3-羟基-5-取代-1H-吲唑化合物及其制备方法与流程

    专利2023-06-05  28

    3

    羟基
    ‑5‑
    取代

    1h

    吲唑化合物及其制备方法
    技术领域
    1.本发明属于医药合成领域,具体涉及到一种3

    羟基
    ‑5‑
    取代

    1h

    吲唑化合物及其制备方法,该化合物属于奥拉帕利原料药的杂质之一。


    背景技术:

    2.olaparib(奥拉帕利),是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶( parp) 抑制剂,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶是一种dna修复酶,在dna修复通路中起关键作用,parpi可通过合成致死作用而产生抗肿瘤活性。
    3.首先由英国kudos pharmaceuticals研发,后被astrazeneca公司收购,分别于2014 年12月16 日和2014 年12 月19 日在欧洲和美国被批准上市,为全球首个上市的parpi。已批准的适应症为对铂类化疗有完全或部分反应的复发性上皮性卵巢癌,输卵管癌或原发性腹膜癌;已经用三种或多种化学疗法治疗的有害的或疑似有害的brca突变(gbrcam)相关晚期卵巢癌;治疗有害的或疑似有害的brca突变(gbrcam)、her2

    阴性接受过化疗的转移性乳腺癌患者。胶囊剂的适应症只有已经用三种或多种化学疗法治疗的有害的或疑似有害的brca突变(gbrcam)相关晚期卵巢癌。
    4.2018年8月22日,cfda已批准奥拉帕利片在国内上市,用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
    5.目前,奥拉帕利常用的合成路线如下所示:。
    6.通过该常规路线合成得到的奥拉帕利原料中,常会存在一些由工艺带来的未知杂质,这些未知杂质含量低,难分离,不容易得到相应的对照品,给奥拉帕利原料药的纯度分析带来了困难。


    技术实现要素:

    7.发明目的:本发明的第一目的是提供一种奥拉帕利杂质,即3

    羟基
    ‑5‑
    取代

    1h


    唑化合物,本发明的第二目的是提供上述化合物的制备方法。
    8.技术方案:本发明的3

    羟基
    ‑5‑
    取代

    1h

    吲唑化合物,具有下式i的结构: 。
    9.上述3

    羟基
    ‑5‑
    取代

    1h

    吲唑化合物的制备方法如下: 。
    10.在碱和一定温度下,将化合物ii与水合肼反应,反应结束后,再经过简单的后处理即可得到化合物i。
    11.具体反应过程如下:将化合物ii加入水中,再加入碱,加热到一定温度。滴加水合肼,保温反应至终点,有大量固体析出。趁热过滤,将得到的固体再加入水中,用酸调溶液ph至5~6,过滤,滤饼分别用水、有机溶剂浆洗,过滤,干燥,得到高纯度的化合物i。
    12.所述的碱是常用的无机碱,可以碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾,优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
    13.所述水合肼的浓度越高反应越快,一般是40%~80%,优选为70%~80%。
    14.所述的反应温度为100

    150℃,更优选在110~130℃。当温度低于110℃时,反应进程变慢,反应时间长;当温度高于130~150℃时,水合肼易挥发,也会影响反应的进程和收率。
    15.所述的化合物ii与碱的投料摩尔比为1:1~1.2,化合物ii与水合肼的摩尔比为1:1.5~2。
    16.在后处理过程中,可以使用常用的盐酸、硫酸或醋酸来调节体系的ph至酸性(ph=5~6)。
    17.固体用水和有机溶剂分别浆洗后,可以除去产品中的一些水溶性和油溶性的杂质,从而提高终产品的纯度。有机溶剂一般选择极性稍大、但对产品溶解性又不好的溶剂,其中无水乙醇或丙酮最佳。
    18.有益效果:与现有技术相比,本发明具有如下显著优点:
    (1)经过对奥拉帕利制备过程中产生的3

    羟基
    ‑5‑
    取代

    1h

    吲唑化合物进行结构确证,并制备出纯度大于96%的该杂质标样,可以对奥拉帕利中间体及原料药中相应杂质进行准确的定性与定量分析,有利于提升产品质量;(2)该杂质制备方法简便,所用的溶剂为水,原材料廉价易得,而且产品可以直接从水中析出,经过简单的洗涤、干燥处理后就能得到高纯度的产品。
    具体实施方式
    19.下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明。
    20.实施例1称取150g 化合物ii(0.5mol,1eq)加入到1l的四口瓶中,再加入24.14g naoh和600g水,机械搅拌,油浴加热至瓶内温度在110℃左右,溶解至澄清,加入16.88g 80%(0.75mol,1.5eq)水合肼,保温110℃反应至终点,会析出大量固体。停止搅拌,趁热过滤,得到类白色固体。将该固体加入400ml水中,用冰醋酸调节ph至5~6,过滤。固体再用200ml丙酮打浆2h,过滤,干燥,得到130.6g类白色固体粉末,纯度96.58%。1hnmr(dmso

    d6, 400mhz):δppm12.59(s, 1h),8.26

    8.24(dd, 1h),7.97

    7.95(dd, 1h),7.85

    7.79 (d, 2h),7.50 (s, 1h),7.30

    7.28(d, 1h),7.27

    7.19(d, 1h),4.24(t, 2h)。m/z[m+h]
    +
    :293.14,m/z[m

    h]

    :291.14。
    [0021]
    实施例2称取150g 化合物ii加入到1l的四口瓶中,再加入33.6g koh和700g水,机械搅拌,油浴加热至瓶内温度在130℃左右,溶解至澄清,加入55g 70%水合肼,保温130℃反应至终点,会析出大量固体。停止搅拌,趁热过滤,得到类白色固体。将该固体加入400ml水中,用盐酸调节ph至5~6,过滤。固体再用200ml无水乙醇打浆2h,过滤,干燥,得到132.8g类白色固体粉末,纯度96.4%。
    [0022]
    实施例3称取150g 化合物ii加入到1l四口瓶中,再加入20g naoh和600g水,机械搅拌,油浴加热至瓶内温度在125℃左右,溶解至澄清,加入50g 80%的水合肼,保温125℃反应至终点,析出大量固体。停止搅拌,趁热过滤,得到类白色固体。将该固体加入400ml水中,用硫酸调节ph至5~6,过滤。固体再用200ml丙酮打浆2h,过滤,干燥,得到129.8g类白色固体粉末,纯度96.8%。
    [0023]
    对比例1称取150g 化合物ii加入到1l四口瓶中,再加入34g 乙醇钠和600g乙醇,机械搅拌,油浴加热至瓶内温度在110℃左右,溶解至澄清,加入50g 80%的水合肼,保温110℃反应至终点,析出一定量的固体。停止搅拌,趁热过滤,得到50g类白色固体,产品纯度只有78.46%。
    [0024]
    对比例2称取150g 化合物ii加入到1l的四口瓶中,再加入24.14g naoh和600g水,机械搅拌,油浴加热至瓶内温度在80℃左右,加入34g 40%的水合肼,保温反应,tlc监测反应进程,原料消耗很慢,反应2天,原料还剩大概一半。

    技术特征:
    1.一种3

    羟基
    ‑5‑
    取代

    1h

    吲唑化合物,其特征在于,具有如下结构:。2.一种权利要求1所述化合物的制备方法,其特征在于,所述制备方法如下:在碱和一定温度下,将化合物ii与水合肼反应,反应结束后,再经过后处理得到化合物i。3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,该反应直接以水作溶剂。4.根据权利要求2或3所述的方法,其特征在于,该反应在110~130℃下进行。5.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述的水合肼的浓度为70~80%。6.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。7.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述的化合物ii与碱的投料摩尔比为1:1~1.2,化合物ii与水合肼的摩尔比为1:1.5~2。8.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述的后处理过程包括:反应液趁热过滤,将得到的固体再加入水中,用酸调溶液ph至5~6,过滤,滤饼分别用水、有机溶剂浆洗,过滤,干燥。9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,所述的酸是盐酸、硫酸或醋酸。10.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,所述的有机溶剂为无水乙醇或丙酮。
    技术总结
    本发明公开了一种3


    技术研发人员:周步高 宁武松 张明雨 惠舰 徐光辉
    受保护的技术使用者:南京方生和医药科技有限公司
    技术研发日:2020.12.19
    技术公布日:2021/3/9

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