中的3.2mmmas探针上以20khz的旋转速率进行的化合物1的tris盐的形式1的所观测19f ssnmr图。
19、图5显示使用连接至vertex 70光谱仪(bruker optik gmbh)的ram ii ft拉曼模块(ft-raman module)的化合物1的tris盐的代表性所观测ft拉曼光谱。
20、图6显示在配备了cu kα辐射源(波长为)的bruker axsd8endeavor衍射仪上进行的化合物1的tris盐的形式2的所观测粉末x射线衍射图(pxrd)。
21、图7显示在位于bruker avance iii hd 400mhz(1h频率)nmr光谱仪中的4mm魔角旋转(mas)探针上以10khz的mas速率进行的化合物1的tris盐的形式2的所观测13c ssnmr图。
22、图8显示在位于bruker avance iii hd 400mhz(1h频率)nmr光谱仪中的4mm魔角旋转(mas)探针上以8khz的mas速率进行的化合物1的tris盐的形式2的所观测15n ssnmr图。
23、图9显示在位于bruker avance iii hd 400mhz(1h频率)nmr光谱仪中的3.2mmmas探针上以20khz的旋转速率进行的化合物1的tris盐的形式2的所观测19f ssnmr图。
24、图10显示使用连接至vertex 70光谱仪(bruker optik gmbh)的ram ii ft拉曼模块的化合物1的tris盐的形式2的代表性所观测ft拉曼光谱。
1.2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-胺盐的结晶形式，其中该结晶形式为形式1，且其中该结晶形式具有大于90％的纯度。
2.权利要求1的结晶形式，其中该结晶形式具有包括一个2θ选自14.3±0.2°、17.5±0.2°及18.0±0.2°的峰(cu kα辐射源，波长为)的粉末x射线衍射图(pxrd)。
3.权利要求2的结晶形式，其中该结晶形式具有包括2θ为14.3±0.2°、17.5±0.2°及18.0±0.2°的峰的粉末x射线衍射图(pxrd)。
4.权利要求2的结晶形式，其中该结晶形式具有包括2θ为14.3±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、23.4±0.2°及24.7±0.2°的峰的粉末x射线衍射图(pxrd)。
5.权利要求1至4中任一项的结晶形式，其中该结晶形式具有包括化学位移在171.0±0.2ppm及141.3±0.2ppm的峰的13c ssnmr光谱。
6.权利要求1至5中任一项的结晶形式，其中该结晶形式具有包括化学位移在-339.9±0.2ppm和-223.4±0.2ppm的峰的15n ssnmr光谱。
7.权利要求1至6中任一项的结晶形式，其中该结晶形式具有包括一个化学位移在-118.8±0.2ppm的峰的19f ssnmr光谱。
8.权利要求1至7中任一项的结晶形式，其中该结晶形式具有包括一个波数(cm-1)选自1371±2cm-1、430±2cm-1及416±2cm-1的峰的ft拉曼光谱。
9.权利要求1至8中任一项的结晶形式，其中该结晶形式具有包括波数(cm-1)在1371±2cm-1、430±2cm-1及416±2cm-1的峰的ft拉曼光谱。
10.一种药物组合物，其包含治疗有效量的2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-胺盐(“化合物1的tris盐”)及药物上可接受的载体，其中至少90％的化合物1的tris盐是以权利要求1至9中任一项的结晶形式存在。
11.2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-胺盐的无定形形式，其中该无定形形式为形式2，且其中该无定形形式具有大于90％的纯度。
12.权利要求11的无定形形式，其中该无定形形式具有包括一个化学位移选自174.0±0.2ppm、143.9±0.3ppm及62.2±0.3ppm的峰的13c ssnmr光谱。
13.权利要求11的无定形形式，其中该无定形形式具有包括化学位移选自174.0±0.2ppm、143.9±0.3ppm及62.2±0.3ppm的的峰的13cssnmr光谱。
14.权利要求11至13中任一项的无定形形式，其中该无定形形式具有包括化学位移在-332.7±0.8ppm及-229±1.0ppm的峰的15nssnmr光谱。
15.权利要求11至14中任一项的无定形形式，其中该无定形形式具有包括一个化学位移在-116.3±0.8ppm的峰的19f ssnmr光谱。
16.权利要求11至15中任一项的无定形形式，其中该无定形形式具有包括一个波数(cm-1)选自1513±2cm-1、1278±2cm-1及1378±2cm-1的峰的ft拉曼光谱。
17.一种药物组合物，其包含治疗有效量的2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-胺盐(“化合物1的tris盐”)及药物上可接受的载体，其中至少50％的化合物1的tris盐是以权利要求11至16中任一项的无定形形式存在。
18.一种药物组合物，其包含治疗有效量的2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-胺盐(“化合物1的tris盐”)及药物上可接受的载体，其中该化合物1的tris盐包括权利要求1至9中任一项的化合物1的tris盐的结晶形式及权利要求11至16中任一项的化合物1的tris盐的无定形形式。
19.权利要求1至9中任一项的化合物1的tris盐的结晶形式的用途，或权利要求11至16中任一项的化合物1的tris盐的无定形形式的用途，或权利要求10、17及18中任一项的药物组合物的用途，其用于治疗疾病或障碍的药物，其中该疾病或障碍选自由以下各项组成的组：t1d、t2dm、前驱糖尿病、特发性t1d、lada、eod、yoad、mody、营养不良相关性糖尿病、妊娠型糖尿病、高血糖症、胰岛素抵抗、肝胰岛素抵抗、葡萄糖耐量异常、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、肾病、糖尿病性视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、睡眠呼吸中止、肥胖、饮食障碍、使用其他药物导致体重增加、糖渴望过度、血脂异常、高胰岛素血症、nafld、nash、纤维化、伴有纤维化的nash、硬化、肝细胞癌、心血管疾病、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、周边血管疾病、高血压、内皮功能不良、血管顺应性受损、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中风、出血性中风、缺血性中风、创伤性脑损伤、肺动脉高压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、骨质疏松症、帕金森病、左心室肥大、周边动脉疾病、黄斑变性、白内障、肾小球硬化、慢性肾衰竭、代谢综合征、综合征x、经前综合征、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、血管再狭窄、葡萄糖代谢受损、空腹血浆葡萄糖受损的状况、高尿酸血症、痛风、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织障碍、牛皮癣、足部溃疡、溃疡性结肠炎、高载脂蛋白b脂蛋白血症、阿尔茨海默病、精神分裂症、认知功能障碍、炎性肠病、短肠综合征、克罗恩病、结肠炎、肠易激综合征、多囊卵巢综合征及成瘾。
20.权利要求19的用途，其中所述疾病或障碍选自肥胖、nafld、nash、伴有纤维化的nash、t2d及心血管疾病。
